专利名称：作为活性溶脂成分的氨基甲酸环己酯化合物的制作方法
作为活性溶脂成分的氨基甲酸环己酯化合物
本发明涉及下文所给出的式(I)的某些氨基甲酸环己酯化合物优选作为溶脂活性物(ant1-cellulite)的美容用、皮肤用或治疗用途。本发明还涉及包含优选适用于预防和美容治疗(对抗)人类脂肪团的这样的式(I)化合物的组合物和美容用、皮肤用或治疗用产品、相应的方法以及新的式(I)化合物。
脂肪团(cellulite)也被认为是前突皮肤(protrusio cutis)的同义词,通俗地称为橘皮皮肤。这是美容-美学问题，其通常伴随皮肤浅凹和凹陷的形成以及皮下脂肪组织的小结形成。脂肪团可发生在人体的任何部分，但是大腿的外侧和后部以及臀部是最频繁受影响的。胸部、下腹部、上臂或颈部也有时受脂肪团影响。
脂肪团可有规律地发现于具有过多脂肪沉积的人体部分，但是超重并不是其发生的先决条件。苗条的女性也愈来愈多地具有明显的脂肪团症状。然而，脂肪团的严重程度和组织中脂肪的百分比之间可能有相关性。
人类(人)皮肤的性别特异性解剖结构对脂肪团的形成具有重大影响。因此，例如可能仅很少地在男性中观察到脂肪团，而另一方面，所有女性中的80%至90% (尤其是白种人女性)受到影响。真皮的结构尤其对皮肤舒缓具有影响。因此，当皮肤被挤压在一起时，男性的脂肪腔(fatchamber)通过结缔组织隔膜和与其连接的脂肪细胞之夹具样围绕物(enclosure)的交叉而收紧。另一方面，在女性中，脂肪腔以管状方式彼此分开，其被放射状延伸的结缔组织隔膜所围绕，当挤压在一起时而凸起。
另外，脂肪团的可见图案基于皮下组织中脂肪垫(fat cushion)的增加以及血管和淋巴管中循环状况的下降。因此，除遗传因素之外，原因部分是结缔组织的预先弱化，同时随着压力、体育活动、吸烟、怀孕和雌性激素(雌激素和孕酮)而增大脂肪细胞腔的发生起一定的作用。
蜂窝织炎明显与脂肪团的美容现象分隔开并且不同于该现象。蜂窝织炎是皮下组织的细菌感染，在许多情况 下可能是严重的疾病，与脂肪团相比，其不得不进行治疗处理。
如上述，甚至健康的女性也受到脂肪团的影响。应强调，脂肪团自身不是疾病，因此其处理不被认为是治疗。轻度或中度脂肪团被认为是健康皮肤，而不是需要药物治疗的病症或缺陷，并且不被认为是病理状态。与此相反，重度脂肪团可伴随副作用或后效应(像疼痛或其他医学症状)。医学专家可清楚地区分轻度或中度脂肪团和重度脂肪团，并且医学专家还决定在医学上治疗脂肪团是否可取或需要。
在本发明的上下文中，美容用途或美容方法没有任何治疗性(副)作用。
在本发明的上下文中，治疗或药用的用途或方法被认为是医学处理，任选地具有美容性(副)作用。
脂肪团的常规治疗方法例如通过按摩、淋巴引流(lymph drainage)、饮食、运动、 磁场或抽脂术(通过抽吸移除脂肪)试图促进相关皮肤部分的血液循环并且试图积极地影响结缔组织结构。
在文献中，描述使用数个美容产品用于预防和治疗脂肪团。但是其效果常常非常有限，这是因为脂肪细胞代谢的机制非常复杂。集中于涉及脂肪组织中脂质储存的一种机制是不够的。
为了减少储存的脂质的量，人脂肪组织中的脂肪代谢可主要通过以下三种途径调节
途径(i):抑制前脂肪细胞的分化
可抑制脂肪细胞之前体细胞(称作前脂肪细胞(preadipocytes))分化成真正的脂肪细胞(称作脂肪细胞(adipocyte)，可储存甘油三酯)。更简单地说，途径(i)的抑制阻止建立脂肪团，因为脂肪细胞的数目没有增加。由前脂肪细胞分化成脂肪细胞的过程称为脂肪形成。
途径(ii):抑制脂肪细胞中脂肪的生成
可阻止或抑制甘油三酯在脂肪细胞中的储存(也称为脂肪生成)。更简单地说，途径(ii)的抑制阻止更多的甘油三酯(脂肪)在细胞中的储存并且现有的脂肪细胞不会储存任何新的脂肪。由于自然的脂肪代谢，当抑制途径(ii)时，细胞中的脂肪含量减少。
途径(iii):刺激脂肪细胞中的脂解
通过靶向刺激可提高/增加脂肪细胞中已经储存之脂质的水解(也称为脂解)。 更简单地说，途径(iii)的刺激增加已经存在于细胞中的脂肪的分解，而另一方面，关于途径(iii)的抑制(即拮抗性)作用抑制或阻止脂肪分解。
细胞分化是改变细胞基因活性的控制，以便通过转录和蛋白质生物合成的方式在细胞中提供各种蛋白质贮存，并且细胞根据外观和功能而分化。因此，分化后，脂肪细胞仅表达对储存脂肪必要的酶。在其前体细胞(未分化的前脂肪细胞)中，这些酶不表达或仅在很小的程度上表达。
以预防和治疗脂肪团为目的的美容制品已经在文献中有所提及。它们通过比活性主要影响脂肪组织或脂肪细胞。
EP 1234 572描述了至少一种异黄酮苷元(尤其是染料木素和/或黄豆苷元)的美容制品用于治疗脂肪团。 在这种情况下，所述异黄酮苷元与藻类提取物组合。其中描述的染料木素作为活性成分抑制前体脂肪细胞的增殖，另外抑制酶(磷酸二酯酶)。
在DE 10 2004 032 837中描述了某些生物醌和异黄酮素(优选染料木素)的美容制品用于预防脂肪团。通过改进细胞代谢进行维持该制品的作用。其中没有发现改进了哪一种细胞代谢的机制。也不可推测脂肪组织是否受到美容制品的影响。
包含某些异黄酮的制品也在DE 100 09 423中有所描述，异黄酮被描述为具有抗雌激素作用的物质并因为该作用而使用。其中黄豆苷元、染料木素、黄豆黄素、芒柄花黄素等是优选的异黄酮。
WO 2006/063714教导的组合物用于局部施用，其包含TOE3抑制剂作为活性成分用于治疗脂肪团，并且建议药物组合物包含药物，如阿那格雷、西洛他唑、匹莫苯、米力农、 氨力农、奥普力农、伊诺昔酮、西洛酰胺、维司力农和曲喹辛。
到目前为止，现有技术所建议的物质的效力非常有限。
脂肪团和脂肪细胞代谢是非常复杂的机制，其需要改变脂肪代谢中的不同途径以起作用。仅影响不同途径中的一个通常在人体中不是有效的，因为平行的其他途径转而影响导致储存的脂质的量增加，从而导致不利影响。
因此，本发明的目的是公开活性成分和相应的制品，其对于预防或治疗脂肪团显示(优选改进的)活性。
出人意料地发现，可通过使用式(I)化合物或式(I)化合物的可美容用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物来实现该目的
(i)用于美容预防、治疗或减少脂肪团，
和/ 或
(ii)用于美容(非治疗)
-减少在皮下脂肪组织中包含的脂质的量，和/或
-刺激脂肪细胞中的脂解，和/或
-抑制前脂肪细胞的分化，和/或
-抑制脂肪细胞中的脂肪生成，
和/ 或
(iii)作为美容溶脂活性物，
⑴
其中
A 表示
XY—-Z
其中X、Y和Z彼此独立地表示氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基，
其中，任选地，基团X、Y和Z中的两个在双环环系统的形成下彼此共价键合，在这种双环环系统中，基团X、Y和Z中的两个一起优选地形成具有I至4个碳原子的基团，优选具有I至3个碳原子的烃基，
B 表示 NR1R2,其中
R1表示氢或具有I至14个碳原子的有机基团，
R2表示具有I至14个碳原子的有机基团，
并且
其中，任选地，R1和R2彼此共价键合，优选使得B为3至8元环。
因此，式(I)化合物为氨基甲酸环己酯(Carb-1)
权利要求
1.式(1)化合物或式(I)化合物可美容用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物的用途， (i)用于美容预防、治疗或减少脂肪团， 和/或 (ii)用于美容(非治疗)地 -减少在皮下脂肪组织中包含的脂质的量，和/或 -刺激脂肪细胞中的脂解，和/或 -抑制前脂肪细胞的分化，和/或 -抑制脂肪细胞中的脂肪生成， 和/或 (iii)作为美容溶脂活性物，
2.根据权利要求1的用途，其中R1表示氢和/或其中A表示
3.根据权利要求1或2的用途，其中R2表示具有I至12个碳原子的有机基团，优选具有I至10个碳原子的有机基团，更优选具有I至8个碳原子的有机基团。
4.根据权利要求1至3中任一项的用途，其中A表示
5.根据权利要求4的用途，其中X和Y彼此独立地表示甲基、异丙基或叔丁基，并且其中优选地A表示
6.根据权利要求1至3中任一项的用途，其中A表示 J
7.根据权利要求6的用途，其中X表示甲基、异丙基或叔丁基，并且其中优选地A表示
8.根据权利要求1至3中任一项的用途，其中A表示
9.根据权利要求8的用途，其中X、Y和Z彼此独立地表示甲基、异丙基或叔丁基，优选X、Y和Z各自表示甲基，并且其中优选地A表示
10.根据权利要求1至3中任一项的用途，其中X、Y和Z各自表示氢。
11.用于预防、治疗或减少脂肪团的美容或药物组合物优选局部组合物，其包含 (a)有效量的一种、两种或更多种如权利要求1至10中的任一项所定义的式(I)化合物和/或其可美容用或药用盐 -以减少在皮下脂肪组织中包含的脂质的量，和/或 -以刺激脂肪细胞中的脂解，和/或 -以抑制前脂肪细胞的分化，和/或 -以抑制脂肪细胞中的脂肪生成， 以及一种或更多种选自组(b)和/或组(c)的化合物 (b)一种或更多种脂解刺激剂，优选地选自 (b-1)磷酸二酯酶的抑制剂， 和/或 (b-1i) ^ -肾上腺素能受体的激动剂； 和/或 (c)一种或更多种运送或氧化游离脂肪酸的刺激剂，优选地选自 (c-1)线粒体中运送游离脂肪酸的促进剂，优选是辅酶A， 和/或(c_ii) ^氧化的刺激剂，优选是L-肉喊。
12.根据权利要求11的组合物，其中一种、多种或全部组分(b)的所述脂解刺激剂是 -式(Xa)化合物或该类型化合物的可美容用盐，属于(b-1)，
13.根据权利要求11或12的组合物，其中一种、多种或全部式(PhEA)化合物是式(PhEA-1)化合物及其可美容用盐
14.根据权利要求11至13中任一项的组合物，还包含 -一种或更多种刺激C神经纤维和/或使其去极化的试剂，优选选自辣椒素或香草基壬酰胺及其衍生物或者包含一种或更多种这些物质的提取物如可从各种辣椒属物种(优选辣椒(Capsicum annum))获得的提取物， 和/或-一种或更多种刺激微循环或排干的试剂，优选地选自假叶树根提取物或其活性组分罗斯考皂苷元、马栗树提取物或其活性组分七叶素、常春藤提取物和/或菠萝提取物， 和/或 -一种或更多种基质金属蛋白酶抑制剂， 和/或 -一种或更多种胶原合成刺激剂。
15.根据权利要求11至14中任一项的组合物，其中 在基于所述组合物的总重量的每种情况下， -所述式(I)化合物的总量为按重量计0. OOl至10%，优选按重量计0. 005至5%，尤其优选按重量计0. 01至2%并且最优选按重量计0. 05至1%， 和/或 -所述磷酸二酯酶抑制剂(b-1)优选式(Xa)化合物的总量为按重量计0. 005至10%，优选按重量计0. 05至5%和更优选按重量计0. 5至2. 5%， 和/或 -所述￠-肾上腺素能受体激动剂(b-1i)的总量为按重量计0.0001至0. 10%，优选按重量计0. 001至0. 05%和更优选按重量计0. 002至0. 02%。
16.根据权利要求11至15中任一项的组合物，其中 式(I)化合物的总量与磷酸二酯酶抑制剂(b-1)优选式(Xa)化合物的总量的重量比为 20 I 至1: 500，优选1:1 至1: 50， 和/或 式(I)化合物的总量与￠-肾上腺素能受体激动剂(b-1i)的总量的重量比为1000 I至1: 5，更优选500 I至1:1。
17.式(Carb-11-RlH)化合物或其可美容用盐，
18.根据权利要求17的化合物，前体条件是排除以下化合物 式(Carb-11-RlH)化合物，其中X、Y和Z各自表示氢， 式(Carb-11-RlH)化合物，其中R2为苯基、3-甲基-苯基、萘基、联苯基、对羟苯基、对羧苯基、甲基， 和 式(Carb-11-RlH)化合物，其中R2包含一个、数个或全部以下基团 N的a -位上的-C00H， =CH2, 碳碳三键， N的a -位或0 -位上的-C00R，其中R为C1-C4烷基基团， N 的 a -位上的-O(CO)-Ph。
19.如权利要求17或18中定义的化合物或其可美容用盐，其在以下途径中的至少2条中展现溶脂活性，优选在途径(iii)中展现活性，更优选在全部三条以下途径中展现活性 -途径(i):抑制前脂肪细胞的分化， -途径(ii):抑制脂肪细胞中脂肪的生成， -途径(iii):刺激脂肪细胞中的脂解。
20.根据权利要求17至19中任一项的化合物或其可美容用盐，选自
21. —种方法，用于美容性质地 (i)预防、治疗或减少脂肪团，和/或 (ii) -减少在皮下脂肪组织中包含的脂质的量，和/或 -刺激脂肪细胞中的脂解，和/或 -抑制前脂肪细胞的分化，和/或 -抑制脂肪细胞中的脂肪生成， 所述方法包括以下步骤 -施用美容有效量的如权利要求1至10或17至20中任一项所定义的式(I)化合物或式(I)化合物的可美容用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物或者如权利要求11至16中任一项所定义的美容组合物。
22.如权利要求1至10或17至20中任一项所定义的式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物的用途 -其用于制备用于预防、治疗或减少脂肪团的药物组合物。
23.如权利要求1至10或17至20中任一项所定义的式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物，作为药物，尤其 (i)作为活性物用于预防、治疗或减少脂肪团， 和/或 (ii) -用于减少在皮下脂肪组织中包含的脂质的量，和/或 -用于刺激脂肪细胞中的脂解，和/或 -用于抑制前脂肪细胞的分化，和/或 -用于抑制脂肪细胞中的脂肪生成。
24.包含药物活性量的一种或更多种如权利要求1至10或17至20中任一项所定义的式(I)化合物的药物组合物，优选用于预防、治疗或减少脂肪团。
25.治疗脂肪团的方法，其包括以下步骤 -施用药物有效量的如权利要求1至10或17至20中任一项所定义的式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐或者包含两种或更多种这些化合物或其盐的混合物或者如权利要求11至16或24中任一项所定义的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及以下所给出的式(I)的某些氨基甲酸环己酯化合物优选作为溶脂活性物的美容、皮肤用或治疗用途。本发明还涉及包含优选适用于预防(防止)和美容治疗(对抗)人类脂肪团的这样的式(I)化合物的组合物和美容用、皮肤用或治疗用产品、相应的方法以及新的式(I)化合物，其中A表示(II)，其中X、Y和Z彼此独立地表示氢、C1-C4烷基或C2-C4烯基，其中，任选地，基团X、Y和Z中的两个在双环环系统的形成下彼此共价键合，在这种双环环系统中，所述基团X、Y和Z中的两个一起优选形成具有1至4个碳原子的基团，优选具有1至3个碳原子的烃基，B表示NR1R2，其中R1表示氢或具有1至14个碳原子的有机基团，R2表示具有1至14个碳原子的有机基团，并且其中，任选地，R1和R2彼此共价键合，优选使得B为3至8元环。
文档编号A61Q19/06GK103002868SQ201080068221
公开日2013年3月27日 申请日期2010年5月25日 优先权日2010年5月25日
发明者伊姆克·迈尔, 海科·厄特林, 纳丁·希勒布兰德, 克劳迪娅·戈曼, 拉希姆·布罗德哈格 申请人:西姆莱斯有限公司