一种舒张气管平滑肌的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种舒张气管平滑肌的药物组合物，涉及医药技术领域。含有活性成分茉莉花水溶液提取物和罗红霉素。其中罗红霉素和茉莉花水溶液提取物的重量比为3～24∶1。该药物组合物以气雾剂的形式应用于哮喘疾病的治疗，联合应用茉莉花水溶液提取物和罗红霉素疗效明显，且毒副作用小，提高了患者的依从性，使患者的生活质量显著提高。
【专利说明】
一种舒张气管平滑肌的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种舒张气管平滑肌的药物组合物，属医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 哮喘是威胁人们健康的常见疾病，虽经过多年的研究和实践。其发病率和死亡率 仍较高。哮喘是一种由若干炎症细胞如嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞等和多种炎性介 质如趋化因子、细胞因子、半胱氨酰白三烯等参与的气管炎症性疾病，炎性细胞释放炎性介 质，促成和放大炎症反应。除炎症反应外，由于气管管壁上皮下纤维化、气管平滑肌肌容增 大及数量增多、气管管壁血管增生、黏液分泌增加，共同形成哮喘病人气管特有的结构性改 变，称为症气管重塑。由于炎症反应及气管重塑，形成哮喘特征性的功能异常。
[0003] 吸入性糖皮质激素（ICS)是目前最有效的治疗哮喘抗炎药物，然而长期大量应用 糖皮质激素可引起以下诸多不良反应:类肾上腺皮质功能亢进综合症、诱发或加重感染、消 化系统并发症、心血管系统并发症、骨质疏松和骨坏死等。因此开发新型高效安全治疗支气 管哮喘的药物具有重要意义。
[0004] 罗红霉素为新一代的大环内酯类抗生素，主要作用于革兰阳性菌、厌氧菌、衣原体 和支原体等。其体外抗菌作用与红霉素类似，对链球菌、杜克雷嗜血杆菌、沙眼衣原体、肺炎 支原体、口腔或阴道厌氧菌、弯曲杆菌，百日咳杆菌、流感嗜血杆菌、结核分枝杆菌、空肠弯 曲菌、出血败血性巴斯德菌均有抑制作用。Noma等[Noma T，Aoki K，Hayashi M，et al. Effect of roxithromycin on Tlymphocyte proliferation and cytokine production elicited by miteantigen[J].Int Immunopharmacol,2001,1(2):201-10.] 研究表明，罗红霉素可以通过抑制抗原刺激后哮喘患者T细胞的增殖，降低哮喘小鼠气管炎 症反应。然而，罗红霉素作为一种抗生素，长期大剂量服用会引起白细胞减少，抵抗力下降 等副作用。
[0005] 茉莉花是木犀科索馨属植物，茉莉的根、叶、花均有药用价值。根有麻醉、止痛之功 效，可以用于治疗失眠、头痛、龋齿、跌打损伤;叶用于治疗外感发热、腹胀腹泻;花可用于治 疗腹胀腹泻、结膜炎、皮炎、疮毒等;茉莉花的香味，则具有理气开郁的功效。然而，通过检索 国内外的现有技术发现，在治疗支气管哮喘方面，尚未见有以茉莉花水溶液提取物或茉莉 花水溶液提取物与罗红霉素联用作为主要活性成分的治疗药物。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种安全有效价廉的具有舒张气管平滑肌功能的药物组合物，能够 治疗支气管哮喘。本发明药物含有特定比例的罗红霉素和茉莉花水溶液提取物，两药合用 可协同舒张气管平滑肌，改善气管重塑和气管炎症，其治疗效果明显优于相同剂量的单方。
[0007] -种舒张气管平滑肌的药物组合物，其所述的药物组合物由罗红霉素和茉莉花水 溶液提取物组成。
[0008] 所述的舒张气管平滑肌药物组合物为哮喘治疗药物。
[0009]本发明所述的舒张气管平滑肌的药物组合物，其中所述罗红霉素和茉莉花水溶液 提取物的重量比为3~24:1。
[0010]优选的，本发明所述的舒张气管平滑肌的药物组合物，其中所述罗红霉素和茉莉 花水溶液提取物的重量比为7~15:1。
[0011] 进一步优选的，本发明所述的舒张气管平滑肌的药物组合物，其中所述罗红霉素 和茉莉花水溶液提取物的重量比为11:1。
[0012] 如上所述的舒张气管平滑肌的药物组合物，其中茉莉花水溶液提取物通过如下步 骤获得:取等质量的新鲜茉莉花花瓣和蒸馏水放入制药容器中，浸泡30min，然后用文火煎 煮4h，过滤，得一次药液;再往过滤所得滤渣中加入与新鲜茉莉花花瓣等质量的蒸馏水，用 文火煎煮4h，过滤，得二次药液;将一次药液和二次药液均匀混合，用零下20 °C干冰冻结，真 空冷冻干燥，得到茉莉花水溶液提取物。
[0013] 与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：
[0014] (1)本发明最重要的优点是协同平喘，舒张支气管哮喘小鼠的气管平滑肌，改善气 管重塑和气管炎症，从而达到治愈支气管哮喘的目的。
[0015] (2)相同疗效的情况下，减少了罗红霉素的使用的剂量，从而降低了罗红霉素的毒 副作用，增加了用药的安全性和患者的依从性。
【具体实施方式】
[0016] 为使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，下面结合具体实施 例对本发明作进一步阐述。
[0017] -、实施例
[0018] 分别按照表1的组分及配比，制备本发明实施例1-5的药物组合物，以及对比例1和 2的药物。
[0019] 表1实施例和对比例药物组分及配比
[0022]本发明实施例1-5和对比例2中茉莉花水溶液提取物，通过如下步骤获得:取等重 量的新鲜茉莉花花瓣和蒸馏水放入制药容器中，浸泡30min，然后用文火煎煮4h，过滤，得一 次药液;再往过滤所得滤渣中加入与新鲜茉莉花花瓣等重量的蒸馏水，用文火煎煮4h，过 滤，得二次药液;将一次药液和二次药液均匀混合，用零下20°C干冰冻结，真空冷冻干燥，得 到茉莉花水溶液提取物。
[0023]按照表1配比取茉莉花水溶液提取物和罗红霉素，均匀混合得到本发明的实施例 1-5的药物组合物。
[0024] 二、实验例 [0025] 1实验试剂
[0026] 1.1高钙溶液(PSS)的配制
[0027]取 135mmol NaCl、5mmol KCl、2mmol CaCl2、IOmmol葡萄糖、IOmmol 4_轻乙基哌嘆 乙横酸、1謹〇11^(]12*6!12〇溶于80〇1111^无菌水，用0.51]1〇1凡的似0!1将溶液口!1调节至7.40，定 容到 1000 mL。
[0028] 1.2乙酰胆碱(Ach)溶液的配制
[0029] 取8.15mg乙酰胆碱溶于500mL的高钙溶液，制备得到100μ mol/L的乙酰胆碱溶液。 [0030] 1.3药物溶液的配制
[0031] 分别取0.3g实施例1-5的药物组合物，用3mL高钙溶液溶解，调节pH至7.40，制得实 施例药物组合物的溶液。
[0032] 分别取0.3g对比例1和2的药物，用3mL的高钙溶液溶解，调节pH至7.40，制得对比 例药物的溶液。
[0033] 2支气管的制备与预处理：
[0034]小鼠购买后，饲养2天让其适应环境。挑选生理状态正常的小鼠，运用断颈法将小 鼠处死。将小鼠固定于解剖板上，喷洒75%的酒精，用消过毒的剪刀剪开小鼠胸腔凸起处皮 肤，将剪刀从切口伸入，撑开剪刀，破坏肌肉与皮肤间粘膜，沿切口垂直剪开皮肤至咽喉。沿 着胸腔到颈部剪开，除去肋骨，暴露出气管后，在喉结处剪断气管。用镊子轻提喉结，剪刀倾 斜，剪去左右两边的结缔组织，最后剪去心脏，得到肺与气管，将组织迅速置于预冷的PSS溶 液中。
[0035]离体组织置于解剖盘上，摆正离体组织，主肺叶在一侧，其他肺叶在另一侧，上端 喉结固定，下端左右各选用一片肺进行固定。首先，剪去多余结缔组织，暴露食管和气管;其 次，小心的剪去食管和气管两侧的结缔组织;然后，剪去食管，再次剪去多余的组织;最后， 取5mm左右长度的气管(尽量靠近气管的三角区）。将小鼠气管环通过磁力丝制成的等腰三 角形支架(共两个)最长边，调节支架间相互位置，使肌条处于中间位置且与两支架最长边 平行，气管环节与支架最长边垂直，使肌条受力均匀。小心的用挂钩钩起支架，衔接张力换 能器。将挂钩置于含有6mL PSS已37°C预热的并持续通氧的恒温水浴槽内。
[0036] 给气管平滑肌300mg的基础负荷，每15min更换一次PSS溶液，连续四次。平衡60min 后，用100μ mol/L Ach进行预刺激1次，15min后用37°C恒温水浴的PSS洗脱1次，再间隔5min 洗脱一次，共三次。洗脱结束后用100μ mol/L Ach进行刺激，等待曲线升至最高点且斜率约 为零，使气管处于最佳收缩状态，模拟哮喘患者平滑肌模型，开始加药试验。
[0037] 3检测药物对支气管平滑肌的舒张作用
[0038]首先用Ach对离体气管平滑肌进行预收缩处理，达稳态后，分别在浴槽中加入50yL 对比例1、2药物的溶液，实施例1 -5药物组合物的溶液，检测气管张力变化。
[0039]为了对比药物溶液对小鼠气管平滑肌的舒张作用，再设置两个对照实验:一是空 白对照组，即对小鼠气管平滑肌不作任何处理;二是乙酰胆碱(Ach)组，即仅加入Ach刺激支 气管平滑肌收缩。
[0040]不同实验组对小鼠气管平滑肌舒张作用的实验结果列于下表2中。
[0041 ] 表2不同实验组对小鼠气管平滑肌舒张作用的实验结果3
[0043]~M、鼠气管张力(mN)为单位重量的气管平滑肌拉力;
[0044]舒张率=(加入药物前小鼠气管平滑肌张力一加入药物后小鼠气管平滑肌张力)/ (加入乙酰胆碱后小鼠气管平滑肌张力一加入乙酰胆碱前小鼠气管平滑肌张力）X 100%， 其中，加入药物后小鼠气管平滑肌张力为加入舒张药物IOmin后小鼠气管平滑肌张力。
[0045] 从表2中可得出如下结论：
[0046] 1、空白实验组对气管不做任何处理，气管张力稳定在3.8mN;仅加入Ach刺激支气 管平滑肌收缩，离体气管平滑肌张力从3. SmN增加到11. SmN，并且在不添加对比例和实施例 中舒张药物的条件下，气管张力能够有效保持60分钟。
[0047] 2、采用对比例1和对比例2中的药物用于舒张气管平滑肌，小鼠气管平滑肌舒张率 分别为57.5%和21.3%。实施例1-5的药物组合物用于舒张气管平滑肌的舒张率最小为 61.3%，最大为83.8%。分析实验数据可得，药物组合物对由Ach引起的气管平滑肌收缩的 抑制作用明显优于相同剂量的单方，这一结果进一步说明罗红霉素和茉莉花水溶液提取物 合用可协同舒张气管平滑肌。
[0048] 3、实施例1-5制得的不同配比的药物组合物，对由Ach引起的气管平滑肌收缩的抑 制作用不同，实施例3中罗红霉素和茉莉花水溶液提取物按11:1重量比制得的药物组合物 对气管平滑肌舒张率最大，为83.8%，说明药物组合物中罗红霉素和茉莉花水溶液提取物 的最优配比为11:1。
【主权项】
1. 一种舒张气管平滑肌的药物组合物，其特征在于:所述的药物组合物由茉莉花水溶 液提取物和罗红霉素组成。2. 根据权利要求1所述的舒张气管平滑肌的药物组合物，其特征在于:所述罗红霉素和 茉莉花水溶液提取物的重量比为3~24:1。3. 根据权利要求1所述的舒张气管平滑肌的药物组合物，其特征在于:所述罗红霉素和 茉莉花水溶液提取物的重量比为7~15:1。4. 根据权利要求1所述的舒张气管平滑肌的药物组合物，其特征在于:所述罗红霉素和 茉莉花水溶液提取物的重量比为11:1。5. 根据权利要求1所述的舒张气管平滑肌的药物组合物，其特征在于茉莉花水溶液提 取物通过如下步骤获得：取等重量的新鲜茉莉花花瓣和蒸馏水放入制药容器中，浸泡 30min，然后用文火煎煮4h，过滤，得一次药液;再往过滤所得滤渣中加入与新鲜茉莉花花瓣 等重量的蒸馏水，用文火煎煮4h，过滤，得二次药液;将一次药液和二次药液均匀混合，用零 下20 °C干冰冻结，真空冷冻干燥，得到茉莉花水溶液提取物。6. 根据权利要求1所述的舒张气管平滑肌的药物组合物，其特征在于:所述舒张气管平 滑肌的药物组合物为哮喘治疗药物。
【文档编号】A61K36/63GK106074721SQ201610571687
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月19日
【发明人】于孟飞, 刘松青, 易建明, 马琳
【申请人】中南民族大学