连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓解或/和治疗呕吐药物或保健 ...的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓解或/和治疗呕吐药物或保健品中的新应用。试验证明，连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物缓解或治疗呕吐的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗连呕吐药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为预防和治疗呕吐及其并发症提供了一种新的药物来源。
【专利说明】
连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备缓 解或/和治疗呕吐药物或保健品中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，涉及一种治疗呕吐的药物或保健食品，特别涉及一种中药 连翘及连翘叶提取成分在缓解或/和治疗呕吐药物或保健食品中的应用。
【背景技术】
[0002] 呕吐是涉及外周与中枢神经系统的一种防御性反应，是因横隔膜及腹肌等的强烈 共同收缩，使胃内物质经由食道、口腔反射性排出体外的现象，呕吐可以把胃内的有害物质 排出。许多因素可引起恶心、呕吐，如迷路刺激，外科手术后，内脏器官疼痛，妊娠，前庭刺激 等。目前治疗癌症的重要手段化疗与放疗导致强烈恶心、呕吐，不仅影响肿瘤患者的食欲和 消化，还可引起机体电解质和酸碱平衡紊乱而衰竭，且一般的抗呕吐药难以奏效，严重的恶 心呕吐会影响进食和正常消化液丢失，不仅使病人的生活质量明显下降，产生焦虑！沮丧 等情绪，甚至可以引起机体水电解质平衡紊乱或酸碱中毒等问题。因此，如何解决这一问题 成为各国研究的焦点。
[0003] 目前常用的抗呕吐药有：H1受体阻断剂，如苯海拉明、茶苯海明、安其敏等，此类 药物主要是阻断HI受体而发挥抗呕吐作用，对前庭功能有抑制作用，故对晕动病效果较 好，但容易引起嗜睡的副作用，对急性呕吐效果也较差，临床仅对其作为抗晕动病止吐剂使 用。Μ受体拮抗剂，如东莨菪碱，与抑制前庭功能和胃肠蠕动有关，主要用于晕动呕吐，也有 用于术后止吐，但效果较5-ΗΤ 3拮抗剂差。DA受体阻断剂，如吩噻嗪类和胃复安，DA受体阻 断药主要是通过阻断中枢的DA受体进而抑制CTZ，大剂量时直接抑制呕吐中枢而发挥止吐 作用，对整个中枢的抑制作用较广泛，容易引起嗜睡等副作用，临床一般用其作为抗精神病 药使用，很少用作止吐剂。胃复安也通过阻断DA受体而抑制CTZ而发挥止吐作用，此外还 能促进胃蠕动，加强胃内容物的排空，改善胃功能，止吐效果较好。但它在阻断DA受体的同 时使胆碱能神经功能相对增强，易引起锥体外系症状。5-ΗΤ 3受体拮抗剂，本品的问世是急 性呕吐（特别是肿瘤化疗呕吐）患者的福音，本类药物有多拉司琼、昂丹司琼、格拉司琼和 托烷司琼等。本品首先用于化疗止吐，以后发现对放疗和手术后所致的呕吐也有效。其耐 受范围广，副作用小，对急性呕吐有明显疗效，但是有研究发现5-ΗΤ 3受体拮抗剂对延迟性 呕吐疗效差。Ν&受体拮抗剂，近来有研究表明，NL受体在急性呕吐发生中起重要作用，非 肤类ΝΙ受体拮抗剂有广泛的止呕作用，RG203040对顺铂、环磷酞胺、全身高剂量的X射线、 吐根制剂、吗啡、硫酸铜所致的呕吐有效。另一 NI受体拮抗剂CP - 99,994也显示了相似 的广泛止吐作用，包括对阿片受体激动剂咯哌丁胺所致呕吐。NI受体拮抗剂不仅对顺铂所 致的急性呕吐有效，而且对延迟性呕吐也有效。包括以前对雪貂的研究也发现CP-99,994 对急性和延迟性呕吐均有效。
[0004] 连翘是中药临床常用传统药物之一，应用广泛，用量巨大，它具有清热〃解毒〃消 肿散结"清除自由基的功能，临床上常与其他的中草药制成配方，用于各类呕吐治疗。发明 者经过艰苦探索，制备提取了其中活性单体化合物连翘苷，并经化学合成，制备了相应的衍 生物，进行了一系列的药理活性研究，发现连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合 物具有抑制呕吐作用，为呕吐患者开辟了新的治疗途经。
[0005]
[0006] 连翅苷（phillyrin)
[0007]
[0008] 连翘脂素（(+)_phillygenin)
[0009] 本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从连翘及连翘叶中 提取其治疗呕吐的有效成分连翘苷，并经进一步研究合成制备了连翘苷衍生物。可以为呕 吐患者提供一种高效低毒的药物。
【发明内容】
[0010] 本发明的首要目的是针对现有抗呕吐药物在应用中存在的技术问题，提供连翘 苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物（连翘苷/连翘脂素）缓解或/和治疗呕吐的 性能和功效，并提供连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素的抗呕吐的药用用途，即在 治疗、调理和缓解呕吐的药物或保健食品中的新应用。
[0011] 为实现上述目的，本发明一方面提供一种连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘 脂素组合物在制备缓解或/和治疗呕吐药物或保健品中的应用。
[0012] 在筛选具有治疗呕吐作用的天然活性成分的过程中，发明人发现连翘的化学成分 中连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素具有强烈的抑制呕吐的作用。
[0013] 其中，所述药物或保健品由连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物和 药学上可接受的载体组成。
[0014] 特别是，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。
[0015] 特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（33-Hydroxy phi 1 lygenin-8-〇- β -D-glucuronide)、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（9-Hydroxy phillygenin-8-〇-β -D-glucuronide)、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸 苷（33,34-Methylenedioxy phillygenin-8-〇-0-D-glucuronide)、连翅脂素葡萄 糖酸酸甲酯（（2R，3R，4R，5S)-methyl6-(5-((lR，4S)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydrofuro[3, 4~c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3, 4, 5-trihydroxyte trahydro -2H-pyran-2-carboxylate)、连翘脂素葡萄糖醛酸钠（sodium(2R, 3R, 4R, 5S)-6-(5-((lR, 4S) -4- (3, 4-dimethoxyphenyl) hexahydrofuro [3, 4~c] furan-1-yl) -2-methoxyphenoxy)-3, 4, 5-trihydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2_carboxylate)、连翅脂素葡萄糖酸酸钾（pota ssium(2R, 3R, 4R, 5S)-6-(5- ((1R, 4S)~4~(3, 4-dimethoxyphenyl)hexahydrofuro[3, 4-c] furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3, 4, 5-trihydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2-carboxyl ate)、连翘脂素葡萄糖醛酸（（2R, 3R, 4R, 5S)-6-(5_((lR, 4S)-4_(3, 4-dimethoxyphenyl) hexahydrofuro[3, 4~c]furan-1-yl)-2-methoxyphenoxy)-3, 4, 5-trihydroxytetrahydr〇-2H-pyran-2-carboxylic acid);优选为33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘 脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲 酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖醛酸钾。
[0016] 特别是，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2~ 98 :2~98 ;优选为2-10:90-98 ;进一步优选为80:20或20:80,进一步优选为90:10或 10:90,更进一步优选为98:2或2:98 ;再进一步优选为98:2。
[0017] 其中，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1%，优选为多30%，进一步优选为 多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素的组合物 含量多1%，优选为多30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优 选为彡98%。
[0018] 特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物含量为1%~98% ;优选为30~80% ;连翘 苷与连翘脂素的组合物含量为1 %~98% ;优选为30~80%。
[0019] 特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂 的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》（Handbook of Pharmaceutical excipients，第 2 版，由 A. Wade 和 P.J. Weller 编辑；American Pharmaceutical Association出片反，Washington and The Pharmaceutical Press，London， 1994)等工具书中找到。
[0020] 尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂， 如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防 腐剂、矫味剂、香料等；
[0021] 其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂形式存在。
[0022] 特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物含量多1%，优选为多30%，进一步优选为 多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素组合物含 量多1%，优选为多30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选 为彡98%。
[0023] 本发明另一方面提供连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的抗呕吐 用途。
[0024] 本发明再一方面提供一种含有连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物 的缓解或/和治疗呕吐疾病的药物或保健品。
[0025] 其中，所述连翘苷衍生物选择连翘脂素葡萄糖醛酸衍生物。
[0026] 特别是，所述连翘苷衍生物包括33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘 脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲 酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸；优选为33-羟 基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘 脂素葡萄糖醛酸苷、连翘脂素葡萄糖醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠或连翘脂素葡萄糖 醛酸钾。
[0027] 特别是，所述连翘苷与连翘脂素组合物中连翘苷与连翘脂素的重量份配比为2~ 98 :2~98 ;优选为2-10:90-98 ;进一步优选为80:20或20:80,进一步优选为90:10或 10:90,更进一步优选为98:2或2:98 ;再进一步优选为98:2。
[0028] 特别是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1%，优选为多30%，进一步优选 为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步优选为多98% ;连翘苷与连翘脂素的组合 物含量多1%，优选为多30%，进一步优选为多60%，更进一步优选为多80%，再更进一步 优选为彡98%。
[0029] 尤其是，所述的连翘苷、连翘苷衍生物的含量多1%，优选为1%~98% ;优选为 30~80%，更进一步优选为60% ;连翘苷与连翘脂素的组合物含量多1%，优选为1 %~ 98 % ;优选为30~80 %，更进一步优选为60 %。
[0030] 特别是，所述连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的重量与所述药 物或保健品的总重量之比为0. 01-10 :1〇〇,优选为0. 1~10 :1〇〇,进一步优选为1~10 : 100〇
[0031 ] 其中，所述连翘苷/连翘脂素组合物以连翘苷和连翘脂素单体组成、或采用溶剂 加热提取方法制备而成的连翘脂素-连翘苷提取组合物，或连翘脂素和连翘苷与环糊精或 环糊精的衍生物组合而成连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物。
[0032] 特别是，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物选择连翘脂素和连翘苷与α _、 β-或γ-环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素和连翘苷与α-、β-或 γ -环糊精或其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。
[0033] 其中，所述连翘脂素-连翘苷-环糊精组合物中连翘苷和连翘脂素重量与环糊精 或环糊精的衍生物的重量之比为1 :1-50。
[0034] 特别是，所述环糊精为α -或β -、γ -环糊精；所述环糊精衍生物为羟乙基-环 糊精、2, 6-二甲基-环糊精、2, 3, 6-三甲基-环糊精、2, 6-二乙基-环糊精、2, 3, 6-三乙 基-环糊精、麦芽糖基-环糊精或磺丁醚β-环糊精、对甲基苯磺酰氯（p-TsCl)取代的 β -环糊精、6-位取代的β -⑶对甲基苯磺酸酯（β -环糊精-6-OTs)、2_氧羟丙基-β -环 糊精、2-位单取代的对甲基苯磺酸酯（β-环糊精-2-OTs)、β-环糊精对甲基苯磺酸酯 (Tosyl- β -CD)、β -环糊精的星形大分子 PCL- (Tos) 7- β -CD。
[0035] 特别是，所述药物或保健品中还包括吴茱萸提取物、生姜提取物、砂仁提取物、白 豆蔻提取物、草豆蔻提取物、高良姜提取物、竹茹提取物、芦根提取物提取物，半夏提取物、 丁香提取物、旋覆花提取物、枇杷叶提取物、柿蒂提取物、刀豆提取物、代赭石提取物、藿香 提取物、沉香提取物、紫苏提取物、维生素 C及其衍生物或维生素 E及其衍生物。
[0036] 与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
[0037] 1、本发明对已知化合物连翘苷、连翘脂素发掘了新的药用价值，将其用于缓解、治 疗呕吐，并可制备成缓解或/和治疗呕吐的药物或保健食品，从而为连翘及连翘叶药材的 应用开拓了一个新的领域。
[0038] 2、本发明的系列试验研究证明连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物 具有显著的缓解、治疗呕吐的功效。
[0039] 3、本发明的连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物药理作用强，用于缓 解、调理、抑制和治疗呕吐的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有 良好的药用前景。
[0040] 4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种 剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。
[0041] 5、本发明既可采用单一成分的连翘苷、连翘苷衍生物活性成分、连翘苷与连翘脂 素组合物制备缓解和治疗呕吐的药物，又可采用连翘苷、连翘苷衍生物与其它活性成分 (例如与吴茱萸提取物、生姜提取物、砂仁提取物、白豆蔻提取物、草豆蔻提取物、高良姜提 取物、竹茹提取物、芦根提取物提取物，半夏提取物、丁香提取物、旋覆花提取物、枇杷叶提 取物、柿蒂提取物、刀豆提取物、代赭石提取物、藿香提取物、沉香提取物、紫苏提取物、维生 素 C及其衍生物或维生素 E及其衍生物。）共同组方，制备治疗呕吐的复方药物。
【具体实施方式】
[0042] 下面通过【具体实施方式】来进一步描述本发明所述配方的有益效果，这些实施例包 括了本发明的连翘苷、连翘苷衍生物的胶囊、片剂、软胶囊剂的药效学试验。这些实施例仅 是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离 本发明的配方思路、用途范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但 这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0043] 本发明中所述连翘苷衍生物33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、9-羟基-连翘 脂素葡萄糖醛酸苷、33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷与专利申请（申请号： 201510319303. 4,优先权号：201510164294.6)中所述连翘苷衍生物相同；连翘脂素葡萄糖 醛酸甲酯、连翘脂素葡萄糖醛酸钠、连翘脂素葡萄糖醛酸钾、连翘脂素葡萄糖醛酸与专利申 请（申请号：201510320579. 4,优先权号：201410825547. 5)中的相同。
[0044] 实施例1连翘苷片剂
[0045] 1、按照如下配比准备原料
[0046] 连翘苷（纯度86%) 500g 淀粉 U)00 g 滑石粉 15g 硬脂酸镁 15g
[0047] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压 制成10000片。
[0048] 实施例2连翘苷胶囊剂
[0049] 1、按照如下配比准备原料
[0050] 连翘苷（纯度6〇%) 200g
[0051] 淀粉 1000g
[0052] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0053] 实施例3连翘苷胶囊剂
[0054] 1、按照如下配比准备原料
[0055] 连翘苷（纯度98%) 500g
[0056] 淀粉 1000g
[0057] 2、将连翘苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0058] 实施例4连翘苷片剂
[0059] 1、按照如下配比准备原料
[0060] 连翘苷（纯度63%) 50g 吴茱萸提取物 200 g 维生素 C 400 g 淀粉 1〇〇〇 g 滑石粉 16.5g 硬脂酸镁 16. 5g
[0061] 2、将连翘苷、吴茱萸提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉 和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0062] 实施例5连翘苷胶囊剂
[0063] 1、按照如下配比准备原料
[0064] 连翘苷（纯度98%) 300g 高良姜提取物 300 g 维生素 C 600 g 淀粉 1000 g:
[0065] 2、将连翘苷、高良姜提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0066] 实施例6连翘苷颗粒剂
[0067] 1、按照如下配比准备原料
[0068] 连翘苷（纯度92%) 500g 砂仁提取物 30 g 维生素 C 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0069] 2、将连翘苷、砂仁提取物、维生素 C和蔗糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成 10000 袋。
[0070] 实施例7连翘苷口服液
[0071] 1、按照如下配比准备原料
[0072] 连翘苷（纯度98%) 4：g 竹茹提取物 ：3g 芦根提取物 3g 葡萄糖糖浆 5g 去离子水 适量
[0073] 2、取连翘苷、竹茹提取物、芦根提取物，用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，加入去离 子水至l〇〇ml，混合均勾，即得。
[0074] 实施例8 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0075] 1、按照如下配比准备原料
[0076] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度66%) 5Q0g 淀粉 1000 g 滑石粉 硬脂酸镁
[0077] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉 和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0078] 实施例9 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0079] 1、按照如下配比准备原料
[0080] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度60 % ) 200g
[0081] 淀粉 l〇〇〇g
[0082] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0083] 实施例10 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0084] 1、按照如下配比准备原料
[0085] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98 % ) 500g
[0086] 淀粉 l〇〇〇g
[0087] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0088] 实施例11 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0089] 1、按照如下配比准备原料
[0090] 33-羟基-连翘脂素葡:萄糖醛酸苷（纯度63%) 50g 吴茱萸提取物 20 g 维生素 C 400 g 淀粉 1000 g 滑石粉 ：14.7g 硬脂酸镁 I4.7g
[0091] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、吴茱萸提取物、维生素 C和淀粉混合均匀 后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0092] 实施例12 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0093] 1、按照如下配比准备原料
[0094] 33-羟基-连翅脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 30Ug 半夏提取物 卸g 维生素 C 600 g 淀粉 1000g
[0095] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、半夏提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后 装胶囊，制成10000粒。
[0096] 实施例13 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0097] 1、按照如下配比准备原料
[0098] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖:醛截苷（纯度92%> 500g 白豆蔻提取物 30 g 维牛.?kC 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0099] 2、将33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、维生素 C和蔗糖粉混合均 匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0100] 实施例14 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0101] 1、按照如下配比准备原料
[0102] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 4g 吴茱萸提取物 3g： 白豆蔻提取物 3g 葡萄糖糖浆 Sg 去离子水 适Γ量
[0103] 2、取33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、吴茱萸提取物，用乙醇溶 解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0104] 实施例15 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0105] 1、按照如下配比准备原料
[0106] :9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度66%) 500g 淀粉 1000 g 滑石粉 15g 硬脂酸镁 15g
[0107] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉 和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0108] 实施例16 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0109] 1、按照如下配比准备原料
[0110] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度97% ) 200g
[0111] 淀粉 1000g
[0112] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0113] 实施例17 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0114] 1、按照如下配比准备原料
[0115] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98 % ) 500g
[0116] 淀粉 1000g
[0117] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0118] 实施例18 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0119] 1、按照如下配比准备原料
[0120] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63%) 50g 吴茱舆提取物 2U g 维生素 C 400 g
[0121] 淀粉 1000g 滑石粉 14.7g 硬脂酸镁 ：14.?
[0122] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、吴茱萸提取物、维生素 C和淀粉混合均匀 后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0123] 实施例19 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0124] 1、按照如下配比准备原料
[0125] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300 g 半夏提取物 30 g 维生素 C 600 g 淀粉 1000 g
[0126] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、半夏提取物、维生素 C和淀粉混合均匀后 装胶囊，制成10000粒。
[0127] 实施例20 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0128] 1、按照如下配比准备原料
[0129] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度92%) 50Qg 白豆蔻提取物 30 g 维生素 C 600 g 蔗糖粉 5000g
[0130] 2、将9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、维生素 C和蔗糖粉混合均 匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0131] 实施例21 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0132] 1、按照如下配比准备原料
[0133] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 4g 旋覆花提取物 3g 白豆蔑提取物 3g:. 葡萄糖糖浆 5g 去离子水 适量
[0134] 2、取9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、旋覆花提取物，用乙醇溶解 后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0135] 实施例22 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0136] 1、按照如下配比准备原料
[0137] 3:3.，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷(纯度66%) 50% 淀粉 1000g 滑石粉 l:5.g 硬脂酸镁 15g
[0138] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后，制成颗粒， 加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0139] 实施例23 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0140] 1、按照如下配比准备原料
[0141] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度97% ) 200g
[0142] 淀粉 1000g
[0143] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成 10000 粒。
[0144] 实施例24 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0145] 1、按照如下配比准备原料
[0146] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98% ) 500g
[0147] 淀粉 1000g
[0148] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷和淀粉混合均匀后装胶囊，制成 10000 粒。
[0149] 实施例25 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷片剂
[0150] 1、按照如下配比准备原料
[0151] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度63%) 50g 旋覆花提取物 20 g 维生素 C 400 g 淀粉 1000g 滑石粉 14.7g 硬脂酸镁 14.7g
[0152] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、旋覆花提取物、维生素 C和淀 粉混合均匀后制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混匀后压制成10000片。
[0153] 实施例26 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷胶囊剂
[0154] 1、按照如下配比准备原料
[0155] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糠醛酸苷(纯度朔％): 300 g 半夏提取物 30 g 维生素 C 600 g 淀粉. 1000 g
[0156] 2、将33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、半夏提取物、维生素 C和淀粉 混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0157] 实施例27 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0158] 1、按照如下配比准备原料
[0159] 33, ：34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度92%) DOOg 白豆蔻提取物 30 g 维生素 C 600 g 蔗糖粉 5000 g
[0160] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、维生素 C和蔗 糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0161] 实施例28 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷颗粒剂
[0162] 1、按照如下配比准备原料
[0163] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 300g 白豆蔻提取物 30 g 维 4·:索 C 600 g 蔗糖粉 5000 g 制成10000袋
[0164] 2、将33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、维生素 C和蔗 糖粉混合均匀制成颗粒后装袋，制成10000袋。
[0165] 实施例29 33,34_亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷口服液
[0166] 1、按照如下配比准备原料
[0167] 33，34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（纯度98%) 4g 旋覆花提取物 3g: 白豆蔻提取物 3g
[0168] 葡萄糖糖浆 5g 去尚子水 适量：
[0169] 2、取33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷、白豆蔻提取物、旋覆花提取物， 用乙醇溶解后加入葡萄糖糖浆，最终加去离子水至l〇〇ml，即得。
[0170] 实施例30连翘苷和连翘脂素组合物片剂制备
[0171] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
[0172] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 500g 淀粉 480g 滑石粉 l〇g 硬脂酸镁 l〇g
[0173] 2、取连翘苷490g、连翘脂素 lOg与淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂 酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0174] 实施例31连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0175] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
[0176] 连翘苷/连翘脂素组合物（两者重量比为98:2) 100g
[0177] 微晶纤维素 10000g
[0178] 2、取连翘苷98g、连翘脂素2g与微晶纤维素混合均匀后，制成颗粒装袋，制成 10000 袋。
[0179] 实施例32连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0180] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
[0181] 连翘苷/连翘脂素组合物（两者重量比为98:2) 250g
[0182] 淀粉 2500g
[0183] 2、取连翘苷245g、连翘脂素5g与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0184] 实施例33-36连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0185] 实施例33-36中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与淀粉混合均匀 后装胶囊，各制成10000粒胶囊。
[0188] 实施例：37-40连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0189] 实施例37-30中，连翘苷/连翘脂素组合物分别按下表的重量比与微晶纤维素混 合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0190]
[0191] 实施例41连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备
[0192] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
[0193] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 500g 淀粉 380g 藿香提取物 l〇〇g 滑石粉 l〇g 硬脂酸镁 l〇g
[0194] 2、称取连翘苷490g、连翘脂素10g与藿香提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均 匀后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。
[0195] 实施例42连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0196] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
[0197] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 250g 沉香提取物 250g 藿香提取物 250g 微晶纤维素 24500g
[0198] 2、取连翘苷245g、连翘脂素5与沉香提取物、藿香提取物粉末混合均匀，再与微晶 纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0199] 实施例43连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0200] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
[0201] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为98:2) 250g 紫苏提取物 2:5〇g 枇杷叶提取物 250g
[0202] 丁香提取物 25〇g 淀粉 l:0〇〇g
[0203] 2、连翘苷245g、连翘脂素5g与紫苏提取物、枇杷叶提取物、丁香提取物粉末混合 均匀，再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0204] 实施例44连翘苷/连翘脂素组合物片剂制备
[0205] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的片剂：
[0206] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为80:20) 500g 淀粉 480g 枇杷叶提取物 500g 滑石粉 l〇g 硬脂酸镁 ：10g
[0207] 2、取连翘苷490g、连翘脂素10g与枇杷叶提取物粉末混合均匀，再与淀粉混合均 匀后制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压，制成10000片。
[0208] 实施例45连翘苷/连翘脂素组合物颗粒剂制备
[0209] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的颗粒剂：
[0210] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为90:10) 1000g 旋覆花提取物 500g 半夏提取物 500g 微晶纤维素 10000g
[0211] 2、取连翘苷900g、连翘脂素100g与上述提取物（旋覆花、半夏）粉末混合均匀，再 与微晶纤维素混合均匀后制成颗粒装袋，制成10000袋。
[0212] 实施例46连翘苷/连翘脂素组合物胶囊剂制备
[0213] 1、按照如下配比制备连翘苷/连翘脂素组合物的胶囊剂：
[0214] 连翘苷/连翘脂素组合物(两者重量比为94:6) 2000g 旋覆花提取物 250g: 草豆蔻提取物 500g 枇杷叶提取物 250g 淀粉 1000g
[0215] 2、连翘苷1880g、连翘脂素120g与上述提取物（旋覆花、草豆蔻、枇杷叶）粉末混 合均匀，再与淀粉混合均匀后装胶囊，制成10000粒。
[0216] 试验例1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷、连翘脂素对大鼠异嗜高岭土模型的止呕 作用
[0217] 1实验材料
[0218] 1.1药物与试剂：
[0219] 连翘苷，白色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，经高效液相色谱两种检 测器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为99. 5 %，并用中国药品 生物制品含量测定用连翘苷对照品标定和确认其含量为99. 5%。批号：20130303。
[0220] 33-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物A，含量> 98% )，白色粉末，大 连富生天然药物开发有限公司生产，批号=20130301。经高效液相色谱两种检测器紫外检测 器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98. 5%。
[0221] 9-羟基-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物B，含量> 98% )，白色粉末，大 连富生天然药物开发有限公司生产，批号=20130302。经高效液相色谱两种检测器紫外检测 器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为99. 2%。
[0222] 33, 34-亚甲基二氧-连翘脂素葡萄糖醛酸苷（连翘苷衍生物C，含量>98%)，白 色粉末，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号=20130301。经高效液相色谱两种检测 器紫外检测器和蒸发光散射检测器面积归一化法测定，其纯度为98. 7%。
[0223] 连翘苷/连翘脂素组合物A，连翘苷（含量>98%)，白色粉末，大连富生天然药物 开发有限公司生产，批号：20130303 ;连翘脂素（含量> 98% )，白色粉末，大连富生天然药 物开发有限公司生产，批号：20130301 ;连翘苷与连翘脂素的重量之比为98 :2。
[0224] 连翘苷/连翘脂素组合物B，连翘苷（含量>98%)，白色粉末，大连富生天然药物 开发有限公司生产，批号：20130303 ;连翘脂素（含量> 98% )，白色粉末，大连富生天然药 物开发有限公司生产，批号：20130301 ;连翘苷与连翘脂素的重量之比为90 :10。
[0225] 阳性对照药：胃复安注射液（天津人民制药厂，规格：1ml :10mg，批号14060129);
[0226] 高岭土（上海市奉贤奉城试剂厂，批号140528);
[0227] 大鼠高岭土的制备：称取阿拉伯胶lg加 100mL蒸馏水，置于磁力搅拌器上搅拌 至完全溶解；接着另取过80目筛的高岭土，慢慢加人上述溶液，边加边搅拌，和成面团状， 用力将其挤压到5mL注射器内，让其完全塞满，制成边缘很光滑的小棒，其形状类似正常食 物；然后放置于装有蓝色硅胶颗粒的干燥器内待其干燥后备用。
[0228] 1. 2实验动物：
[0229] Wistar大鼠，雄性，体重200~220g，由自大连医科大学实验动物中心提供，质量 合格证号：SCXK( 13) 2013-0002。
[0230] 2试验方法
[0231] 大鼠为啮齿类动物，无呕吐反应，大鼠在遭受前庭刺激后出现异嗜行为相当于其 他动物呕吐的一种反应，可作为大鼠运动病的典型症状。
[0232] 2-1、大鼠适应性饲养
[0233] 实验前，大鼠先进行适应性饲养，即将正常饲料与高岭土饲料定量后，同时给予大 鼠，并每天定时将两种饲料取出称重，观察饲料表面有无咬痕，直到大鼠几乎不再啃食高岭 土为止，开始进人正式实验。
[0234] 2-2、异嗜实验
[0235] 将Wistar大鼠随机分为20组，每组6只，即模型对照组；阳性药物对照组；连翘 苷高、中、低剂量组；连翘苷衍生物A低、中、高剂量组；连翘苷衍生物B低、中、高剂量组；连 翘苷衍生物C低、中、高剂量组；连翘苷/连翘脂素 A低、中、高剂量组；连翘苷/连翘脂素 B 低、中、高剂量组。
[0236] 模型对照组灌胃给予生理盐水10mL/kg ;阳性药物对照组腹腔注射胃复安注射液 2mg/kg ;连翘苷低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg ;连翘苷 衍生物A低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷衍生物A 15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg ;连翘 苷衍生物B低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷衍生物B 15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg ;连 翘苷衍生物C低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷衍生物C 15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg ; 连翘苷/连翘脂素 A低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷/连翘脂素组合物A 15mg/kg、 30mg/kg、60mg/kg ;连翘苷/连翘脂素 B低、中、高剂量组分别灌胃给予连翘苷/连翘脂素组 合物 B15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg。
[0237] 用药后30min给予旋转刺激，即采用离心机改装的诱发运动病的旋转刺激装置， 旋转速度l〇〇r/min，旋转lh。
[0238] 观察各组大鼠在停止旋转后24h内大鼠的异嗜高岭土行为，并记录正常饲料和高 岭土的耗用量。
[0239] 3试验结果
[0240] 实验中所有数据均采用均数土标准差（X土S)表示，并采用PPMS医学统计学软件 对结果进行方差分析和P检验。
[0241] 正常饲料和高岭土的耗用量统计结果如表1所示。
[0242] 表1连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素对旋转致大鼠异嗜作用的影响 (X土s，η = 6)
[0245] 实验结果表明：
[0246] 连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素各剂量组均对旋转所致的大鼠异嗜 高岭土行为有明显抑制作用，异嗜高岭土的量与空白对照组比较有明显减少（P〈0. 05， P〈0. 01)。连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷/连翘脂素各剂量组均可显著增加大鼠食物摄入 量。上述实验说明连翘苷在治疗呕吐方面效果显著，具有较好的临床应用前景。
【主权项】
1. 连翘苷、连翘苷衍生物、连翘苷与连翘脂素组合物在制备用于缓解或/和治疗呕吐 的药物或保健品中的应用。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷 与连翘脂素组合物和药学上可接受的载体组成。3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗 粒剂、糖浆剂、溶液剂形式存在。4. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述连翘苷、连翘苷衍生物的纯度多1 %; 连翘苷与连翘脂素组合物的含量多1%。5. -种用于缓解或/治疗呕吐的药物或保健品，其特征是含有连翘苷、连翘苷衍生物 或连翘苷与连翘脂素的组合物。6. 根据权利要求5所述的药物或保健品，其特征是所述的连翘苷、连翘苷衍生物的纯 度为彡1% ;连翘苷与连翘脂素组合物的含量彡1%。7. 根据权利要求5所述的药物或保健品，其特征是连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与 连翘脂素组合物的重量与所述药物或保健品的总重量之比为0. 01-10 :1〇〇。8. 根据权利要求5所述的药物或保健品，其特征是所述连翘苷与连翘脂素组合物选择 连翘脂素和连翘苷与α_、β-或γ-环糊精或其衍生物相混合而成的混合物，或连翘脂素 和连翘苷与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物经物理、化学方法处理形成的复合物。9. 根据权利要求5所述的药物或保健品，其特征是还包括吴茱萸提取物、生姜提取物、 砂仁提取物、白豆蔻提取物、草豆蔻提取物、高良姜提取物、竹茹提取物、芦根提取物提取 物，半夏提取物、丁香提取物、旋覆花提取物、枇杷叶提取物、柿蒂提取物、刀豆提取物、代赭 石提取物、藿香提取物、沉香提取物、紫苏提取物、维生素 C及其衍生物或维生素 Ε及其衍生 物。10. 连翘苷、连翘苷衍生物或连翘苷与连翘脂素组合物的抗呕吐用途。
【文档编号】A23L33/00GK106063788SQ201510398029
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2015年7月8日 公开号201510398029.4, CN 106063788 A, CN 106063788A, CN 201510398029, CN-A-106063788, CN106063788 A, CN106063788A, CN201510398029, CN201510398029.4
【发明人】王凯乾, 富力, 惠敏, 鲁明明, 王硕, 樊宏宇, 柳洋, 盖鑫, 周庆丰
【申请人】富力