一种治疗胰腺炎的药物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗胰腺炎的药物。由0.3份～99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份～0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。临床观察发现，本发明药物可降低血清淀粉酶、脂肪酶活性，降低胰腺系数和胰腺组织含水量。其抗急性胰腺炎是通过抑制炎症因子的释放、降低血清或组织中肿瘤坏死因子?α和白细胞介素?1β浓度，增强血清或胰腺组织中谷胱甘肽过氧化物酶活性作用的，且效果优于大麻二酚。本发明所述药物以常规的制备方法，即可制成在临床上使用的各种不同剂型，使用方便。
【专利说明】
一种治疗胰腺炎的药物
技术领域
[0001] 本发明属于胰腺炎症治疗药物领域，具体地说是涉及一种以工业大麻为主要原料 制备的治疗胰腺炎的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 大麻的种植历史悠久，古代大麻主要用于制作加工绳索、渔网、服装和造纸原料， 以及油脂、食品等。随着社会的发展和进步，人们发现大麻中含有一种毒性成分（四氢大麻 酚)可使人致幻成瘾，欧美许多国家曾在相当长时期内禁种大麻。由于大麻的经济利用价值 高，到20世纪80年代，一些欧洲国家研究培育出了低毒大麻品种并获得推广种植。1990年欧 共体率先紧急修订农业政策，废除了禁种大麻的禁令，开始恢复大麻的生产和研究。随后美 国、加拿大、澳大利亚等国解除了大麻种植的禁令，全球大麻种植面积和纤维产量有了迅速 增长，欧美国家对工业大麻的开发利用再次掀起，国际市场对生态大麻的需求也在迅速增 长。根据大麻的经济属性，为充分利用其为人类服务，1988年联合国明确规定不具备提取毒 性成分（四氢大麻酚THC)价值或直接作为毒品吸食的，专供工业用途的原料大麻，工业大麻 (其生长期大麻花叶中的四氢大麻酚含量小于0.3%)，可以合法进行规模化种植与工业化 开发利用。
[0003] 工业大麻是独具特色、比较优势突出的生物资源。工业大麻与传统有毒大麻具有 本质差别，工业大麻是一类无毒化的工业原料产品，具有极高的经济利用价值。到2003年末 世界各国先后一共选育出25个工业大麻品种，而且欧盟的法、德、英等七国也都成为工业大 麻主要种植生产国，以工业大麻纤维和麻籽及其花、叶、根、茎为原料进行系列产品研发与 产业化综合开发，已在工业大麻初级加工主产品麻皮纤维、杆芯纤维、麻籽油脂和籽柏蛋 白、药用标准化提取物实现产业化生产的基础上，进一步进行深加工利用，派生出来的产品 已达到二万五千种以上，包含了人类的衣、食、住、行、用各大类产品。工业大麻产业的研究、 开发和生产主要集中在欧洲、加拿大、美国等技术发达国家。工业大麻产业的发展，首先是 从选育无毒或低毒化的工业大麻新品种开始的，并以此为基础实现了规模化的种植和高技 术产业化的综合开发利用，形成了一个"新兴绿色产业群"和新型工业经济的快速增长点。
[0004] 火麻仁为大麻干燥成熟果实，古代通常将火麻仁入药，食疗亦有记载。国家卫生部 已将火麻仁纳入"既是药品又是食品"一一"药食两用"名单。火麻仁的药性及药理为:甘， 平。归脾、胃、大肠经。功能主治：润燥，滑肠，通淋，活血。治肠燥便秘，消渴，热淋，风痹，痢 疾。月经不调，疥疮，癣癞。在医书中有详细疗效记载，如《本经》："补中益气。"；《唐本草》： "主五劳。"；《肘后方》："治大渴，日食数斗，小便赤涩者:麻子一升，水三升，煮三、四沸，取汁 饮之。"；《日华子本草》："补虚劳，长肌肉，下乳，止消渴，催生。治横逆产。"；《本草拾遗》："下 气，利小便，去风痹皮顽，炒令香捣碎，小便浸取汁服；妇人倒产吞二七枚。"；《食疗本草》： "取汁煮粥，去五脏风、润肺。治关节不通、发落，通血脉。"。
[0005] 大麻的花叶均供药用。麻叶的药性及药理为:辛;有毒。归肺;膀胱;大肠经。功能主 治：止痛，定喘，驱蛔。主治气喘，跌扑疼痛，蛔虫病。麻花的药性及药理为:苦；辛；性温;有 毒。功能主治:祛风;活血;生发。主风病肢体麻木;遍身瘙痒;妇女经闭。
[0006] 胰腺炎是指胰腺组织所发生的炎性病变，根据病理变化速度的不同分为急性胰腺 炎(acute pancreatitis)和慢性胰腺炎。临床上约有80%左右的患者病因明确。由于胰腺 与毗邻器官的特殊解剖结构，肝脏、胆道与胰腺的多种病理生理改变与胰腺炎的发病密切 相关。胆道疾病、大量饮酒和暴饮暴食、手术创伤及药物等均可诱发胰腺炎。急性胰腺炎发 病率高，约为30/100，000，特别是重症急性胰腺炎，占急性胰腺炎病人的15%左右，死亡率 高达12%-15%。急性胰腺炎的发病机制一直是众多学者研究的热门课题，并不断取得新的 进展，但该病的确切发病机制至今没有被完全阐明。
[0007] 目前，对急性胰腺炎的预防和治疗没有特效的药物，临床上大多采用解痉止疼、补 充液体维持有效血容量、胃肠减压预防和治疗肠道衰竭、预防和控制感染及维持水电解质 平衡、营养支持、抑制胰腺分泌等对症治疗方法，尚缺乏预防和治疗急性胰腺炎的有效药 物。
[0008] 大麻二酚(CBD)是从大麻花叶中萃取的一种无毒的可用于药品、化妆品、保健食品 的一种高附加值的酚类物质。目前，以色列、美国、英国等发达国家已用其做原料并开发出 多种特效药品和化妆品。CBD是大麻中的非成瘾性成分，能阻碍THC对人体神经系统影响，并 具有抗痉挛、抗风湿性关节炎、抗焦虑等药理活性，亦有在治疗胰腺炎方面的报道，但单独 使用大麻二酚(CBD)的治疗效果并不理想。因此开发新的活性高，毒副作用小的治疗药物显 得非常必要。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种以工业大麻为主要原料制备的 治疗胰腺炎的药物组合物。
[0010] 本发明的目的通过以下技术方案予以实现。
[0011] 除非另有说明，本发明所采用的百分数均为质量百分数。
[0012] -种治疗胰腺炎的药物，其特征在于，由下述重量份的原料混匀制成:工业大麻火 麻仁提取物0.3份~99.7份，工业大麻火麻素99.7份~0.3份。
[0013] 所述的治疗胰腺炎药物的原料组成优选为工业大麻火麻仁提取物40份和工业大 麻火麻素60份。
[0014] 其中，所述的工业大麻火麻仁提取物通过以下方法制备而成：
[0015] (1)取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；
[0016] (2)在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95%~ 100% (V/V)，料液比为 1:5~1:20;
[0017] (3)滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0018]在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，可采用以下多种方式进行：如室温下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天;在60~85 °C条件下，加热提取2次，每次1~3小时;超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~1000W，提取时间30~60min，浸提温度25~ 50°C ;亦可采用微波辅助提取等其它现有技术。
[0019] 所述的工业大麻火麻素通过以下方法制备而成：
[0020] (1)取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目；
[0021] (2)超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃 取装置中，控制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流 量40kg/h，分离釜出口收集萃取物；
[0022] (3)萃取物用0 · 2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3 次；
[0023] (4)收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。
[0024]所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物的优选配比为1:3:2。
[0025] 普通的麻叶、麻花均具有毒性(含有四氢大麻酚THC-毒品大麻的至幻物质）。为排 除原料药的毒性，本发明优选采用云南生长的工业大麻品种一一"云麻1号"的花、叶、麻糠 和火麻仁作为原料。按我国相关法律文件规定，"云麻1号"只能在云南境内种植，并且其花、 叶、麻糠只能在云南境内加工。
[0026] 本发明的药物组合物可进一步制成不同的药物制剂，包括口服剂和针剂，其中口 服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、滴丸、颗粒剂等，针剂包括注射液剂型及注射用冻干粉针剂 型等。在制备口服制剂时可选用的辅型剂可以是淀粉、糊精或环糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常 规充填剂。冻干粉针剂可以通过无菌喷雾干燥、低温真空干燥、冷冻干燥等方法制备。各制 剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在此不予详 述。
[0027] 本发明的药物组合物具有明确的治疗胰腺炎的作用。实验证明，本发明药物可降 低血清淀粉酶、脂肪酶活性，降低胰腺系数和胰腺组织含水量。其抗急性胰腺炎是通过抑制 炎症因子的释放、降低血清或组织中肿瘤坏死因子-α和白细胞介素_1β浓度，增强血清或胰 腺组织中谷胱甘肽过氧化物酶活性作用的。故本发明药物有明显的治疗胰腺炎作用，且效 果优于大麻二酚。
【具体实施方式】
[0028] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方 案的限定。
[0029] 实施例1
[0030] 采用云南生长的工业大麻品种--"云麻1号"的花、叶、麻糠和火麻仁作为原料。 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取(在 60~85 °C条件下，加热提取2次，每次1~3小时），乙醇浓度为95 %~100 % (V/V)，料液比为 1:5~1:20;滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0031] 取工业大麻的花、叶、麻糠1:3:2质量比的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置中，控 制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分 离釜出口收集萃取物;萃取物用〇. 2~10倍体积的95 %~100% (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数 为1~3次;收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后获得工业大麻火麻素。
[0032] 取工业大麻火麻仁提取物40份，工业大麻火麻素60份，混匀，得本发明药物B。
[0033] 实施例2
[0034] 重复实施例1，有以下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，室温下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天。取工业大麻的花、叶、麻糠1: 1:1质量比的混合物作为 工业大麻火麻素的提取原料。
[0035]取工业大麻火麻仁提取物0.3份，工业大麻火麻素99.7份，混匀，得本发明药物A。
[0036] 实施例3
[0037]重复实施例1，有以下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，采用超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~1000W，提取时间30~60min，浸提温度25~ 50°C。取工业大麻的花、叶、麻糠3:2:1质量比的混合物作为工业大麻火麻素的提取原料。 [0038]取工业大麻火麻仁提取物99.7份，工业大麻火麻素0.3份，混匀，得本发明药物C。 [0039] 实施例4
[0040]取实施例1所得药物100克(过80目筛），加入60克微晶纤维素，过80目筛三遍，混合 均匀，喷入95%乙醇溶液，制软材，过40目筛制粒，60°C干燥半小时，分装于3#胶囊中，错塑 复合包装，制得治疗胰腺炎药物胶囊剂。
[0041 ] 实施例5
[0042] 取实施例2所得药物，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸镁等，经混 合，制粒，干燥，压片，制得治疗胰腺炎药物片剂。
[0043] 实施例6
[0044] 取实施例3所得药物，加入蔗糖水及常规量的防腐剂，稳定剂等辅料。过滤、灭菌， 分装入IOmL瓶中，制成治疗胰腺炎药物口服液。
[0045] 实施例7
[0046] 取实施例1所得药物，加入注射用水溶解，加入2.0%。活性炭，搅拌，过滤，继以用 0.45μηι、0.22μηι微孔滤膜分级过滤，补充注射用水，分装于西林瓶中，冷冻干燥，回充高纯度 氮气，加塞，压盖，包装，制得治疗胰腺炎药物注射液。
[0047] 应用实施例1本发明对胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠致大鼠急性胰腺炎的治疗作 用
[0048] 选取体重180~220gWistar雄性大鼠120只，随机分为两批，每批随机分为6组，每 组10只，即假手术组、模型组、本发明A、B、C组和大麻二酚组。除假手术组外，各组均行胰胆 管内逆行注射牛黄胆酸钠(30yg/kg)手术致大鼠急性胰腺炎，假手术组仅开腹拉动胰腺组 织。各给药组大鼠在手术前Ih和手术后3h各灌胃给药一次，假手术组和模型组给予相同体 积的双蒸水。两批实验大鼠分别在造模后6h、12h、24h处理取材进行各项分析。
[0049] 1、大鼠血清中淀粉酶、脂肪酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性的测定
[0050] 大鼠用25%乌拉坦麻醉后，腹主动脉取血，室温放置Ih左右，放低温离心机中 4000r/min离心1〇111；[11，取上清，即所需血清。按试剂盒说明测定造模后611、1211、2411血清中淀 粉酶、脂肪酶活性，12h、24h谷胱甘肽过氧化物酶活性。具体方法及操作按试剂盒说明书进 行。
[0051] 与假手术组比较，各时间点内模型组血清淀粉酶活性显著增强;与模型组比较，各 时间点内本发明各组血清淀粉酶活性减弱，经统计学处理差异有显著性(P<〇.001)，效果 优于大麻二酚。结果见表1。
[0052] 表1.本发明对胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠致急性胰腺炎大鼠血清淀粉酶活性 的影响（?±5)
[0054] 注:与模型组比较，林*ρ<0·001。
[0055] 与假手术组比较，各时间点内模型组血清脂肪酶活性显著增强;与模型组比较，各 时间点内本发明各组血清脂肪酶活性减弱，经统计学处理差异有显著性（Ρ<〇. 05~ 0.001 )，效果优于大麻二酚。结果见表2。
[0056] 表2.本发明对胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠致急性胰腺炎大鼠血清脂肪酶活性 的影响(its)
[0058] 注：与模型组比较，*P<〇 · 05 ;**P<0 · 01 ;***p<0 · 001。
[0059] 与假手术组比较，12h、24h时间点内模型组血清谷胱甘肽过氧化物酶活性显著减 弱；与模型组比较，两时间点内本发明各组血清谷胱甘肽过氧化物酶活性增强，经统计学处 理差异有显著性(P<〇.05~0.01)，效果优于大麻二酚。结果见表3。
[0060] 表3.本发明对胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠致急性胰腺炎大鼠血清谷胱甘肽过 氧化物酶活性的影响（i±s)
[0062] 注：与模型组比较，*P<0 · 05;林P<0 · 01。
[0063 ] 2、大鼠胰腺重量系数和胰腺组织含水量的测定
[0064] 取血后迅速完整摘取大鼠胰腺组织，用滤纸吸干表面血迹及水分，用电子天平称 量胰腺组织重量，计算术后6h、12h、24h胰腺湿重/体重，即胰腺重量系数。切取适量胰腺组 织，用电子天平准确称重，再放烘箱80°C烘12小时，用电子天平称烘干胰腺组织重量。计算 术后6h、12h(胰腺湿重-胰腺干重)/胰腺湿重X 100%，即胰腺组织含水量。
[0065]与假手术组比较，各时间点内模型组胰腺重量系数显著增加；与模型组比较，各时 间点内本发明各组胰腺重量系数减小，经统计学处理差异有显著性(P<〇.001)，效果优于 大麻二酚。结果见表4。
[0066]表4.本发明对胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠致急性胰腺炎大鼠胰腺重量系数的 影响(._[±s)
[0069] 注:与模型组比较，*#p<0.001。
[0070] 与假手术组比较，模型组胰腺组织含水量显著增高；与模型组比较，两时间点本发 明各组胰腺组织含水量降低，经统计学处理差异有显著性差异(P<〇.01~0.001)，效果优 于大麻二酚。结果见表5。
[0071]表5.本发明对胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠致急性胰腺炎大鼠胰腺组织含水量 的影响（i±s)
[0073] 注：与模型组比较，*P<〇 · 05 ;**P<0 · 01 ;***p<0 · 001。
[0074] 3、大鼠胰腺中TNF-α、IL-Ιβ浓度的测定
[0075] 术后12h取大鼠胰腺相同部位的适量胰腺组织迅速放液氮中速冻，24h后从液氮中 取出，放-70°C低温冰箱保存备用。测试时从低温冰箱中取出胰腺组织，称量400mg左右放入 IOml离心管中，再向离心管中加入1ml的生理盐水，用高速分散匀浆机匀浆。匀浆后用低温 离心机4000r · min-1离心10min，取上清，即为约30 %胰腺组织匀浆液。用放射免疫法测定 胰腺组织中TNF-cuIL-Ιβ浓度，经预测试发现用30%左右胰腺组织匀浆液测定结果符合试 剂盒标准曲线线性关系，故用30%胰腺组织匀浆液测定。具体方法和操作步骤按试剂盒说 明书进行。再取30 %匀浆液15倍稀释成2 %胰腺组织匀浆液，测蛋白含量。TNF-a、IL-Ιβ浓度 用每毫克组织蛋白中含TNF-a、IL-Ιβ量表示。
[0076]模型组大鼠与假手术组比较TNF-a浓度显著增高;本发明各组与模型组比较TNF-a 浓度降低，经统计学处理差异有显著性差异(P<〇.05)，效果优于大麻二酚。模型组与假手 术组比较IL-Ιβ浓度显著增高；本发明各组与模型组比较IL-Ιβ浓度显著降低，经统计学处 理差异有显著性差异(P<〇.001)，效果优于大麻二酚。结果见表6。
[0077]表6.本发明对胰胆管内逆行注射牛黄胆酸钠致急性胰腺炎大鼠胰腺组织中TNF-a 和IL-Ιβ浓度的影响:(i±s)
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[0080]实验结果提示:本发明药物可降低血清淀粉酶、脂肪酶活性，降低胰腺系数和胰腺 组织含水量。其抗急性胰腺炎是通过抑制炎症因子的释放、降低血清或组织中肿瘤坏死因 子_α和白细胞介素_1β浓度，增强血清或胰腺组织中谷胱甘肽过氧化物酶活性作用的。本发 明药物对急性胰腺炎具有防治作用，效果优于大麻二酚。
【主权项】
1. 一种治疗胰腺炎的药物，其特征在于，由下述重量份的原料混匀制成:工业大麻火麻 仁提取物0.3份~99.7份，工业大麻火麻素99.7份~0.3份。2. 根据权利要求1所述的治疗胰腺炎的药物，其特征在于:所述药物的原料组成优选为 工业大麻火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素60份。3. 根据权利要求1所述的治疗胰腺炎的药物，其特征在于:所述的工业大麻火麻仁提取 物通过以下方法制备而成： (1) 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用； (2) 在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95 %~100% (V/ V)，料液比为1:5~1:20; (3) 滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。4. 根据权利要求1所述的治疗胰腺炎的药物，其特征在于:所述的工业大麻火麻素通过 以下方法制备而成： (1) 取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； (2) 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装 置中，控制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量 40kg/h，分离釜出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3次； (4) 收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。5. 根据权利要求4所述的治疗胰腺炎的药物，其特征在于:所述的工业大麻的花、叶、麻 糠三者混合物的优选配比为1:3: 2。6. 根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗胰腺炎的药物，其特征在于:所述的工业大 麻的品种优选为"云麻1号"。
【文档编号】A61K31/557GK105943614SQ201610414929
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】陈天睿, 胡瀞月
【申请人】云南瑞酚生物科技有限公司