一种沃替西汀自微乳制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种沃替西汀自微乳制剂及其制备方法，其是将沃替西汀、油相、乳化剂、助乳化剂组成液体自微乳制剂，或将所得液体自微乳制剂进一步与赋形剂制成固体自微乳制剂。本发明的治疗成人重度抑郁障碍（MDD）的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。
【专利说明】
一种沃替西订自微乳制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种沃替西汀自微乳制剂及其制备方法。
[0002] 是用于治疗成人重度抑郁障碍(MDD)的三类新药，目前正在进行临床前研究。
【背景技术】
[0003] 沃替西汀（VORTIOXETINE，BRINTELLIX 2013年9月获得Π)Α)批准，用于治疗成 人重度抑郁症（MDD)。同年10月欧洲药品管理局（EMA)下属人用药物委员会（CHMP)建 议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可。该药于12月份供货，但计划在2014 年1月正式投放市场。
[0004]【市场情况分析】 中国抗抑郁药市场上的畅销药物主要被进口合资药把持，中美史克帕罗西汀占据该类 药物市场的84.20%，丹麦灵北草酸艾司西酞普兰占据78%，大连辉瑞舍曲林占据该类药物市 场的88.18%。另外，苏州礼来氟西汀也占据该类药物市场的93.85%。在上述药物中，国产厂 商浙江华海、成都康弘、山东京卫显示出一定的竞争力。在国产抗抑郁药生产厂商中，瑞波 西汀由北京红林和重庆药友占据，安非他酮由万特制药(海南）、沈阳福宁药业、迪沙药业瓜 分市场，但是其市场份额相对较小。与化学合成抗抑郁药相比，中成药制剂具有副作用相对 较小、多靶点、多功效等优势，也是未来具有潜力的品种。
[0005] 沃替西汀属于新一代抗抑郁药，2013年9月被FDA批准用于重度抑郁症患者的治 疗。该沃替西汀被认为双重作用机理联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制（ reuptake inhibition)。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体 部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT)抑制剂。体内非临床研究表明， 沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质一一血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组 胺的水平。
[0006] 氢溴酸沃替西汀（Brintellix ,Vortioxetine)是丹麦第二大制药商灵北 (Iundbeck)用于抵消另一种抗抑郁药来士普(Lexapro)销售的下降，2011年，来士普位居美 国处方药排名第16位，处方量达到2370.7万张，销售额为21.31亿美元。在美国，来士普 (Lexapro)2012年3月失去专利保护。
[0007] 全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司一一决策资源公司（Decision Resources)8月初发布报告预测，至Ij2022年，抗抑郁新药沃替西汀(Vortioxetine)在美国、 法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将成为重镑药物。根据迄今取得的数据，鉴于 其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintel Iix预计将成为单相抑郁症市场中最 成功的新药。Dec is ion Resources预计，灵北和武田将把Brinte Ilix(沃替西汀）定位为老 年抑郁症患者的一线治疗选择，并作为对常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)治疗无 效的患者的二线治疗选择。预计销售峰值达20亿美元。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种沃替西汀自微乳制剂及其制备方法，其可显著提高沃 替西汀体外溶出度及体内生物利用率，且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可 以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 一种沃替西汀自微乳制剂，其具体为一种液体自微乳制剂或一种固体自微乳制剂。
[0010] 所述液体自微乳制剂由沃替西汀、油相、乳化剂、助乳化剂组成；其所用各原料按 重量百分数计为:沃替西汀1%~10%、油相5%~80%、乳化剂5%~60%、助乳化剂5%~60%，各原料重 量百分数之和为100%; 其中，所述油相为亚油酸单甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油 酯、油酸中的一种或几种； 所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温-80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙 烯35蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油中的一种或几种； 所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一种或几种。
[0011] 所述液体自微乳制剂的制备方法是将沃替西汀加入到油相、乳化剂或助乳化剂中 溶解后，再加入其他原料混合均匀，采用常规方法灌装于软胶囊中即得。
[0012] 所述固体自微乳制剂是将由沃替西汀、油相、乳化剂、助乳化剂组成的液体自微乳 制剂进一步与赋形剂制成;所用液体自微乳制剂与赋形剂的重量比为1:1~1:60; 其中，所述赋形剂为微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、二氧化硅中的一种或几 种。
[0013] 所述固体自微乳制剂的制备方法是将沃替西汀加入到油相、乳化剂或助乳化剂中 溶解后，加入制备液体自微乳制剂所需的其他原料混合均匀，再将制得的液体自微乳制剂 与赋形剂混合均匀，采用粉末直接压片法制备成片剂;或采用干法制粒或湿法制粒工艺，将 其与其他辅料混合、压片制备成片剂;或通过挤出滚圆法、离心造粒法制备成微丸，装入硬 月父囊中； 所述其他辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂。
[0014] 本发明的显著优点在于：自微乳化给药系统可使沃替西汀在制剂和小肠液中保持 溶解状态，且自乳化后所形成的微乳滴具有极小的粒径，保证了较大的分散度，可显著提高 沃替西汀在胃肠液中的溶解度和溶出速率;处方中的脂质辅料可促进乳糜微粒分泌，进而 促进沃替西汀经淋巴转运。
[0015] 本发明将沃替西汀制备成自微乳制剂可达到提高体外溶出度及体内生物利用率 的效果，且制剂所需原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模 生产，具有显著的经济效益。
【具体实施方式】
[0016] 为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合【具体实施方式】对本发明所述的 技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
[0017] 实施例1:沃替西汀自微乳软胶囊的制备
制备工艺： 将沃替西汀加入亚油酸单甘油酯中搅拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油 酯、二乙二醇单乙基醚，搅拌使其混合均匀后，灌装于软胶囊中即得。
[0018] 实施例2:沃替西汀自微乳软胶囊的制备 制备工艺：
将沃替西汀加入油酸聚乙二醇甘油酯中搅拌使其溶解，再依次加入油酸乙酯、吐温-80、丙二醇，搅拌使其混合均匀后，灌装于软胶囊中即得。
[0019] 实施例3:沃替西汀自微乳软胶囊的制备
制备工艺： 将沃替西汀加入聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中搅拌使其溶解，再依次加入辛酸葵酸三 甘油酯、油酸、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇400,搅拌使其混合均匀后，灌装于软胶囊中即 得。 「00201 St偷仿Il 4.许巷而汀因彼白微31,皆的削客
制备工艺： 将沃替西汀加入二乙二醇单乙基醚中搅拌使其溶解，再依次加入亚油酸单甘油酯、辛 酸葵酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，湿法制粒 压片，即得。
[0021 ]实施例5:沃替西汀固体自微乳片的制备
制备工艺：
油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混匀后，将沃替西汀加入其中搅拌使其溶解，再依次加 入吐温-80、丙二醇，搅拌使其混合均匀后，加入乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮，干法制粒后，加 入硬脂酸镁压片，即得。 Γηη??1 命倫/tell 栽而、'/TFSUtIc白概霉I ti·的制欠
制备工艺： 辛酸癸酸三甘油酯、油酸混匀后，将沃替西汀加入其中搅拌使其溶解，再依次加入聚乙 二醇15-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-40氢化蓖麻油，搅拌使其混合均匀后，加入乳糖、交联聚 乙烯吡咯烷酮、二氧化硅，粉末直接压片，即得。
[0023]实施例7:沃替西汀固体自微乳微丸胶囊的制备
制备工艺： 将沃替西汀加入二乙二醇单乙基醚中搅拌使其溶解，再依次加入亚油酸单甘油酯、辛 酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混 匀，挤出滚圆法制备成微丸，装胶囊即得。
[0024] 卖施例8:祅替西汀固休自微乳微丸胺囊的制备
制备工艺： 油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混匀后，将沃替西汀加入其中搅拌使其溶解，再依次加 入吐温-80、丙二醇，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混匀，以水为粘 合剂采用离心造粒法制备微丸，装胶囊即得。 「00251 走偷仿119.饪巷而汀因优白微31,微丸防豪的制客
制备工艺： 将沃替西汀加入二乙二醇单乙基醚中搅拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸三甘油酯、 聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、羧 甲基淀粉钠，混匀，挤出滚圆法制备微丸，装胶囊即得。
[0026] 沃替西汀固体自微乳制剂溶出度测定方法： 采用中国药典(2015版)中溶出度与释放度测定法第三法(小杯法)测定实施例4、5、7、9 所得沃替西汀固体自微乳制剂的溶出度:取片剂或胶囊，将其分别装入沉降篮中，以0.4% SDS溶液(或其他缓冲液)250mL为溶出介质，转速为每分钟100转进行试验，在5，10,30,45， 60min分别取溶液5mL，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤过，取续滤 液采用高效液相色谱法讲行测宙，取对照品话量，桉外标法计筧溶出度，其结果如下：
由上表可以看出，IOmin后所得沃替西汀固体自微乳制剂基本完全释放。
[0027] 以上所述仅为本发明的较好实施例，凡依本发明申请专利范围所做的变化与修 改，皆应属本发明的涵盖范围。
【主权项】
1. 一种沃替西汀自微乳制剂，其特征在于:所述沃替西汀自微乳制剂为液体自微乳制 剂，其由沃替西汀、油相、乳化剂、助乳化剂组成。2. -种沃替西汀自微乳制剂，其特征在于:所述沃替西汀自微乳制剂为固体自微乳制 剂，其是由沃替西汀、油相、乳化剂、助乳化剂组成液体自微乳制剂后，再进一步与赋形剂制 成。3. 根据权利要求1或2所述沃替西汀自微乳制剂，其特征在于:液体自微乳制剂所用各 原料按重量百分数计为:沃替西汀1%~10%、油相5%~80%、乳化剂5%~60%、助乳化剂5%~60%，各 原料重量百分数之和为100%; 其中，所述油相为亚油酸单甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油 酯、油酸中的一种或几种； 所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温-80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙 烯35蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油中的一种或几种； 所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一种或几种。4. 根据权利要求2所述沃替西汀自微乳制剂，其特征在于:液体自微乳制剂与赋形剂的 重量比为1:1~1:60; 所述赋形剂为微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、二氧化硅中的一种或几种。5. -种如权利要求1所述沃替西汀自微乳制剂的制备方法，其特征在于:将沃替西汀加 入到油相、乳化剂或助乳化剂中溶解后，再加入其他原料混合均匀，灌装于软胶囊中即得。6. -种如权利要求2所述沃替西汀自微乳制剂的制备方法，其特征在于:将沃替西汀加 入到油相、乳化剂或助乳化剂中溶解后，加入制备液体自微乳制剂所需的其他原料混合均 匀，再将制得的液体自微乳制剂与赋形剂混合均匀，采用粉末直接压片法制备成片剂;或采 用干法制粒或湿法制粒工艺，将其与其他辅料混合、压片制备成片剂;或通过挤出滚圆法、 离心造粒法制备成微丸，装入硬胶囊中； 所述其他辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂。
【文档编号】A61K47/26GK106074385SQ201610760795
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月30日
【发明人】雷林芳
【申请人】佛山市弘泰药物研发有限公司