专利名称：用于生产包含聚硅氧烷材料的可生物吸收和/或生物活性的制品的无毒聚硅氧烷材料及 ...的制作方法
用于生产包含聚硅氧烷材料的可生物吸收和/或生物活性 的制品的无毒聚硅氧烷材料及其生产方法和用途本发明涉及一种无毒聚硅氧烷材料(PSN材料)，任选地一种优选作为多种不同聚 硅氧烷材料(PSN材料)之一形成的熟化聚硅氧烷材料(rPSN材料)。根据本发明，该rPSN(r 表示熟化)可例如纺成作为PSN材料之一的可生物吸收和/或生物活性纤维，然后进一步 加工成作为其它PSN材料的非织造物。本发明进一步涉及生产任选熟化的PSN材料、可生 物吸收和/或生物活性PSN材料的方法，以及这些材料的用途。目前正在进行多种尝试，以开发在人体医学和医学工程，以及其它技术领域中用 于各种应用的可生物吸收材料，所述其它技术领域例如为过滤技术、生物技术或绝缘技术。 此外，在这些部门中，特别是对材料的生物活性和毒性方面存在日益增长的需求。可吸收Si-聚合物在现有技术中是已知的。DE 19609551C1描述了可生物降解和 可生物吸收的纤维结构。这些纤维可采用溶胶凝胶法通过从纺丝物料中拉制纤维，以及视 需要将其干燥得到。所述纺丝物料包含一种或多种部分或完全水解缩合的Si化合物，该化 合物由通式SiX4所示的单体通过水解缩合形成。该纤维具有如下缺陷劣化的初纺纤维在 细胞毒性试验中不能显示出良好的结果，和在部分情况下，甚至必须归类为细胞毒素。这种 毒性特别地对于在人体医学、医学工程、过滤技术、生物技术或绝缘工业中的应用，特别是 在创伤愈合或从体液中过滤细胞的领域中的应用，是完全不期望的。另外，DE 19609551C1的生产纤维方法具有除去溶剂后得到的混合物中包含固体， 从而必须实施过滤的缺陷。其它可能有毒的液体Si-聚合物完全不能通过过滤除去。此 外，由于固相形成以及强制过滤步骤，损失了大量可纺溶胶。DE 19609551C1中的方法在熟 化期间，还允许显著比例的高度缩合Si化合物凝胶相形成。这再次降低了可纺溶胶浆液的 比例。本发明的一个目的在于提供一种无毒可生物吸收和/或生物活性的材料，包含该 材料的材料，以及生产该无毒材料的方法。根据本发明，生物活性一方面是指一种或多种材料与组织(如创伤组织)的积极 相互作用，另一方面是指具有后续组织分化的积极相互作用，和作为其结果，沿一种或多种 材料/(受体)组织间界面的组织包扎或粘连。所述目的通过根据权利要求1的溶胶或胶体溶液实现，根据本发明，所述溶胶或 胶体溶液也称作PSN材料。该胶体溶液如下获得(a)在水溶性溶剂的存在下，通过在初始pH为0至彡7下的酸催化，在0°C -80°C 温度下经1-192小时，实施一种或多种不同的式(I)所示Si化合物中至多一个基团X的第 一次水解_缩合反应(HKR)SiX4 (I)其中，基团X相同或不同，为羟基、氢、卤素、氨基、烷氧基、酰氧基、烷基羰基和/或 烷氧基羰基，其衍生自任选取代的具有1-20个碳原子，优选具有1-10个碳原子的直链、支 化或环状基团的烷基，并可由氧或硫原子或氨基插入，(b)对步骤(a)中得到的材料实施第二次HKR，同时在密闭装置中通过蒸发除去溶剂，其中材料充分混合，和蒸发在1-1013毫巴真空下并任选地通过连续导入化学惰性夹带 气体流(Schl印pgasstrom)实施，其中压力、夹带气体流和/或温度中的至少一个工艺参数 随时间可变地调节，以及蒸发温度为30-90°C，和实施所述步骤直至粘度为0. 5-2Pa · s (在 4°C和 101/s 下)，(c)在密闭装置中冷却该PSN材料数分钟至数小时，和(d)通过第三次HKR将(c)中得到的PSN材料转化成熟化的聚硅氧烷材料(rPSN)。还需强调的是，根据本发明的(无毒、可生物吸收和/或生物活性)PSN或rPSN材 料可在不涉及或甚至不得涉及一个或多个过滤步骤的制备工艺情况下生产。这是与由DE 19609551C1获知方法的显著差异。任选地，步骤(d)之后还可实施作为后续步骤(el)-(e4) 之一的第四次HKR，由此可将步骤(d)中得到的rPSN材料用于生产所述PSN材料如纤维 (el)、粉末(e2)、整料(e3)或涂层(e4)中的一种。相应地，这些步骤涉及以下措施(el)将所述PSN材料纺成可生物吸收和/或生物活性的纤维；(e2)通过对得到的rPSN材料实施干燥操作，并将干燥的PSN材料粉碎(研磨)成 粉末来将步骤(d)得到的材料加工成粉末，其中所述干燥操作特别地为冻干；(e3)将步骤(d)得到的rPSN材料浇注入模具中并干燥；(e4)将步骤(d)得到rPSN材料施涂于待涂覆制品上，或将后者浸入所述rPSN材 料中。特别优选地，一种或多种rPSN材料在使用时具有5-7，特别是> 6的pH，以使得其 具有(生理学上)可接受的相容性。PH低于5，由于其酸性特征，所述材料是不相容的。由于 步骤(b)涉及蒸发直至低水含量，从而在该几乎无水体系中，不能将酸强度(Saure-Smrk) 定义为明确的pH。相反，在步骤(b)中，应实施任选的缓冲(即，添加适宜的缓冲剂或碱液) 或酸强度下降(例如，在硝酸情况下，通过排出/蒸发NO或NO2)，以使得(e)后最终得到的 rPSN材料或由其成型的PSN材料在浸水时具有5-7，特别是> 6的pH。为实现该目的，优选在步骤(b)中降低酸强度，或缓冲酸的效果。然而，如果其未 在步骤(b)中实施，或未实施至所述优选的水平，其还可在后续步骤(c)或(e)或即将应用 所述PSN材料(例如到皮肤或伤口上)之前才实施。然而，根据本发明，在步骤(b)中确定 合适的酸强度或效果是特别优选的。在步骤(b)、(c)或(e)中或在所述PSN材料浸水期间降低酸的效果可特别地通过 Tris (三(羟甲基)氨基甲烷)以游离碱或盐(如Tris-乙酸盐、Tris-磷酸盐)形式实 施。以下更详细地论述上述反应的各步骤。步骤(a)在步骤a)中，使用一种或多种不同的式(I)所示Si化合物的基团X SiX4 (I)其中，基团X相同或不同，为羟基、氢、卤素、氨基、烷氧基、酰氧基、烷基羰基和/或 烷氧基羰基，其衍生自具有1-20个碳原子，优选具有1-10个碳原子的任选取代的直链、支 化或环状基团，并可由氧或硫原子或氨基间断。在根据本发明的一个优选实施方案中，式(I)中的X为具有1-20个碳原子，优选 具有1-10个碳原子的任选取代的直链、支化和/或环状烷氧基。特别优选地，在式(I)中的X为任选取代的直链和/或支化C1-C5烷氧基。更加特别优选为取代的，但优选为未取代 的，直链和/或支化C2-C3烷氧基，例如乙氧基、正丙氧基和/或异丙氧基。根据本发明非常特别优选的是，使用四乙氧基硅烷(TEOS)作为在根据本发明的 (第一次)HKR中的式⑴的唯一 Si-化合物。0至彡7，优选2-3. 5的初始pH例如用稀硝酸(如1N,优选采用0. OlN的HNO3)调 节。然而，原则上，所有适于局部生产NO或NO2的酸性混合物和溶液均是适宜的。这些还 可以为例如可在具有分子氧的生理环境中酶促地生成一氧化氮(NO)(通过一氧化氮合酶， N0S)的酸性混合物和溶液，其中所述一氧化氮又迅速被身体转化成NO2，或还可以是在有机 硝酸还原酶(Nitratreduktase)的促进下形成NO的有机硝酸盐或硝酸酯(称作NO给体)， 例如硝酸乙酯。所述NO的酶促释放需要硫醇基团(半胱氨酸)。从而，除稀硝酸外，根据本发明，作为NOS的底物的可生理学相容的酸(如柠檬酸、 琥珀酸、酒石酸、乙酸或抗坏血酸)和至少一种必需的氨基酸(例如，L-精氨酸，其是特别 优选的；L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-甲状腺素、L-甲硫氨酸、L-赖 氨酸或L-色氨酸)或非必需氨基酸(如L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-天门冬酰胺、L-天门 冬氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸)的水或醇 (特别优选水稀释的乙醇)溶液也适用于将PH调节至弱-中等强度酸性范围内的期望值。如果使用稀硝酸(如0. 01N)调制pH，则其优选以110 1-90 1，更特别优选 100 1的式⑴所示Si化合物/硝酸的摩尔比使用。所述硝酸有利地以使得式⑴所示 Si化合物(如teos)/hno3的摩尔比为约100 1的形式使用。优选在本发明步骤(a)中使用的水溶性溶剂为乙醇或乙醇/水混合物，其认为为 溶解或至少乳化式(I)所示Si化合物。如果所述式(I)的Si化合物为TE0S，则水不能溶 解/乳化式(I)所示的Si化合物，从而优选将其与作为增溶剂的EtOH混合。优选的EtOH 量为1.5m0l/m0l TE0S，根据一个特别优选的的实施方案，为1. 26m0l/m0l TE0S。根据本发明，非常特别优选的反应批量根据以下规定的质量比和/或摩尔比实 施。将lmol TEOS初始装入反应容器中，然后向其中添加1.26molEt0H。搅拌该混合物，以 使得所述EtOH溶解TE0S。独立地，将27. 81g IN的HNO3 (对应于1. 75g HNO3)用60. 38g H2O稀释(从而稀硝酸的总质量为88. 19g，其中水占86. 44g，对应于4. 8moIjHNO3占1. 75g， 对应于0. 028mol) ；Η20/ΗΝ03的摩尔比为4. 8/0. 028 = 172。然后，将33. 07g所述稀硝酸添 加至TEOS的乙醇溶液中(如此使得基于每lmol TEOS,使用1. 8molH20和0. Olmol HNO3)。所述第一次HKR放热实施。根据本发明，如采用TEOS例子阐述的，第一次HKR是指 在每种情况下每分子TEOS中的一个EtO基团水解，生成的OH基团在连续搅拌下二聚并脱 水而缩合。即，将所述两种溶液(如TEOS的乙醇溶液和稀硝酸)在室温(RT)下混合，其中 在2个SiX4 (如2个TE0S)经水解和在每种情况下一个EtO基团缩合以形成X3Si-O-SiX3 (如 (EtO)3-Si-O-Si-(EtO)3)的反应期间，在绝热反应进程情况下温度升高约40°C。在第一次 HKR期间，温度在这里不是重要的(因为所述反应在任何情况下均放热实施)。其可以是 RT，但还可低于或高于该特定的RT，例如5、10、15、20、35、45、60或701。其仅需足够高以 使得能够实施第一次HKR即可。根据本发明，特别优选避免每个TEOS分子中多于一个EtO基团水解。从而基于经 济和实践原因，RT(约20°C，可能是18-25°C )是优选的。在0°C -80°C，优选10°C -70°C或
6200C -60°C范围内，偏离RT的温度也是适宜的，其中，如果超出标准条件下的沸点，则要求 在压力下反应。当然，温度遵循化学中的常规关系，从而温度越低需要的反应时间越长，反 之亦然。在本发明的一个优选实施方案中，第一次HKR实施1-192小时(h)，更优选8-24h。 可选地，优选8-17h。第一次HKR优选在搅拌容器中间歇实施。式(I)所示Si化合物(如TE0S)和溶剂 (如乙醇)优选作为初始装料加入。其后，优选以0. OlNHNO3(如0. Olmol HN03/mol TE0S) 形式迅速添加酸。由于反应混合物的酸强度，第一次HKR快速进行，容器内的物质在反应期 间内(也即在步骤(a)中)(由于冷却至环境温度或加热平均温度)温度开始下降前，迅速 发热(erwarmen sich)至约 3o°C -4OO。步骤(b)通过步骤(a)中获得的材料在密闭装置中第二次HKR，其中可实施充分混合(例如 旋转蒸发器、搅拌釜)，同时通过在1-1013毫巴真空下，优选<600毫巴压力下蒸发，以及任 选地连续导入化学惰性夹带气体流(用于降低蒸发组分的分压)，实施水溶性溶剂的脱除 (如水、乙醇)，其中压力、夹带气体流和/或温度中的至少一个工艺参数是随时间可变地调 节的，和蒸发在约30°C -90°C，优选约60°C -90°C，特别优选约60_70°C的反应温度下实施， 以及优选在反应体系温和地充分混合，直至混合物的粘度为0. 5-2Pa (在4°C，101/s)，优 选为IPa · s (在4°C，剪切速率为IOiT1下测量)。作为实施反应/聚合(由粘度升高证实)的结果，相平衡移动，使得对应于蒸汽相 中溶剂的平衡压力变得越来越低。如果平衡压力下降至气相的总压力，则蒸发结束。从而，为进一步蒸发溶剂，必须降低压力、可变地调节夹带气体流和/或提高温度。在本发明的一个优选实施方案中，步骤(b)中蒸发在恒定温度和随时间可变的压 力下实施。毫无疑问，步骤(b)应当在不含水的情况下实施，从而不会发生进一步水解。高于 60°C的温度是特别优选的，从而促进HNO3向NO的还原转化，而不发生在其它情况下出现的 在HNO3浓度在剩余溶剂中明显升高。该极易挥发的气体(标准条件下沸点约-150°C )在 由液相中逸出后与空气接触时被氧化，生成易于沸腾的NO2 (沸点约21°C )，其采用废空气 流和/或气体流从体系中除去。这样，限制或降低了 PSN材料中的酸浓度。根据本发明，“夹带气体流”是指经过反应体系的液相导入气体体积中的气流。从 而，为观察反应容器中的等压比，必须排出由“夹带气体”和待挥发组分构成的气态体积流。 由此引起的分压下降，即气相中待挥发组分或组分混合物比例的下降，提高了液体表面处 溶剂挥发的驱动力。在特别优选的实施方案中，“夹带气体流”通过安装在所述仪器的气体空间中的气 体分配器分配，以使得能够保证在液体表面上方适当的夹带气体交换，但不会以直接对流 的方式向流体表面流动。在极端情况下，后者会形成不期望的局部胶凝。可实现所述实施 方案的气体分配器是本领域技术人员公知的。在本发明的一个优选实施方案中，用于降低所述分压的化学惰性夹带气体流是氮 气和/或空气。在本发明的一个优选实施方案中，采用真空与夹带气体流的结合的方式除去水溶性溶剂。在本发明的该实施方案中，总压力和夹带气体流可相互独立地以恒定方式或随时 间可变化的方式调节。然而，在本发明的该实施方案中，压力、夹带气体流和/或温度中的 至少一个工艺参数随时间可变地调节。从而，可例如以积分方式获得期望的蒸发度所需的 特定反应时间，和/或可基于反应动力学调节蒸发速率。在本发明的一个优选实施方案中，步骤b)中的蒸发在恒定温度和随时间可变 化的压力下实施，在此情况下，接近第二次HKR末期的压力由大气压或略微低于大气压 (Unterdruck)降至< 600毫巴，优选< 500毫巴，特别优选< 100毫巴。在该组合工序(真空和夹带气体流)中，小于600毫巴的恒定或可变的低于大气 压是优选的。特别优选在所谓反应性蒸发步骤中，使得步骤(b)进行至粘度升至约IPa *s，从而 具备实施后续步骤(c)所需的溶胶性质。如果粘度过低(过早终止)，则步骤(c)中动力学 过慢。如果粘度过高，则形成不利影响进一步加工的不期望凝胶。优选地，步骤(b)通过冷却至低于10°C温度和优选通过调节到大气压力(约1013 毫巴)终止。所述反应性蒸发在一方面适于通过溶剂蒸发大量浓缩所述溶胶，另一方面在使用 HNO3的情况下，有利于降低酸强度，和此外基于反应动力学观点，提供后续处理步骤所需的 (初步)结构体的(分)压力与温度比例下实施。优选70°C左右的温度。如果在步骤(a)中使用稀硝酸作为酸，则在步骤(b)中可行且优选的酸强度下降 可通过反应性蒸发期间酸分解形成NO和水，或在氧气存在下形成NO2和水来实施。然后将 NO或NO2形式的N大量消除，仅(极少)部分存在于溶胶/胶状溶液中。然而，如果该体系 使用有机酸/精氨酸代替硝酸，则若期望，可通过Tris溶液(当所述酸(例如乙酸)不能 被消除时)，升高PH，或降低酸强度。令人^C讶地，现已证实，当观察上述步骤(a)和(b)中以及除去步骤(b)中溶剂后 所述的条件时，获得了在步骤(d)中熟化前不在需要任何过滤的胶体溶液，即，其不含任何 会产生麻烦的固体。步骤(c)该步骤为冷却操作，其显著特征在于将步骤(b)中得到的胶体溶液迅速地，即在 数分钟内(优选2-5分钟内)至数小时内，优选0.2-5小时内，特别优选在半小时内，转移 至密闭(优选气密性的)容器中，并冷却至实施步骤(d)的温度。从而，优选实施冷却的温度为_20°C至10°C，优选2V -40C，特别优选4°C。必须绝 对防止湿气如大气中的湿气或附着在容器上的湿气进入。任选地，该步骤还涉及对所述材 料PH的调节，以使得应用于制品上的后续材料的pH为5-7，优选pH > 6。步骤(d)动力学受控熟化为本发明方法的一个组成部分，因为缺少该部分，步骤(C)后得 到的反应混合物(PSN材料)将根本无法加工，例如无法纺丝或涂覆。该步骤(d)涉及第三 次HKR，其中作为继续聚合的结果，反应混合物的粘度进一步升高。根据本发明，步骤(d)在优选气密的密闭容器中进行，所述密闭容器例如为所谓 熟化烧杯，优选在步骤(c)中使用过的容器。应绝对防止湿气或包括CO2的其它气体进入。 根据本发明，实施步骤(d)的优选方式是在(高于)-20°C至10°C温度下实施1天至8周，优选在2°C-4°C下实施3-18天。特别优选熟化在4°C下特别地通过在密闭(优选气密的)容 器中无振动存储所述反应混合物的形式实施10-14天。然而，熟化可优选地在(高于)-20°C 至10°C范围内的任意温度下实施。所属领域技术人员知晓温度和反应时间相互协调地独立变化，优选使得步骤(d) 中得到的rPSN材料呈现出适宜的并使之能够实施步骤(el)_(e4)之一的动态粘度。如果 将该材料在步骤(el)中纺成纤维，则在(d)的末期，动态粘度应为约30-100Pa· s，优选 45-60Pa · s (在 4°C，剪切速率 10s—1)，损耗因数(Verlustfaktor)(在 4°C，101/s，1 %形变 下)为2-5，优选2. 5-3.5 (损耗因数为由动态粘度的粘性和弹性份额的商)。与此不同，如 果将该材料在步骤(e2)中加工成粉末，则在(d)的末期，动态粘度为约60Pa*s (在4°C，剪 切速率10s—1)。在将所述材料加工成整料的情况下(在步骤(e3)中)，在步骤(d)末期动 态粘度优选大于或等于70Pa · s (在4°C，剪切速率10s—1)。和如果将所述材料在步骤(e4) 中用于涂覆制品或表面，则取决于期望的层厚度，动态粘度小于或等于IOPa · s (在4°C，剪 切速率IOs"1)。过高的损耗因数意味着过高的材料弹性，这不利于例如纺丝期间稳定长丝的形成 (凝胶化，长丝破裂)。如果损耗因数过低，则材料流动性过大，以至于不能实现稳定的长丝 形成(滴落)。在熟化烧杯中熟化的最终产品为具有特定流变性质，特别是结构粘度的溶胶(所 述rPSN材料)。结构粘度是在高剪切力下表现出更低粘度的流体性质；作用于流体的剪切 力越高，流体的粘性越低(粘稠的)。由于力在溶胶中聚合物上的作用，引起了粘度下降， 这使得聚合物变得对齐(ausrichten)，从而能够更好地相互滑动；关于此方面的进一步信 息，特别是关于构成可纺性的结构体尺寸和形状的信息，参见Sakka的Sol-GelTechnology for Thin Films, Fibers,Preforms,Electronics and SpecialtyShapes. ,ed. L. C. Klein, Neyes, Park Ridge, N. Y.，1988，第 140 页和图 2. 7)。从而，根据本发明，有利地(很大程度上)抑制了三维聚合物凝胶网络的竞争形 成，如此，在步骤(d)后，根据本发明方法的最终产品，有利地为具有乙氧基的疏水性溶胶， 其不具有凝胶含量，所述凝胶(很大程度上)无水。由于动力学受控熟化，即步骤(d)，在低于-20°C下仅极缓慢地进行，从而所述PSN 材料在步骤(c)后可在低于-60°C温度下“冻结”。在可将所述PSN材料(步骤(d)之前) 类似于步骤(d)后的rPSN材料一样存储和输送的情况下，其是优选的变型。步骤(el)用于将溶胶加工成纤维的纺丝工艺在例如DE 19609551C1和DE 102004063599A1 中所述的常规条件下实施。在该工艺中，将所述rPSN经压力容器吹出穿过具有至多250个 独立喷嘴的喷嘴板(容器中压力1-100巴，有利地为20巴)。在下落行经(热)纺丝腔(Spirmschacht)时，由(冷)喷嘴中离开的溶胶经历进 一步(第四次)HKR，其导致了由所述喷嘴中离开的材料通过(分子)交联反应形成(稳定) 纤维。所述纺丝腔通常具有l-5m的长度，有利地为2m。纺丝腔中的气氛由温度和湿度控 制(优选20°C -30°C温度和-5至10°C露点)，和若期望，这里还可设置具有进一步反应物 (如硝酸乙酯)的气氛。在下落行经纺丝腔后，所述纤维落在例如转盘上。如此形成的非织造物的网格大小特别地通过往复导丝速率控制。其为数cm/s状态。从而，通过双轴运动形成了窄网眼纤 维铺设(非织造物(Vlies))，其中基于作为含Si起始化合物的TE0S，通常存在大于30%的
乙氧基。根据本发明在步骤(el)中生产的纤维由于仍然存在乙氧基，从而表现出一定的 疏水性。此外，其(很大程度上)不含溶剂(水、乙醇)。事实上，本发明的一个优选实施方案在于根据步骤(el)生产纤维或非织造物，或 根据步骤(e2)、(e3)和(e4)生产粉末、整料和涂覆制品/表面，并存储、输送和分配这些根 据本发明的具体产品。如果在步骤(a)中使用稀硝酸作为酸，则在步骤(el)、(e2)、(e3)和(e4)中通过 优选在30°C下在空气中晾干使残余的HNO3包封部分作为NO或NO2释放的方式实施酸强度 的可行且优选的降低。然而，如果所述体系采用有机酸/精氨酸代替硝酸，则若期望，例如 采用Tris溶液(如果所述酸如乙酸不能消除)在使用前短时间内通过在Tris水溶液中冲 洗来实施PH升高或酸强度降低。步骤(e2)在干燥之前或期间，可将步骤(d)得到的rPSN材料(由于其生物活性，可被认为 是活性成分)与任意期望的(其它)活性成分如药物活性物质混合，或采用进一步的第四 次HKR共价结合(然而，下文中术语“活性成分”通常不指代步骤(d)得到的rPSN材料，而 是指其它活性成分)。这优选通过生产均勻混合物实现。特别地在混合热敏活性成分的情 况下，第四次HKR后，可使活性成分和PSN材料的混合物温和干燥，如喷雾干燥或冻干。如 果活性成分不是热敏的或如果完全不添加活性成分，则干燥还可在(显著)升高温度实施。 在此方法中，可生物吸收和/或生物活性基质优选围绕活性成分形成。该基质还特别适于 液体活性成分的封装。液体可包封在具有长期稳定性的基质中，并以可控方式再次释放。封 装使得活性成分能够实现机械和化学稳定，改进该液体活性成分和药剂的可操作性，有助 于防止活性成分的不可控挥发。当然，适于特定用途的其它物质和/或助剂也可存在于最 终配制剂(粉末)中。如例如在http://www. photolaRen. com中描述的，不含其它活性成 分的应用为例如护肤霜添加剂等。所述粉末可以是微米粉末(Mikropulver)和/或纳米粉末(Nanopulver)。本发明 微米粉末的颗粒优选具有0. 01 μ m-100 μ m的尺寸(平均直径)，特别是0. 1 μ m-20 μ m。纳 米粉末颗粒通常具有< IOOnm的尺寸(平均直径)。步骤Ml在另一个的实施方案中，可将步骤(d)得到的rPSN材料(同样为干燥前或期间) 与(其它)活性成分如药物活性物质混合，或通过第四次HKR共价结合。然后无论是否存 在(其它)活性成分，均将所述rPSN材料浇注成型。干燥后，以此方式可获得整料。所述整 料可例如以作为药物输送体系(DrugDelivery System)的块状植入物形式皮下使用。其可 用作例如避孕药贮库并长期释放活性物质。根据本发明的植入物具有良好的生物相容性。 所述整料可优选具有> 0. 5mm的直径。可选地，所述整料还可粉碎和研磨成粉末。步骤e4)然而，步骤(d)获得的熟化材料还可加工成涂层。为此，将待涂覆制品通过浸入 rPSN材料，用rPSN材料冲洗或通过离心作用或喷涂rPSN材料涂覆。优选的涂层为在涂覆的片状物或胶囊上的那些，为此使压缩粉状药物混合物具有可生物吸收和/或生物活性的 rPSN材料涂层。这使得能够监测和/或控制配制剂中(其它)活性成分的释放(例如通过 层厚度和/或层序)。然而，所述涂层还可应用于身体组织植入物，其改进了植入物的(生 物)相容性，例如降低或防止了排斥反应。根据本发明的另一个实施方案，可采用本发明的rPSN材料补充或替换高粘度溶 胶，特别是水凝胶。所述高粘度溶胶和水凝胶在药品和化妆品中用作活性成分或药物载体。 通常，水凝胶广泛用于大面积创伤的护理(创伤处理和创伤治疗)。有利地，rPSN材料的添 加可改进生物相容性，从而改进创伤治疗。根据本发明的水凝胶在这方面可有利地用作医 学，特别是人体医学或医疗技术中的可生物吸收和/或生物活性产品。纤维的讲一步处理和应用可使用作为根据本发明涉及步骤(a)-(d)和(el)的优选方法之一的最终产品的 纤维作为纤维或非织造物。这些PSN材料，如所述PSN和rPSN材料，具有优异的可生物吸 收性和/和生物活性。使用PSN材料之前，优选即将使用之前，例如作为人体医学或医疗技术中使用的 可生物吸收和/或生物活性材料(如用于创伤处理、创伤治疗的材料，外科手术缝合材料或 增强纤维；参见以下章节)，所述PSN材料(纤维、粉末、整料、涂层溶液)优选是浸水的，并 特别优选在轻度外压下浸水。浸水起到彻底水解仍然存在的残余乙氧基的作用，从而使得 所述材料更加亲水。如上述提及的，特别地如果在前述步骤中未提高PH，所述浸水可在pH 升高的条件下(如在磷酸盐缓冲液H2PO47hpo42_)实施。在此方法中，实施第六次或最后一 次HKR，在此期间将仍然残留的未水解乙氧基从PSN材料中除去。进一步的优点在于，与通过DE 19609551C1方法得到的纤维或纤维材料相比，根 据本发明生产的PSN或rPSN材料和由其组成的材料在细胞毒性试验中具有显著改进的值。 该改进已在L929小鼠纤维形成存在下的试验中证实。从而根据本发明由步骤(el)_(e4) 得到的材料的特点在于极佳生物相容性。从而，根据本发明生产的纤维或非织造物可有利地在人体医学、医疗技术、过滤技 术、生物技术或绝缘技术中用作可生物吸收和/或生物活性材料。特别地，根据本发明生产 的材料可有利地用于创伤处理和创伤治疗领域。纤维可例如用作外科手术缝合材料或增强 纤维。非织造物可特别有利地用于外科手术创伤护理、体液(如血液)过滤或作为培养设 备的生物反应器领域中。根据本发明由(el)、(e2)、(e3)和(e4)得到的PSN材料可承载生物活性物质，即 包含除生物活性Si聚合物以外的其它活性成分，其能够将这些物质输送至起作用的实际 位置和/或影响在作用位置的活性成分释放。这些材料以下称作药物输送体系。根据本发 明的熟化PSN材料和根据本发明的PSN材料的使用具有能够以多种不同方式处理、使用和 与多种(其它)活性成分结合的优点。如果根据本发明的rPSN材料在所述方法中未形成 任何与(其它)活性成分的反应产物，则是特别优选的。根据本发明的PSN材料是可生物 吸收和/或生物活性的，表现出改进的细胞毒性值，这对改进的材料生物相容性产生贡献， 特别地在医学和医疗技术领域，这是必要的。现在本发明将参考以下实施例更加详细地描述，而不对其进行限制。所有述及的粘度采用Physika的MCR 300粘度计在4°C、IOiT1剪切速率下测量。
11实施例实施例1 可生物吸收和/或生物活性的rPSN材料(溶胶)以及将其加工成纤维 和非织造物作为用于水解缩合反应的原料，将2. 7mol TEOS (四乙氧基硅烷)(562. 4g)初始加 入反应容器中。添加3.4(2.7X12.6)mol Et0H(156. 8g)作为溶剂。搅拌该混合物。分开 地，用H2O(60. 38g)稀释IN HNO3(27. 81g)，并添加至TEOS-乙醇混合物中。得到的反应混 合物基于每摩尔TEOS包括1. 8mol H2O和0. Olmol HNO30搅拌该混合物18小时。随后使步骤(a)后得到的混合物在旋转蒸发器(步骤b)中在70°C下，分段应用 500-200毫巴真空并在缓慢搅拌(20转每分)下，通过蒸发实现基本上无水和无乙醇。作为 高温的结果，HNO3被大量以NO2的还原形式除去。所述溶胶具有约IPa · s的粘度(4°C，剪 切速率10s—1)，酸强度明显降低。将所述溶液在步骤(c)中在密闭聚丙烯烧杯(熟化烧杯)内经30分钟冷却至4°C， 并使之在此温度下在步骤(d)中于熟化烧杯内熟化8天。得到约40Pa · s粘度(4°C，剪切 速率10s—1)的均勻单相溶胶物料。所述溶胶不含可辨别的固相份额。所述溶胶在步骤(Cl)中将纺成纤维。其也称作纺丝物料和rPSN材料。所述纤维 在常规纺丝体系中生产。为此，将该纺丝物料装入冷却至_15°C的增压料筒中，所述增压料 筒以20巴压力施压。由其中产生的力迫使纺丝物料通过喷嘴。取决于局部温度和纺丝物 料的粘度，形成的纺制长丝具有30-70 μ m的直径。可流动的蜂蜜状材料在其自身重量下落 入位于增压料筒下方长度为2m纺丝腔中，自此与大气中的湿气反应，从而降低长丝的可流 动性。所述纺丝腔的温度和湿度可控。温度为25°C，大气湿度为35%。在落在转盘上时， 长丝基本保持其圆柱形状，但仍然可充分流动以在其接触面上粘附在一起，形成纤维铺设 (非织造物)。然后将该非织造物在干燥箱中在约30°C下空气干燥，从而进一步降低酸含量。在 该方法中酸强度降至生理学可接受的水平。按照ISO 10993-5(1999) ；EN 30993-5 (1994)，对在实施例1中生产的非织造物实 施细胞毒性试验。与作为对比测量的值相比，测量的细胞毒性表明，根据本发明生产的非织 造物不具有细胞毒性。对比例将原料TE0S(四乙氧基硅烧)、Et0H、H20和HNO3以1 1.26 X 0. 01的摩尔 比混合(其中X = 1. 6、1. 7、1. 8、1. 9和2. 0)，并在室温下剧烈搅拌5小时。将得到的溶液在 加热至70°C的水浴内的开放容器中悬浮，在此将其保持至发生预定的重量损失。然后冷却 反应混合物，并通过具有ImmXlmm网眼宽度的不锈钢丝网过滤。取决于重量损失，将滤液 在3°C下在密闭容器中暴露6小时至6个月熟化时间。得到的纺丝物料在一定时间内非常 均勻、稳定和可纺。所述纤维在干燥纺丝体系上生产。为此，将纺丝物料装入冷却至_15°C 的纺丝头中，并在10-15巴压力下首先使其通过具有80X80 μ m网眼宽度的不锈钢丝网，然 后通过具有100 μ m直径的喷嘴。Im干燥段后，将得到的连续长丝缠绕在旋转筒上。取决于 投料量，即水的添加量，得到的纤维表现出直径为5 μ m-30 μ m的圆形、椭圆型或 铃型截 面形状。所述横截面积为100μπι2-400 μπι2。
所述纤维表面平滑，未出现波状轮廓。纤维的抗张强度测量显示出100MPa-800MPa 的值。由纤维材料得到的IR光谱显示出在950CHT1的Si-OH带，和在3000CHT1处的C-H信 号。从而，存在部分水解和部分缩合的乙氧基硅烷醇纤维。在室温下存储2个月后，IR光 谱不再显示任何C-H振动带。所述纤维已转化成在数月时间内稳定的部分缩合的硅烷醇纤 维。细胞毒性测量采用以此方式生产的纤维实施。由此生产的纤维材料的细胞毒性作 用在细胞毒性试验中按照ISO 10993-5(1999) ；EN 30993-5(1994)确定。此外，仅可纺制全部反应装料的50%。
权利要求
聚硅氧烷(PSN)材料，其通过如下方式获得，(a)在水溶性溶剂的存在下，通过在初始pH为0至≤7下的酸催化，在0℃ 80℃温度经1 192小时，实施一种或多种不同的式(I)所示Si化合物中至多一个基团X的第一次水解 缩合反应(HKR)SiX4(I)其中，所述基团X相同或不同，为羟基、氢、卤素、氨基、烷氧基、酰氧基、烷基羰基和/或烷氧基羰基，和衍生自具有1 20个碳原子、优选具有1 10个碳原子的任选取代的直链、支化或环状基团的烷基，并可由氧或硫原子或氨基插入，(b)实施步骤(a)中得到的材料的第二次HKR，同时在密闭装置中通过蒸发除去所述溶剂，其中材料充分混合，和在1 1013毫巴的真空下并任选地通过连续导入化学惰性的夹带气体流实施蒸发，其中压力、夹带气体流和/或温度中的至少一个工艺参数随时间可变地调节，以及蒸发温度为30 90℃，和实施所述步骤直至粘度为0.5 2Pa·s(在4℃和10l/s)，(c)在密闭装置中冷却该PSN材料数分钟至数小时，和(d)通过第三次HKR将(c)中得到的PSN材料转化成熟化的聚硅氧烷材料(rPSN)。
2.根据权利要求1的材料，特征在于在步骤b)中，蒸发在恒定温度和随时间可变的压 力下实施。
3.根据权利要求1或2的材料，特征在于在步骤b)中，蒸发额外地借助化学惰性夹带 气体流实施。
4.根据权利要求3的材料，特征在于所述夹带气体流通过适宜地安装在设备的气体空 间中的气体分配器以如下方式分配使得保证夹带气体在液体表面正上方充分交换，但不 会以直接对流的方式流向液体表面。
5.根据权利要求1-4之一的材料，特征在于所述水溶性溶剂为乙醇或乙醇/水混合物。
6.根据权利要求1-5之一的材料，特征在于步骤(a)中，0至彡7的pH用稀硝酸或 用(i)生理学相容的酸如柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸或抗坏血酸与(ii) 一氧化氮合酶 (NOS)的底物如精氨酸的酸性混合物或溶液调节。
7.根据权利要求6的材料，特征在于稀硝酸以90 1-110 1，优选100 1的一种 或多种式(I)所示Si化合物与硝酸的摩尔比使用。
8.根据前述权利要求之一的材料，特征在于步骤a)在20°C-60°C温度下实施8-24h。
9.根据前述权利要求之一的材料，特征在于使用的夹带气体流为氮气和/或空气。
10.根据前述权利要求之一的材料，特征在于在步骤b)中，蒸发在<600毫巴的可变的 低于大气压下实施。
11.根据前述权利要求之一的材料，特征在于在步骤b)中，蒸发温度为约60-90°C。
12.根据前述权利要求之一的材料，特征在于在步骤(c)中，将溶胶冷却至-20°C至 +10°C，并优选调节至大气压。
13.根据前述权利要求之一的材料，特征在于在步骤(cl)中，将熟化的PSN材料纺成可 生物吸收和/或生物活性的纤维。
14.根据权利要求1-11中任意一项的材料，特征在于在进一步的步骤(e2)、(e3)或 (e4)中处理熟化PSN材料，以提供可生物吸收和/或生物活性的粉末、整料或涂层。
15.根据前述权利要求之一的材料，特征在于在步骤(d)中，所述熟化在20°C-1(TC的温度实施。
16.根据权利要求1-13和/或15之一的材料，特征在于实施步骤(d)直至所述材料的 粘度为30-100Pa · s (在4°C，剪切速率IOs"1)，优选45_60Pa · s (在4°C，剪切速率IOs"1)， 损耗因数(在4°C，101/s，l%形变)为2-5，优选2. 5-3.5。
17.根据前述权利要求之一的材料，特征在于步骤(a)中使用的Si化合物为四乙氧基 硅烷(TEOS)。
18.根据前述权利要求之一的材料用于生产可生物吸收和/或生物活性PSN材料的用途。
19.根据权利要求18的用途，其中所述PSN材料为纤维、非织造物、粉末、整料或涂层。
全文摘要
本发明涉及一种无毒聚硅氧烷材料和采用一种或多种不同聚硅氧烷材料形成的熟化聚硅氧烷材料。根据本发明，所述熟化聚硅氧烷材料可例如纺成可生物吸收和/或生物活性的纤维，然后进一步加工成非织造物。
文档编号D01F9/08GK101903298SQ200880121589
公开日2010年12月1日 申请日期2008年12月9日 优先权日2007年12月19日
发明者A·埃里格, W·格劳比特 申请人:拜尔创新有限责任公司