含类维生素a化合物的制剂的制作方法

专利名称：含类维生素a化合物的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有类维生素A化合物(retinoid)的制剂，其制备方法以及用于化妆品、药物以及食品领域的应用。
类维生素A化合物是用于化妆和皮肤病领域最活跃的成分之一。特别是它们对正常细胞生长具有调节作用，并能影响上皮细胞的分化。因此视黄酸被用于痤疮的治疗，视黄醇被用于抗皱美容霜。
然而，类维生素A化合物的应用受到严格的限制，特别是由于这些化合物的高度不稳定性。正因为这种原因，在制备含有类维生素A化合物的制剂时必须遵守严格的安全预防措施。例如，生产过程必须完全在保护气体中进行，且成品必须密封在不透氧的包装中。
这些条件要求生产厂商具备复杂的技术装置，从而导致生产成本的升高。
目前已经公开了很多稳定类维生素A化合物的方法。例如EP-A-1055720阐述了一种使用含硫化合物或糖蛋白在排除氧气的情况下稳定氧敏感性化合物的方法。
根据WO93/00085和EP-A-0440398，水溶性和脂溶性抗氧剂均被与整合物形成试剂一起用于稳定类维生素A化合物。
然而，所述方法并不总是能够实现达到充分稳定效果的发明目的。相反，不管是水溶性抗氧剂，特别是抗坏血酸，还是脂溶性抗氧剂，特别是生育酚，在一定浓度范围内与类维生素A化合物接触时显示出使其不稳定的效果。
此外，在某些情况下，某些抗氧剂与类维生素A化合物的联合使用可能导致不良的次级效应，例如制剂微黄的变色，使这些制剂系统不能用于化妆品或食品领域。
本发明的目的之一是提供一种含有类维生素A化合物的制剂，其在稳定性和变色方面没有上述缺陷，并可以通过简单的方法制得。
我们发现该目的可以由一种制剂实现，该制剂包括至少一种类维生素A化合物、至少一种水溶性抗氧剂和至少一种脂溶性抗氧剂，其中相对于每份重量的类维生素A，制剂中含有至少1份重量的一种或多种水溶性抗氧剂和0.1至100份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂，且相对于制剂的总量，一种或多种水溶性抗氧剂的含量为0.05-0.8％重量。
本发明的制剂为化妆品制剂、皮肤制剂或药物制剂，以及食品领域的制剂。优选为化妆品制剂，特别是护肤品制剂。
本发明制剂的一种较好的实施方案为相对于每份重量的类维生素A化合物，包括1-100份重量、优选1-20份重量、特别优选1-5份重量、更特别优选2-3份重量的一种或多种水溶性抗氧剂，以及1-20份重量、优选3-10份重量、特别优选5-10份重量、更特别优选8-10份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂。
对于本发明的目的，类维生素A化合物指维生素A醇(视黄醇)及其衍生物，例如维生素A醛(视黄醛)、维生素A酸(视黄酸)以及维生素A酯，如乙酸视黄基酯、棕榈酸视黄基酯。此处术语“视黄酸”包括全反式视黄酸以及13-顺式视黄酸。术语“视黄醇”和“视黄醛”优选包括全反式化合物。优选用于本发明制剂中的类维生素A化合物为全反式视黄醇。
所涉及的水溶性抗氧剂尤其包括抗坏血酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、异抗坏血酸、硫甘油、硫代山梨糖醇、硫脲、硫代乙醇酸、盐酸半光氨酸、1，4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷或它们的混合物。
优选的水溶性抗氧剂为抗坏血酸(L-抗坏血酸)和异抗坏血酸(D-抗坏血酸)，特别优选L-抗坏血酸。
特别优选使用的L-抗坏血酸可以为游离酸或其盐。L-抗坏血酸盐的实例有L-抗坏血酸的碱金属或碱土金属盐，例如L-抗坏血酸钠盐、L-抗坏血酸钾盐或L-抗坏血酸钙盐，但是也可以是L-抗坏血酸与有机胺化合物的盐，例如抗坏血酸胆碱或者抗坏血酸L-肉毒碱。特别优选使用游离L-抗坏血酸或L-抗坏血酸钠盐。以上陈述也适用于D-抗坏血酸的使用。
所涉及的脂溶性抗氧剂尤其包括丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、α-生育酚、苯基-α-萘胺或它们的混合物。
优选的脂溶性抗氧剂为α-生育酚，其可以是(R，R，R)-或者(全-消旋)-α-生育酚。
本发明制剂通常包括0.005-0.5％重量、优选0.01-0.5％重量、特别优选0.03-0.15％重量、更特别优选0.04-0.12％重量的一种或多种类维生素A化合物，特别是全-反式-视黄醇，0.05-0.8％重量、优选0.1-0.5％重量、特别优选0.15-0.3％重量的一种或多种水溶性抗氧剂，特别是L-抗坏血酸，0.0005-2％重量、优选0.01-1.8％重量、特别优选0.1-1.5％重量、更特别优选0.4-1.2％重量的一种或多种脂溶性抗氧剂，特别是α-生育酚。本发明的制剂的特征尤其在于在生产、装瓶和贮存过程可以不需要使用保护气体，而同时确保有足够的稳定性。
对于本发明的目的，足够的稳定性应当理解为当制剂在40℃下保存12星期后，类维生素A的回收量达到至少90％。并且，在本发明制剂贮存过程中不会出现不利的变色。
本发明的制剂贮存在不透氧的包装中是有利的。
不透氧的包装可以是适合于这个目的的任何标准商业包装，例如玻璃容器或铝包装。优选使用铝管，特别优选内侧另外有一层保护涂层的铝管。
化妆品制剂、皮肤制剂或药物制剂通常基于载体上，该载体包括至少一个油相。然而，仅仅基于水的制剂也是可以的。因此，油、膏剂、糊剂、非油脂性凝胶剂或优选乳剂是合适的。
合适的乳剂包括含有一种或多种本发明类维生素A化合物的O/W乳剂、W/O乳剂、微乳剂或多重乳剂，例如O/W/O乳剂或W/O/W乳剂，其中乳剂可以通过例如转相技术制得，如DE-A-19726121所述。
适合作为化妆品制剂或药物制剂的添加剂的常用化妆品助剂包括例如辅助乳化剂、油脂和蜡、稳定剂、增稠剂、生物活性成分、成膜剂、芳香剂、染料、珠光剂、防腐剂、色素、电解质(如硫酸镁)和pH调节剂。合适的辅助乳化剂优选为已知的W/O以及O/W乳化剂，例如聚甘油脂、山梨糖醇酐酯或部分酯化的甘油酯。油脂的代表性例子有甘油酯；可涉及的蜡特别包括蜂蜡、石蜡或者微晶蜡，任选与亲水性蜡组合使用。可以使用的稳定剂包括脂肪酸金属盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸铝和/或硬脂酸锌。合适的增稠剂包括例如交联聚丙烯酸及其衍生物，多糖，特别是黄原胶、瓜耳树胶、琼脂、藻酸盐、纤基乙酸钠、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素以及脂肪醇、单甘油酯、脂肪酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。生物活性成分应当理解为例如植物提取物、蛋白水解液和维生素复合物。常用的成膜剂包括例如水解胶体，如壳聚糖、微晶壳聚糖或季铵化壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，丙烯酸聚合物系列，季铵纤维素(quaternary cellulose)衍生物以及类似化合物。合适的防腐剂为例如甲醛溶液、对-羟基苯甲酸盐或者山梨酸。合适的珠光剂为例如二硬脂酸二元醇酯，如二硬脂酸乙二醇酯，但也可以是脂肪酸和脂肪酸乙二醇单酯。可以使用的染料为被认可并适合用于化妆品目的的物质，例如Verlag Chemie，Weinheim于1984年发表的出自Farbstoffkommission derDeutschen Forschungsgemeinschaft(Dyes Commission of the GermanResearch Society)的出版物“Kosmetische frbemittel”(化妆颜料)中所列的颜料。染料的使用浓度通常为混合物总量的0.001-0.1％重量。
在许多情况下，进一步采用其它抗氧剂是有利的。因此，除了起初所述的本发明抗氧剂以外，常用或适合用于化妆品和/或皮肤用途的所有抗氧剂都可以使用。
选自下列的抗氧剂是较好的氨基酸类(如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑类(如尿刊酸)及其衍生物，肽类，如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(如鹅肌肽)，类胡罗卜素，胡罗卜素类(如β-胡萝卜素、蕃茄红素)及其衍生物，绿原酸及其衍生物、硫辛酸及其衍生物(例如二氢硫辛酸)、金硫葡糖，丙硫尿嘧啶以及其它硫醇(如Thiorodoxin、谷胱甘肽、胱氨酸、胱胺以及它们的糖基酯、N-乙酰基酯、甲基酯、乙基酯、丙基酯、戊基酯、丁基酯、月桂酯、棕榈酰酯、油酯、γ-亚油酰酯、胆甾醇酯、甘油酯)及其盐，硫代二丙酸二月硅酯、硫代二丙酸二硬脂酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂、核苷酸、核苷和盐)、和极低耐受剂量(如pmol至μmol/kg)的磺基肟化合物(例如丁硫堇磺基肟(Buthioninesulfoximines)，高半胱氨酸磺基肟，丁硫堇砜(Buthioninesulfones)，五-、六-、七-硫堇磺基肟(thioninesulfoximine)，以及(金属)螯合试剂(如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)、α-羟基酸(如柠檬酸、乳酸、苹果酸)，腐殖酸，胆汁酸、胆汁提取液，胆红素，胆绿素、EDTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(如γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，安息香树脂的苯甲酸柏酯、芸香亭酸及其衍生物，α-糖基芸香苷(glycosylrutin)，阿魏酸，亚糠基葡萄糖醇，肌肽，去甲二氢愈创酸(guaiacic acid)，去甲二氢愈创木酸，三羟基丁酰苯，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，锌及其衍生物(如ZnO，ZnSO4)，硒及其衍生物(如硒代蛋氨酸)，均二苯代乙烯及其衍生物(均二苯代乙烯氧化物，反式均二苯代乙烯氧化物)。
相对于制剂的总重量，制剂中上述抗氧剂(一种或多种化合物)的总量优选为0.075-30％重量，特别优选为0.1-20％重量，尤其是0.55-10％重量。
化妆品中常用油脂成分为例如石蜡油、硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙醇酯、己二酸二异丙醇酯、2-乙基己酸十六烷基硬脂酯(cetylstearyl2-ethylhexanoate)，氢化聚异丁烯，凡士林、辛酸/癸酸甘油三酯，微晶腊、羊毛酯以及硬脂酸。
在人和动物应用领域，本发明的制剂特别适合作为食品添加剂，例如用于维生素强化饮料，以及用于食品增补剂制剂的生产。
对于本发明含类维生素A化合物制剂用于食品的应用，大致上上述所有类型的剂型都是合适的。因此，对于维生素强化饮料，有可能使用其中含有至少一种类维生素A化合物、至少一种水溶性抗氧剂和至少一种脂溶性抗氧剂的混合物的乳剂、速溶剂或者水分散性干燥粉末。
然而，还可以将含有本发明的含类维生素A化合物的制剂的乳液添加到乳制品中，例如酸乳、可口牛奶饮料或牛奶冰淇淋。
本发明还提供包括本发明含类维生素A化合物制剂的食品增补剂、动物饲料、食品制剂、药物制剂以及化妆品制剂。
含有本发明类维生素A混合物的食品增补剂和药物制剂特别应理解为片剂、糖衣丸以及硬和软明胶胶囊。
制备方法制备化妆品制剂的方法有多种。例如使用热/热法、热/冷法、或冷/冷法，例如“Kosmetik-Entwicklung，Herstellung and Anwendungkosmetischer Mittel”(化妆品-化妆品组合物的开发、生产以及应用)，Ed.Wilfried Umbach，Thieme Verlag，1995，第511页中所述的方法。通过这些方法，可以制备水包油(O/W)、油包水(W/O)，还可以制备多重乳剂和奶油凝胶以及凝胶。优选在制剂被冷却至40℃以下后再向其中混入活性成分，特别是当活性成分敏感时，优选将其冷却至室温后再混入活性成分。在作为本发明基础的研究中，O/W乳剂采用热/热法制得，然后将活性成分在室温下混入成品制剂中。
所使用的制剂％ 成分 INCIA相 2.00 Cremophor A6 十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚，硬脂醇2.00 Cremophor A25十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚，硬脂醇3.00 霍霍巴油 Simmondsia Chinensis(霍霍巴)种子油3.00 十六烷基硬脂醇 十六烷基硬脂醇10.00蜡油，粘稠的， 矿物油5.00 凡士林 矿脂4.00 Miglyol 812 甘油三辛酸/癸酸酯
0.10BHT BHTB相 5.001，2-丙二醇USP 丙二醇0.10Edeta BDEDTA二钠20.00 卡巴浦尔934 Carbomer在软化水中的1％0.30Chemag 2000补足100 软化水 软化水溶液C相 0.80氢氧化钠氢氧化钠在软化水中的10％D相 0.50醋酸维生素E酯 醋酸生育酚酯0.20苯氧基乙醇 苯氧基乙醇适量芳香油制备方法分别将A和B相加热至约80℃。然后在搅拌下将B相加入到A相中并混匀。用C相中和，并混匀。在搅拌下，将油膏冷却至约40℃，在搅拌下加入D相，并再次将混合物混匀。
将油膏冷却至室温后，再将水溶性和脂溶性抗氧剂混入成品乳剂中。在此过程中，首先加D，L-α-生育酚，然后在搅拌下加入抗坏血酸，再加入视黄醇(视黄醇15D，BASF；视黄醇的中链甘油三酸酯15％溶液)。
然后将油膏转移至带有内层保护涂层的铝管中。
按照上述制备方法，制备含有各种含量视黄醇、(全-消旋)-α-生育酚以及L-抗坏血酸的油膏，并于40℃下保存12星期进行稳定性研究。该稳定性实验结果列于下表中
表
通过以下制剂例对本发明的主题进行更详细的示例。
实施例1润肤液(O/W乳剂)％W/W十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇 2.50十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚 2.50氢化椰油甘油酯(cocoglyceride) 1.50PEG-40十二烷二醇共聚物3.00二甲基硅油3.00苯乙基二甲基硅油 2.00环聚硅氧烷(cyclomethicone)1.00辛酸十六烷基硬脂酯5.00鳄梨油1.00杏仁油2.00麦胚油0.80泛酰醇USP 1.00植烷三醇(phytantriol) 0.20醋酸维生素E酯 0.30丙二醇5.00芳香剂适量防腐剂适量抗坏血酸 0.20视黄醇15D0.20生育酚0.10水补足100
实施例2润手香脂(W/O乳剂)％W/W十六烷基硬脂醇1.00硬脂酸甘油酯 1.50硬脂醇1.50棕榈酸十六烷基酯 2.00醋酸维生素E酯 0.50二甲基硅油8.00十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇 3.00甲氧基肉桂酸辛基酯5.00丙二醇8.00泛酰醇1.00月见草油 3.00PEG-7氢化蓖麻油 6.00油酸甘油酯1.00苯乙基二甲基硅油 3.00蜂蜡 1.50酸豆粒(carob seed grain) 0.80丝粉 0.80防腐剂适量芳香剂适量硼砂 0.10抗坏血酸钠0.30生育酚0.60视黄醇15D0.66水补足100
实施例3防晒露(W/O乳剂)％W/WPEG-7氢化蓖麻油6.00PEG-40氢化蓖麻油 0.50棕榈酸异丙醇酯 7.00PEG-45/十二烷二醇共聚物2.00霍霍巴油 3.00硬脂酸镁 0.60甲氧基肉桂酸辛基酯 8.00苯甲酸C12-15烷基酯 5.00二氧化钛 4.00丙二醇 5.00EDTA 0.20防腐剂 适量视黄醇15D0.33水 补足100磷酸抗坏血酸钠 1.00醋酸维生素E酯 0.50抗坏血酸钠 0.20生育酚 1.00芳香剂 适量实施例4多重乳剂(W/O/W乳剂)％W/W石蜡油 7.50辛酸十六烷基硬脂酯 2.50
硬脂酸铝0.25硬脂酸镁0.25微晶蜡H 0.50十六烷基硬脂醇 1.00羊毛脂醇1.50羊毛腊醇软膏(woolwax alcohol ointment) 1.50PEG-7氢化蓖麻油 0.75PEG-45/十二烷二醇共聚物 2.00十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇2.00十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚 2.00三[羊毛脂醇聚氧乙烯(4)醚]磷酸酯 1.00羟乙基纤维素0.20丙二醇 7.50硫酸镁 0.25抗坏血酸0.30生育酚 0.01视黄醇15D0.40水 补足100实施例5微乳剂％W/W十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚 13.00PEG-7椰油甘油酯 20.00辛基十二烷醇5.00防腐剂 适量抗坏血酸0.10生育酚 0.10
视黄醇15D0.66水 补足100实施例6脂质体凝胶(亲水凝胶)％W/WPEG-40氢化蓖麻油1.00红没药醇消旋体 0.10丙二醇 8.00泛酰醇 0.50水，醋酸维生素E酯，聚山梨酸酯80和辛酸/癸酸甘油三酯和卵磷脂 3.00防腐剂 适量芳香剂 适量Carbomer0.50抗坏血酸0.15生育酚 0.15三乙醇胺0.70视黄醇15D0.33水 补足100实施例7凉体喷洒剂(含水化妆品)％W/WPEG-40氢化蓖麻油2.00乳酸孟基酯 0.20酒精5.00PEG-7椰油甘油酯 2.00
金缕梅 5.00尿囊素 0.10红没药醇消旋体 0.20丙二醇 5.00泛酰醇USP0.50乳酸80％强度 0.20抗坏血酸 0.50生育酚 0.30芳香剂 适量视黄醇15D0.20水 补足100实施例8化妆品(装饰化妆品)％W/W十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇 9.00二甲基硅油 5.00辛酸十六烷基硬脂酯 8.00马卡达姆坚果油 5.00丙二醇 5.00视黄醇15D0.66水 补足100Sicovit White E 171 8.00Sicovit Brown 7013E 3717 2.00抗坏血酸 0.20生育酚 0.50芳香剂 适量2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮 5.00
实施例9液体化妆品(装饰化妆品)％W/W十六/十八醇聚氧乙烯(6)醚和硬脂醇 7.00十六/十八醇聚氧乙烯(25)醚5.00二甲基硅油 5.00辛酸十六烷基硬脂酯 8.00马卡达姆坚果油 5.00丙二醇 5.00视黄醇15D0.33水 补足100Sicovit White E171 8.00Sicovit Brown 7013E 3717 1.00抗坏血酸 0.10生育酚 0.01芳香剂 适量2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮 5.00
权利要求
1.一种制剂，包括至少一种类维生素A化合物、至少一种水溶性抗氧剂和至少一种脂溶性抗氧剂，其中相对于每份重量的类维生素A，制剂中含有至少1份重量的一种或多种水溶性抗氧剂和0.1至100份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂，且相对于制剂的总量，一种或多种水溶性抗氧剂的含量为0.05-0.8％重量。
2.权利要求1所述的制剂，它是化妆品制剂、药物制剂或食品制剂。
3.权利要求1或2所述的制剂，其中相对于每份重量的类维生素A化合物，包括1-5份重量的一种或多种水溶性抗氧剂，以及5-10份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂。
4.权利要求1至3任意一项所述的制剂，其中相对于每份重量的类维生素A化合物，包括2-3份重量的一种或多种水溶性抗氧剂，以及8-10份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂。
5.权利要求1至4任意一项所述的制剂，其包括L-抗坏血酸或L-抗坏血酸盐作为水溶性抗氧剂。
6.权利要求1至5任意一项所述的制剂，其包括α-生育酚作为脂溶性抗氧剂。
7.权利要求1至6任意一项所述的制剂，其中类维生素A化合物是全-反式-视黄醇。
8.权利要求7所述的制剂，其包括0.005-0.5％重量的全-反式-视黄醇。
9.权利要求1至8任意一项所述的制剂，其是O/W、W/O或多重乳剂的形式。
10.权利要求1至9任意一项所述的制剂，其在不需要附加保护气体的条件下保存在不透氧的包装中。
11.权利要求10所述的制剂，其中所述包装是铝管。
12.权利要求11所述的制剂，其中铝管内侧涂有保护涂层。
13.权利要求1至12任意一项所述的制剂，其是护肤制剂的形式。
全文摘要
本发明公开了一种制剂，包括至少一种类维生素A化合物、至少一种水溶性抗氧剂和至少一种脂溶性抗氧剂。本发明的特征在于相对于每份重量的类维生素A，该制剂中含有至少1份重量的一种或多种水溶性抗氧剂和0.1至100份重量的一种或多种脂溶性抗氧剂，且相对于制剂的总量，一种或多种水溶性抗氧剂的含量为0.05－0.8％重量。
文档编号A61Q1/02GK1671353SQ03817379
公开日2005年9月21日 申请日期2003年7月16日 优先权日2002年7月24日
发明者A·杰特茨施, A·哈比希, C·克普泽尔, A·恩斯特 申请人:巴斯福股份公司