一种水包油型索他洛尔纳米乳抗高血压药物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种水包油型索他洛尔纳米乳抗高血压药物，其原料及各原料的质量百分比为：索他洛尔1％～18％，表面活性剂15％～40％，助表面活性剂0～25％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。将水溶性药物索他洛尔制备成纳米乳剂型后，增加了索他洛尔的稳定性和药效，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。
【专利说明】
一种水包油型索他洛尔纳米乳抗高血压药物
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物索他洛尔的新剂型，特别涉及一种 水包油型索他洛尔纳米乳抗高血压药物。 技术背景
[0002] 索他洛尔（Sotalol)最具代表性的β受体阻断药。对m及β2受体无选择性，无内在 活性，有膜稳定作用，主要通过阻断β受体而发挥药理作用。对心脏m受体的阻断作用表现 为减慢心率、抑制心肌收缩力、降低心输出量、降低血压，当交感神经张力升高时，作用比较 明显。阻断平滑肌敗受体的作用表现为支气管和血管收缩。可降低第一秒钟最大呼气量。能 降低血浆肾素活性。总外周阻力增加，但自身调节机制可以保持重要器官的血流不减。本品 还有抗血小板聚集作用。
[0003] 现在市场上已有如索他洛尔片剂的降压药物，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸 收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上索他洛尔作用缓慢，使得索他洛 尔的药效无法得到充分利用。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的 水溶性药物索他洛尔药物制备成纳米乳剂型，药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度 好、生物利用度高的索他洛尔纳米乳抗高血压药物。
[0005] 实现上述发明目的的技术方案是:一种水包油型索他洛尔纳米乳抗高血压药物， 其特征在于该药的粒径介于67.3~101.9nm之间，平均粒径为79.3nm，其原料及各原料质量 百分比为：
[0006] 索他洛尔 1%~18%
[0007] 表面活性剂 15%~40 %
[0008] 助表面活性剂 0~25%
[0009]其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
[0010]所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊 洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。 [0011] 所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2_丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一 种或几种的混合物。
[0012] 本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚 乙二醇400,除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值 (HLB)，使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界 面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。
[0013]本发明的药物减少药物在体内的首过效应，并创新性的将水溶性药物制备成纳米 乳剂，提高了药物的治疗能力，提高了索他洛尔的降压能力，使降压更稳定、效果更好。
[0014] 本发明的药物与现有技术相比，具有以下优点：
[0015] 1 ·本发明的药物的粒径在67 · 3~101 · 9nm之间，平均粒径为79 · 3nm，是加入表面活 性剂和助表面活性剂，用溶解有索他洛尔的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的 纳米乳含索他洛尔达6.1 %以上。
[0016] 2.本发明的药物分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的 流动性，服用方便。
[0017] 3.本发明的药物给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定 的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。
[0018] 4.本发明的药物药效稳定，耗能低。
[0019] 5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术 等处理。
【具体实施方式】
[0020] 发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效 果。
[0021 ]试验例1本发明索他洛尔纳米乳抗高血压药物粒径大小分析
[0022]本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度 分析仪检测其直径分布在67 · 3~101 · 9nm之间，平均粒径为79 · 3nm〇
[0023] 试验例2本发明索他洛尔纳米乳抗高血压药物稳定性分析
[0024] 通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明索他洛尔纳米 乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
[0025] 1.高速离心试验
[0026] 取适量制备好的本发明药物于离心管中，以15000r/min的转速离心10min，离心试 验后，本发明索他洛尔纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或 晶体析出等不稳定现象。
[0027] 2.光稳定性试验
[0028]将适量制备好的本发明药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正 常光照条件下l〇d，分别于1(1、2(1、4(1、6(1、8(1、10(1取样观察。结果表明该药物每份样品均保持 澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
[0029] 3.温度稳定性试验
[0030] 将适量制备好的本发明药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室 温（25°C)和40°C三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，该药物在此 三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
[0031] 4.长期稳定性试验
[0032]将3批本发明的药物密封于棕色玻璃瓶内，置于(25 ± 2) °C、相对湿度(60 ± 5) %条 件下12个月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献 统计分析方法，计算索他洛尔纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条 件下，索他洛尔纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破 乳等现象;体系中的索他洛尔含量随时间延长而逐渐降低，其含量-时间变化曲线提供的线 性回归方程，计算出索他洛尔纳米乳抗高血压药物的有效期为33.35个月（以时间短者为标 准)。
[0033]试验例3大鼠尾部测压法测定索他洛尔纳米乳抗高血压药物(实施例1)的药效(与 市售索他洛尔片对比）
[0034] SHR大鼠40只随机分为4组，每组10只，分别设为本发明的索他洛尔片，索他洛尔纳 米乳组和阳性空白组，前两组分别给予索他洛尔片混悬液、索他洛尔纳米乳各15mg/kg · d， 溶于饮水中给药，1次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不 给药物，正常饮水。
[0035] 测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时（即用药前）测压1次，鼠龄7周（用药后1 周)测压1次，以后每隔一周测1次血压，直到实验结束。结果见表1。
[0036] 表1各组大鼠 SBP的比较(X土s，n = 10)
[0037]
[0038]
[0039] 结果显示，索他洛尔纳米乳与阳性对照组、索他洛尔片组比较，差异均极显著，表 明索他洛尔不但能显著降低阳性大鼠的血压，而且降压效果与市售索他洛尔片相比效果更 为显著。
[0040] 试验例4毒性试验 [0041] 1.毒理研究项目及结论：
[0042] 本发明的药物严格按照新药非临床安全性评价方法与市售索他洛尔片剂对比进 行了急性毒性试验，重复给药毒性试验、遗传毒性试验(包括Ames试验、小鼠骨髓微核试验、 体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验）、生殖毒性试验(一般生殖毒性试验、致畸敏感期 毒性试验、围产期毒性试验）、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下。
[0043] 本发明的药物对小鼠急性毒性实验结论:与市售索他洛尔片剂对比，索他洛尔纳 米乳未出现计量内不良反应及死亡。
[0044] 本发明的药物的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性 试验的结果均为阴性。
[0045] 大鼠 30d喂养本发明产品的结果表明：与市售索他洛尔片剂对比，在试验期内，索 他洛尔纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数 等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常。
[0046] 本发明的药物长期毒性实验结论:与市售索他洛尔片剂对比，在试验期内，索他洛 尔纳米乳计量内，本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正 常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。
[0047]试验例5药物动力学
[0048]试验结果表明，本发明的药物(实施例1) 口服吸收完全，几达100%，口服后2h达血 浆峰值，肝脏首过效应很小，生物利用度为95%，表观分布容积为2L/kg。在肝脏内几乎不被 代谢，血浆蛋白结合率为60 %。有效血浆浓度为1.5μg/ml。长程口服血浆半减期为20h，分布 半减期为7h。肾功能衰竭时，其半减期可长达42h。
[0049] 实施例1
[0050]精确称取EL40 28g和乙醇4g在室温(25°C)条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢滴入 溶解有索他洛尔的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水的量使体 系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生的即是无 色透明的索他洛尔纳米乳，此时加入水的量为61.9g、索他洛尔为6. lg。此比例即为索他洛 尔抗高血压纳米乳的最优配比。
[0051 ]以下实施例步骤同实施例1:
[0052] 实施例2
[0053] EL40 26g，l，2-丙二醇12g，水的量为56g，索他洛尔为6g。
[0054] 实施例3
[0055] RH40 25g，丙三醇18g，水的量为53.5g，索他洛尔为3.5g。
[0056] 实施例4
[0057] 取RH40 35g，乙醇5g，水的量为55.6g，索他洛尔为4.4g。
[0058] 实施例5
[0059] 吐温80 20g，丙三醇15g，水的量为59.2g，索他洛尔为5.8g。
[0060] 实施例6
[0061 ] 吐温80 30g，PEG400 6g，水的量为58.6g，索他洛尔为5.4g。
[0062] 实施例7
[0063] EL40 20g，span80 10g，水的量为69g，索他洛尔lg。
[0064] 实施例8
[0065] RH40 25g，span80 5g，水的量为60g，l，2-丙二醇5g，索他洛尔5g。
[0066] 实施例9
[0067] 吐温80 20g，span80 10g，水的量为55g，聚乙二醇400 5g，索他洛尔10g。
[0068] 实施例10
[0069] 泊洛沙姆188 20g，span80 5g，丙三醇5g，水的量为52g，索他洛尔18g。
[0070] 实施例11
[0071] EL40 25g，水的量为59g，聚乙二醇400 5g，丙三醇5g，索他洛尔6g。
【主权项】
1. 一种水包油型索他洛尔纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比 为： 索他洛尔 1%~18% 表面活性剂 15 %~40 % 助表面活性剂 0~25% 其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100% ; 所述的表面活性剂为：聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙 姆188中的任意一种或与span80的混合物； 所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2_丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或 几种的混合物。2. 根据权利要求1所述的水包油型索他洛尔纳米乳抗高血压药物，其特征在于，该药的 粒径介于67 · 3~101 · 9nm之间。
【文档编号】A61P9/12GK105997874SQ201610545505
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月23日
【发明人】张鸿利
【申请人】张鸿利