2,3?二羟基丙基十二烷酸酯用于治疗脂溢性皮炎的用图

2,3?二羟基丙基十二烷酸酯用于治疗脂溢性皮炎的用图
【专利摘要】本发明涉及2,3?二羟基丙基十二烷酸酯用于治疗脂溢性皮炎的用途。特别地，本发明涉及用于治疗脂溢性皮炎的抗脂溢性皮炎局部组合物，其含有2,3?二羟基丙基十二烷酸酯作为唯一的活性成分，2,3?二羟基丙基十二烷酸酯的量为相对于组合物的总重量按重量计0.5％至10％。本发明还涉及用于化妆品治疗脂溢性皮炎的方法，其包含将根据上述抗脂溢性皮炎局部组合物应用到皮肤或头皮上。
【专利说明】2,3-二羟基丙基十二烷酸酯用于治疗脂溢性皮炎的用途
[00011 本申请是申请号为201080057022.1，申请日为2010年12月17日，发明名称为"2,3-二羟基丙基十二烷酸酯用于治疗脂溢性皮炎的用途"的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及用于其治疗脂溢性皮炎的用途的2,3_二羟基丙基十二烷酸酯。所述脂 溢性皮炎可能与皮肤或头皮有关。
[0003] 本发明还涉及包含用于治疗脂溢性皮炎的2,3-二羟基丙基十二烷酸酯的化妆品 组合物。
【背景技术】
[0004] 皮脂是皮肤、脂质膜的皮脂腺的分泌物，其有助于保护皮肤以及与汗液联合保护 皮肤防止干燥。
[0005] 皮脂使皮肤能够防水并且在表皮结构的发育中起作用。
[0006] 其通过酸化作用(乳酸和脂肪酸的存在)保护皮肤远离微生物并且提供防水度。其 能够使皮肤柔软并且在表皮生长中起作用。
[0007] 其也被发现于体毛和头发上。
[0008] 皮脂通过皮脂腺产生。
[0009] 总体而言，人类具有附属于6，000，000根体毛和头发的2，000，000个皮脂腺。
[0010] 皮脂腺分布不均匀。在脸和头皮上皮脂腺密度达到300至900个皮脂腺/cm2,而该 密度在上胸部和背部中是大约100个皮脂腺/cm 2。
[0011]皮脂腺具有全浆分泌的分泌模式，即完全的细胞清除。其分泌部是齿槽音。
[0012] 脂溢性皮炎由通过皮脂腺的皮脂的过量生产组成。
[0013] 脂溢性皮炎可能具有各种成因：
[0014] >神经系统:使皮脂分泌功能恶化的情绪压力、神经紧张，
[0015] > 疲劳，
[0016] >失衡的饮食，
[0017] >某些药物(精神类药物），
[0018] 剥夺"皮肤和/或头皮，并且引发反应性脂溢性皮炎的不适宜的化妆品治疗，
[0019] >主要成因是激素的：皮脂腺是激素依赖性并且其活性受雄激素的影响。雄激素 仅在5- α还原酶的影响下是活跃的，所述5-α还原酶在皮脂腺中代谢雄激素，诱导皮质生产。 5-α还原酶的超活化引起脂溢性皮炎。
[0020] 在脸部中心区域(前额、鼻子、下巴）可以发现脂溢性皮炎的标志，在那里皮脂腺是 最丰富和最大的。脂溢性皮炎也出现在头皮上，在那里其主要在额部、额颞部区域以及头 顶。
[0021] 脂溢性皮炎引起美学问题。在皮肤的情况下，皮肤显示出光亮的外表，肤色黯淡并 且毛囊的开口扩大。此外，化妆无法很好地控制这种所谓的油腻性皮肤类型。
[0022] 在头皮脂溢性皮炎的情况下，头发显得油腻和黯淡并且难于设计样式。在严重的 脂溢性皮炎的情况下，其指的是油滑的、潮湿的，并且可能与腐臭的气味有关。

【发明内容】

[0023] 为了治疗脂溢性皮炎并补救与脂溢性皮炎有关的美学问题，令人惊讶地证明使用 2，3-二羟基丙基十二烷酸酯使得抑制5-α还原酶活性并由此减少皮脂分泌成为可能。
[0024] 1) 2，3-二羟基丙基十二烷酸酯：
[0025] 2,3_二羟基丙基十二烷酸酯(式1)，也指月桂酸甘油酯或单月桂酸甘油酯，其是由 月桂酸和甘油形成的具有化学式C15H3Q〇4的酯。其通常被用作如例如在日用清洁产品中，以 及一些食物产品中的乳化剂。
[0027]式1:2,3_二羟基丙基十二烷酸酯
[0028] 2) 5-α 还原酶
[0029] 有两种5-α还原酶的同功酶:5-α还原酶1和5-α还原酶2。1型基本上在皮肤中表达， 位于皮脂腺和真皮乳突中并且在pH 7时是活跃的，而2型在前列腺中表达并且在pH 5时是 活跃的（Luu-The等人，Characterization，Expression and Immunoh is to chemical localization of5-alpha reductase in human skin,The Journal of Investigate Dermatology,p221-226,1994)〇
[0030] 5-α还原酶是涉及类固醇代谢的酶(Luu-The等人，Characterization, Express ion and Immunohistochemical localization of 5-alpha reductase in human skin,The Journal of Investigate Dermatology,p221_226,1994)〇
[0031] 更具体地，该酶还原睾酮(式2)的Δ4,5键，产生二氢睾酮(雄诺龙）（DHT)(式3)，其 也是一种雄性激素。
[0032] 皮脂腺是激素依赖性的，并且其功能与睾酮有关。睾酮由睾丸、卵巢(雄烯二酮)和 肾上腺(脱氢表雄酮)产生。在靶细胞中，睾酮通过5-α还原酶转化成活性DHT。在与细胞质基 质受体结合之后，DHT结合在核受体上并且诱导负责皮脂生产的蛋白质的合成。
[0034]脂溢性皮炎与5-α还原酶的过度活跃有关，所述5-α还原酶的过度活跃与细胞质间 质受体数目的增加有关。
[0035] 因此，抑制5-α还原酶的活性使得减少雄激素的代谢和由此的皮脂生产成为可能。
[0036] 3)生物学结果:2，3-二羟基丙基十二烷酸酯的5-α还原酶活性的抑制：
[0037]方案：
[0038] 生物学模型：
[0039] >细胞类型：正常人真皮成纤维细胞(NHDF)。
[0040] >培养条件:37°C，5%C〇2。
[0041] >培养基:补充有2禮1^-谷氨酰胺、501]/1111青霉素、5(^ 8/1111链霉素、1()%胎牛血清 的DMEM〇
[0042] >测试培养基:补充有2mM L-谷氨酰胺、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素和1 %胎牛 血清的DMEM。
[0043] >放射性同位素标记的睾酮：[4-14C]睾酮(Amersham)。将放射性同位素标记的睾 酮溶解在乙醇中并且稀释于测试培养基中。
[0044] 测试化合物：
[0045] >测试化合物:2，3-二羟基丙基十二烷酸酯。
[0046] 黔阳性对照:非那雄胺。
[0047] >非那雄胺是众所周知的，其用于抑制5-α还原酶的活性并由此防止睾酮代谢成 DHT〇
[0048] >对照：乙醇，其不具有5-α还原酶抑制活性。
[0049] 细胞培养和处理：
[0050] 将成纤维细胞培养至溶合(confluence)。然后将培养基移除并用含有或不含测试 化合物、阳性对照或对照的测试培养基替换，并将细胞预先孵育24小时。在孵育之后，用测 试化合物或阴性对照处理细胞并加入放射性同位素标记的睾酮。然后将细胞孵育24小时。 将所有的实验执行3次。
[0051] 提取和分析：
[0052] 用两体积的氯仿/甲醇从上清液提取类固醇并干燥。通过在硅胶板（反相/硅胶， Whatman)上，在包含二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的溶剂混合物中的薄层色谱法分离各种分 子实体(睾酮代谢物）。
[0053]将硅胶板自动射线照相并使用磷光成像器(phosphorlmager)定量睾酮代谢物，所 述磷光成像器是β福射检测器和特殊的软件(Packard Instrument)。
[0054]检测到的放射性同位素标记的DHT的数量的下降是5-α还原酶活性的标志。
[0055] 数据处理：
[0056] >用組(31'〇8〇;^1^(^广软件分析原始数据。
[0057] >平均值标准误差的计算=标准偏差Λ/_(η)
[0058] >活力=(样品的光密度/对照的光密度）X 100
[0059] 结果表示于如图1，其附加说明了 2，3-二羟基丙基十二烷酸酯对于通过人成纤维 细胞的DHT生产的作用。
[0060] 观察到乙醇对照对于睾酮的代谢没有作用，因此不会抑制5-α还原酶的活性。
[0061] 于ΚΜ测试的阳性对照(非那雄胺)显著地降低向DHT的睾酮代谢，因此抑制5-α还 原酶的活性。
[0062]在2,3-二羟基丙基十二烷酸酯的情况下，也观察到5-α还原酶活性的抑制。此外， 观察到该抑制的剂量效应:对于75μΜ的2，3-二羟基丙基十二烷酸酯，5-α还原酶的活性降低 至66%。
[0063] 这些结果证明2,3_二羟基丙基十二烷酸酯确实抑制5-α还原酶的活性。
[0064] 因此，本发明的一个目的在于使用2,3_二羟基丙基十二烷酸酯治疗脂溢性皮炎， 优选皮肤或头皮的脂溢性皮炎。本发明涉及2,3_二羟基丙基十二烷酸酯作为皮脂控油化妆 品的用途。
[0065] 脂溢性皮炎通常与雄激素源性脱发症有关。脱发症被定义为部分或全部的脱发。 头发的寿命受制于一个被称为毛发周期（cycle pilaire)的周期，所述毛发周期包括三个 连续的阶段。生长阶段是活跃和持续生长的时期，其与在根部水平上强烈的代谢活性有关。 在退化阶段期间，有丝分裂活动减缓。头发经历衰退，毛囊的发育受到阻碍并且其真皮植入 以越来越高的水平出现。最终阶段是由毛囊休眠阶段组成的静止阶段，并且头发最终由新 生头发推挤，脱落。该毛发周期完成，另一个毛发周期可以开始。人类每一个发根的寿命大 约为20至25个周期。在衰老的过程中，头发变得纤细并且其寿命周期变得更短。
[0066]这样，遗传性雄激素源性脱发症（以前被称作脂溢性皮炎脱发症)是脱发症的最常 见形式并且影响了大约70%的男人。具有更短的寿命周期的头发是雄激素源性脱发症的主 要特征。所有其它的症状仅仅是该更短的寿命周期的结果。最初，由这种形式的脱发引起的 问题源自雄激素加速生长阶段，迫使头发非常迅速地移至静止阶段，并且不允许头发毛囊 有足够的时间生产高质量的角蛋白的事实。然后一个恶性循环出现:头发产生地越快，它脱 落地越快，并且周期间彼此传承地越快，每次都比前一次产生更弱和更短的头发。最终，更 新周期的库存被耗尽，包囊不再产生任何东西并且消亡。由于过量的雄激素的这种形式的 脱发症也影响更年期过程中或接受雄激素治疗的妇女。其开始于鬓角和头顶。
[0067] 因此，降低5-α还原酶的活性将抑制脂溢性皮炎并因此减缓脱发。
[0068] 4)组合物
[0069] 本发明还涉及包含用于治疗脂溢性皮炎的2,3-二羟基丙基十二烷酸酯的化妆品 组合物。特别地，本发明涉及包含治疗皮肤或头皮的脂溢性皮炎的2,3_二羟基丙基十二烷 酸酯的化妆品组合物。本发明的主题也由一种用于化妆品治疗脂溢性皮炎的方法组成，所 述方法包含将根据本发明的化妆品组合物应用到皮肤或头皮上。特别地，其可以由一种用 于化妆品治疗皮肤或头皮的脂溢性皮炎的方法组成。
[0070] 根据本发明，所述化妆品组合物可以包含相对于组合物总重量，按重量计0.01至 20%，优选0.5至10%，更特别地1至5%的2,3_二羟基丙基十二烷酸酯。
[0071] 根据本发明的另一个实施方案，所述化妆品组合物是那种进一步包含雅漾温泉水 (l'eau thermale d'Avgne)的组合物。
[0072] 所述雅漾温泉水组合物如下所示：
[0075] 根据本发明的另一个实施方案是化妆品组合物，其中2,3_二羟基丙基十二烷酸酯 是唯一的活性物质。
[0076] 根据本发明，所述化妆品组合物是包含2,3_二羟基丙基十二烷酸酯、雅漾温泉水 和化妆品上可接受的基质的组合物。
[0077] 术语"化妆品上可接受的基质"指适合于化妆品组合物的生产、贮存或施用的任何 佐剂或赋形剂。
[0078] 根据本发明的组合物可以是通常用于局部应用的任何形式，特别地以水醇形式， 以水包油或油包水或复合乳剂、油性凝胶、或液体、糊状或固体无水产物的形式，或者以存 在有小球体的分散体的形式。使用常规方法制备这些组合物。
[0079] 所述组合物可以是以任何适合的剂型。所述组合物可以是以下形式：含水的、醇 的、水醇的或油性溶液，洗剂或血清型分散体，混悬剂，微囊或微粒;离子型和/或非离子型 囊泡分散体，含水的、油性洗液或以血清形式;泡沫剂，固体制剂例如棒;还包含加压抛射剂 的气雾剂组合物，凝胶剂或以贴剂形式。
[0080] 该组合物可以具有可变的流动性并且具有白色或有色的霜剂、软膏剂、乳或糊剂 的外观。任选地，其可以气雾剂的形式应用到皮肤或头发上。
[0081] 根据本发明的组合物可以是以头发护理组合物的形式，特别地香波、卷发剂、定型 剂、霜或凝胶、染色组合物或抗脱发凝胶。
[0082]其也可以是以面部或身体清洁、保护或护理组合物(例如日霜、晚霜、卸妆霜、保护 或治疗身体乳液、皮肤护理乳液、凝胶或泡沫剂）、化妆组合物如粉底的形式。
[0083]如果所述组合物是乳剂，脂肪相的比例相对于组合物总重量可以从按重量计5% 至80%，优选从按重量计5%至50%之间变化。在以乳剂形式的组合物中使用的油、蜡、乳化 剂和共乳化剂选自化妆品领域中常规使用的那些。
[0084]-脂肪相：
[0085] 术语脂肪相指亲脂性化合物如油、树胶、糊和蜡。
[0086] 油优选选自植物油、动物油、矿物油、合成油、硅油、液态脂肪酸酯、液态脂肪酸和 液态脂肪酰胺。
[0087]植物油的实例特别地包括甜杏仁油、鳄梨油、蓖麻油、橄榄油、荷荷巴液态蜡、葵花 油、小麦胚芽油、芝麻油、花生油、葡萄籽油、大豆油、菜籽油、红花油、椰油、玉米油、榛子油、 杏仁油和琼崖海棠油（l'huile de calophyllum)。
[0088] 特别地，全氢角鲨烯能够被引用作为动物油的实例。
[0089] 合成油的实例特别地包括角鲨烯、聚(α-烯烃)如异十二烷或异十六烷、转酯化植 物油和氟化油。
[0090] 硅油的实例包括环状聚二甲硅氧烷（INCI名称:环甲硅油）如十甲基戊硅氧烷和低 粘度的直链聚甲基硅氧烷。
[0091 ]适用于在本发明中使用的蜡是，例如，动物、植物、矿物或合成来源的蜡如蜂蜡、鲸 蜡、氟化或全氟化的蜡、羊毛脂蜡、堪地里拉(Candellila)蜡、奥利库里(Ouricury)蜡、巴西 棕榈(Carnauba)蜡、日本蜡、可可脂蜡、软木纤维或甘蔗蜡、米糠蜡、松蜡、棉花蜡;微晶蜡、 石蜡、石油、凡士林、地蜡、蒙旦蜡、具有40°C以上的温度的氢化油如氢化荷荷巴油、聚乙烯 錯和通过费托合成（synthgse de Fischer-Tropsch)获得的錯。
[0092]所述蜡也可以选自蜡状脂肪醇和蜡状脂肪酯。
[0093]蜡状脂肪酸酯是脂肪酸酯，即含有至少10个碳原子和一个一元醇或一个多元醇的 羧酸酯。适合于在根据本发明的组合物中使用的蜡状脂肪酸酯可以是单、二或三酯。蜡状酯 的实例包括肉豆蔻醇肉豆蔻酸酯和硬脂醇硬脂酸酯。
[0094]适合于在根据本发明的组合物中使用的蜡状脂肪酸优选包含12至24个碳原子并 且可以是饱和的或不饱和的，任选地支链的，并且包含一个或多个羟基官能团。实例包括月 桂酸、硬脂酸、棕榈酸和山嵛酸。
[0095]蜡状酰胺的实例包括神经酰胺如正油烯基二氢鞘氨醇。
[0096] -乳化剂：
[0097] 乳化剂使得两种互不相溶的相更加容易分散。乳化剂和共乳化剂以相对于组合物 总重量，按重量计〇. 3%至30%，优选0.5至20%，最优选0.5至10%的范围的比例存在于组 合物中。
[0098] 乳化系统可以特别地包含一种或多种化合物，所述化合物选自乙氧基化脂肪醇、 脂肪酸和PEG酯、乙氧基化脂肪酸部分甘油酯、聚甘油脂肪酸三甘油酯及其乙氧基化衍生 物。
[0099]根据本发明的乙氧基化脂肪酸醇包括用山嵛醇的环氧乙烷加成产物，特别是含有 6至12个氧乙烯化基团的那些(例如山嵛醇聚醚-9或山嵛醇聚醚-10);用硬脂醇的环氧乙烷 加成产物，特别是含有6至12个氧乙烯化基团的那些(例如硬脂醇聚醚-9);用异硬脂醇的环 氧乙烷加成产物，例如包含6至12个氧乙烯化基团的那些(异硬脂醇聚醚-9)，及其混合物。 [0100]非离子型表面活性剂也包括如上所述的那些不同的氧乙烯化脂肪醇，即用月桂醇 的环氧乙烷加成产物（月桂醇聚醚-9至月桂醇聚醚-50);用鲸蜡硬脂醇或鲸蜡基硬脂醇的 环氧乙烷加成产物(鲸蜡硬脂醇聚醚-9至鲸蜡硬脂醇聚醚-30)，用鲸蜡醇的环氧乙烷加成 产物(鲸蜡醇聚醚-9至鲸蜡醇聚醚-30);及其混合物。
[0101] 另外的表面活性剂也可以包括在组合物中。这些另外的表面活性剂可以是具有8 至30个碳原子的脂肪酸盐如棕榈酸盐、硬脂酸、山嵛酸，脂肪酸甘油酯如硬脂酸甘油酯;包 含2至8个环氧乙烷基团的脂肪酸盐和脂肪酸甘油酯的氧乙烯化衍生物及其混合物，以及本 领域技术人员已知的任何乳化剂和调节剂。
[0102] -防腐剂：
[0103] 防腐剂以相对于组合物总重量，按重量计0.1 %至5 %，优选0.1 %至1 %的范围的 比例存在于组合物中。
[0104] 所述组合物可以进一步包含抗菌剂如防腐剂或抗真菌剂，其选自适合含有一种或 多种芳香取代基的醇，例如苯氧基乙醇类如2-苯氧基乙醇、1-苯氧基-2-丙醇、苄醇、2-羟基 联苯，对羟基苯甲酸酯类(parabgnes)如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯 甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸 乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸异丁酯钠、对羟基苯甲酸丁酯钠或对羟基苯甲 酸异丁酯钠，咪唑烷基脲，双咪唑烷基脲，羟甲基甘氨酸钠，卤化衍生物如碘丙炔醇丁基氨 基甲酸酯、2-溴-2-硝基丙-1，3-二醇，2，4，4 ' -三氯-2 ' -羟基二苯醚(三氯生），3，4，4 ' -三氯 碳酰苯胺（三氯卡班），chlorbutanulum，2,4-二氯节醇，N-(4_氯苯基-Ν' -(3,4-二氯苯基 脲，1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷，氯二甲苯酚，酮康唑，奥昔康唑，布康唑，克霉唑，益康唑，恩 康唑，芬替康唑，咪康唑，硫康唑，噻康唑，氟康唑，伊曲康唑，特康唑，含有一个或多个阳离 子型氮的活性物质如十六烷基三甲基氯化铵，氯化十六烷基吡啶，苄索氯铵，二异丁基乙氧 基乙基 _二甲基苄基氣化钱，二异丁基-苯氧基_乙氧乙基-二甲基苄基氣化钱，Ν-烷基_Ν，Ν_ 二甲基-苄基氯化铵，溴化物，糖精酸盐，三甲基氯化铵，氯羟基乙酸钠铝，三-十六烷基甲基 氯化铵，二氨基烷基酰胺，有机酸及其盐如枸橼酸，不饱和抗菌剂如金合欢醇、特比萘芬或 萘替芬，杂环芳香试剂如联苯苄唑、氯康唑、异康唑，本领域技术人员已知的任何其它抗菌 剂或抗真菌剂;及其混合物。
[0105] -增稠剂：
[0106] 增稠剂以相对于组合物总重量，按重量计0.1 %至20%，优选0.1 %至10%的范围 的比例存在于组合物中。
[0107] 所述组合物还可以包含增稠剂或流变学调节剂，如例如疏水修饰的乙氧基化非离 子型尿烷，增稠聚羧酸如丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物，卡波姆，丙烯酸酯 共聚物和丙烯酸酯/C 1Q-C3Q烷基丙烯酸酯交联聚合物;天然树胶和粘土，修饰的粘土如膨润 土，脂肪酸金属盐如硬脂酸铝和疏水二氧化硅;及其混合物。
[0108] -pH 调节剂：
[0109] 所述组合物也可以包含用于调节所述组合物的pH范围的酸和碱。碱可以是矿物的 (氢氧化钠、碳酸钾、铵)或有机的如单_、二-或三乙醇胺，氨甲基丙二醇，N-甲基-葡糖胺，碱 性氨基酸如精氨酸和赖氨酸;及其混合物。
[0110] 所述组合物可以进一步包含一种或多种其他成分，如pH缓冲剂、维生素、芳香剂和 本领域技术人员熟知的任何其它有用的化合物。
【附图说明】
[0111] 图1显示2，3-二羟基丙基十二烷酸酯对于通过人成纤维细胞的DHT生产的作用活 性。
【具体实施方式】
[0112]以下实施例提供本发明的非限制性说明。
[0113]实施例1:用于皮肤的组合物
[0115]实施例2:用于毛发的组合物
【主权项】
1. 用于治疗脂溢性皮炎的抗脂溢性皮炎局部组合物，其含有2,3-二羟基丙基十二烷酸 酯作为唯一的活性成分，2,3_二羟基丙基十二烷酸酯的量为相对于组合物的总重量按重量 计 0.5%至 10%。2. 根据权利要求1所述的抗脂溢性皮炎局部组合物，其特征在于所述2,3_二羟基丙基 十二烷酸酯以相对于组合物的总重量按重量计1%至5%存在。3. 根据权利要求1和2任一项所述的抗脂溢性皮炎局部组合物，其特征在于所述脂溢性 皮炎与皮肤有关。4. 根据权利要求1和2任一项所述的抗脂溢性皮炎局部组合物，其特征在于所述脂溢性 皮炎与头皮有关。5. 根据权利要求1至4任一项所述的抗脂溢性皮炎局部组合物，其特征在于其包含雅漾 温泉水。6. 根据权利要求1至5任一项所述的抗脂溢性皮炎局部组合物，其特征在于其包含2,3_ 二羟基丙基十二烷酸酯、雅漾温泉水和化妆品上可接受的基质。7. -种用于化妆品治疗脂溢性皮炎的方法，其包含将根据权利要求1至6任一项所定义 的抗脂溢性皮炎局部组合物应用到皮肤或头皮上，条件是所述方法不是对于人的医学活 动。
【文档编号】A61K31/23GK106063768SQ201610511468
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2010年12月17日 公开号201610511468.6, CN 106063768 A, CN 106063768A, CN 201610511468, CN-A-106063768, CN106063768 A, CN106063768A, CN201610511468, CN201610511468.6
【发明人】C·德舍莱特, D·勒杜莱斯
【申请人】皮埃尔·法布尔皮肤化妆品公司