专利名称：包含低含量醋酸乙烯酯层的复合结构的制作方法
技术领域：
本发明涉及复合薄膜结构。更具体地说，本发明涉及包含具有 低醋酸乙烯酯含量的薄膜层的薄膜结构。
背景技术：
皮肤是人体最大且最易接近的器官。皮肤的透过性，以及传送
药物至血流的能力，使得它成为理想的给药途径。经皮给药(TDD) 系统利用这一点，通过皮肤传遊药物，使得药物的供给更容易。该 递药系统，也已知为"贴剂(patches)"，近年来已成为日益重要的给 药手段。这些系统提供了如下优点，例如避免胃肠道以及通过肝脏 的"首过(first-pass)"效应，应用于作用部位附近，持久并易于调节 的作用，以及通过其它给药方式通常不能实现的情况。
事实上，包含试剂或者给药的试剂的TDD被放置在宿主的组织 上。可释放的试剂保存在该装置的贮藏室(respository)，然后扩散或 者以其他方式被传递至宿主。这样的传送可用于局部的、经皮的、 经粘液质的、或者其他经组织的传递试剂至治疗局部或全身的医疗 问题。贴片装置可用于药理学治疗、美容治疗、营养治疗和/或相类 似的治疗。该系统已经被越来越多地以控制时间的方式用于分散各 种药物成分，例如用于激素代替疗法、病痛控制、心绞痛、戒烟、 计划生育以及以帕金森病为例的神经障碍。
典型的经皮系统包含容纳药物的某类基底材料(backing material)、包含药物的贮藏库(reservoir)或层以及将TDD粘附至使用 者的粘合剂。基底材料，通常为聚酯，与药物(或者药物配方)和粘合
剂不反应并且不允许药物配方移动穿过。然而，许多TDD包括位于 基底层(backing layer)和药物之间的层，其由乙烯-醋酸乙烯酯(EVA) 共聚物组成，其有时用于在相邻层之间提供粘合。然而，使用这样 的层的一个缺点是药物传送至使用者可能比没有EVA层存在的情况 要慢，潜在的结果是需要一个更大的贴片尺寸以传递理想的剂量。 因此对于提供EVA层的粘合功能而同时最小化不必要的药物的相互 作用和延缓药物释放，需要有可供选择的方案。
发明概述
一方面，本发明提供了一种复合结构，其按顺序包括
(a) 衬膜层；
(b) 具有0-15重量％的醋酸乙烯酯重复单元的内容层 (containment layer),该层包含热粘合共聚酯树脂或者乙烯-醋酸乙烯 酯组分和非极性聚合物的组合；和
(c) 厚度小于20 ,的聚酯薄膜层。
该复合结构进一步包含或者位于衬膜层与内容层之间的，或者 位于内容层中的凹陷中的药物层，所述凹陷面对衬膜层。
另一方面，本发明提供了包含乙烯-醋酸乙烯酯组分和ABA嵌 段共聚物的组合物，其中嵌段共聚物的A片段是苯乙烯类片段。基 于除去任何溶剂的组合物的总重量，该组合物包含1-15重量％的醋 酸乙烯酯重复单元。
另一方面，本发明提供了一种制备复合结构的方法，该方法按 顺序包括
(a) 在基底的表面施加一种包含稀释剂、乙烯-醋酸乙烯酯组分 和非极性聚合物的液态混合物；和
(b) 除去稀释剂以提供包含1-15重量°/。的醋酸乙烯酯重复单元的 涂层。
图1是根据本发明一个方面的示例性复合结构的截面图，其中
药物层包封在由隔膜(membrane)和内容层中的凹陷形成的空间中。 图2是根据本发明另一方面的示例性复合结构的截面图，其中
药物层夹在粘合层和内容层之间。
图3是根据本发明另一方面的示例性复合结构的截面图，其中
药物层包封在由衬膜层和粘合层中的凹陷形成的空间中。
图4是根据本发明另一方面的示例性复合结构的截面图，其中
药物层包封在由隔膜和内容层中的涂布底层涂料(primer)的凹陷形成
的空间中。
图5是根据本发明另一方面的示例性复合结构的截面图，其中 药物层夹在隔膜和涂布底层涂料的内容层之间。
发明详述
本发明提供了适合尤其是用作经皮给药(TDD)装置的复合薄膜 结构。特别地，本发明的复合结构包含内容层，所述内容层在构成 其的聚合物中含有0-15重量％的醋酸乙烯酯重复单元，由此最小化 该层与包含于TDD中的药物之间的相互作用。该结构可以提供药物 至使用者的更迅速的传送，从而改进性能。利用该特征，相当多的 TDD装置可以通过本发明制备。
接下来，将参照
本发明，其中在所有的图中相同的编 号表示相同的元件。这些图旨在说明性的而不是限制性的，包含于 本文中以方便解释本发明。该图没有被标度，而且不旨在用于工程 制图。
参照图1，本发明提供了标示为IO的复合结构。该结构按顺序 包括衬膜层12,粘合层22，任选存在的隔膜26，内容层14，其具
有包含与隔膜26接触的药物层18的凹陷20，任选存在的底涂层 (primer layer)28，以及聚酯薄膜层16。内容层14也与隔膜26接 触。
图2显示了本发明的另一种复合结构，标示为110。该结构按 顺序包括衬膜层112,粘合层122，药物层118,内容层114，任选 存在的底涂层128，以及聚酯薄膜层116。
参照图3显示了本发明的另一种复合结构，标示为210。该结 构包括衬膜层212和粘合层222，粘合层具有包含与衬膜层212接触 的药物层218的凹陷220。该粘合层也与衬膜层212接触，除此之外 还与内容层214接触。内容层214通过插入的(但是是任选存在的)底 涂层228与聚酯薄膜层216相连。
图4显示了本发明的另一个复合结构，标示为310。该结构按 顺序包括衬膜层312，粘合层322，任选存在的隔膜326，以及与隔 膜326接触的药物层318。在此实施方案中与任选存在的底涂层328 相接触的药物包含在内容层314中的凹陷320内。内容层314与隔 膜326和聚脂薄膜层316相接触。
参照图5显示了本发明的另一个复合结构，标示为410。该结 构按顺序包括衬膜层412,粘合层422,任选存在的隔膜426，药物 层418，任选存在的底涂层428，内容层414，以及聚脂薄膜层 416。
以下将详细描述图1-5中所示的示例性实施方案。 衬膜层
衬膜层12、 112、 212、 312、 412，也被称为剥离衬层，是设计 为在按压复合结构的粘合层22、 122、 222、 322、 422到皮肤以将包 含于TDD复合结构中的药物给药之前被使用者剥离的薄膜层。可以 使用本领域中已知的任何大量剥离膜，前提是该薄膜适于从粘合层
去除并且在剥离该剥离膜之后粘合层可以粘附至使用者的皮肤。一
种适合的剥离薄膜，76 pm厚的涂有氟聚合物的聚酯薄膜，是由St. Paul, MN的3M公司以Scotchpack #1022的名称销售。 一般而 言，优选具有氟聚合物剥离表面的无硅氧垸剥离衬层，其提供从大 量皮肤接触粘合剂包括硅氧垸，丙烯酸酯，聚异丁烯以及橡胶基粘 合剂优良的剥离。然而，可以使用涂有硅氧垸的或者其它的衬层。
药物层
药物层18、 118、 218、 318、 418可以含有任何多种的药物活性 成分。这些可以被用来治疗或预防多种状况，例如更年期激素失 衡、疼痛、心绞痛以及其它。它们还可以用于戒烟、控制生育、预 防运动疾病、治疗神经障碍例如帕金森病以及其它情形，并且可以 包括如下示例性的成分例如硝酸甘油，东莨菪碱，雌二醇和烟碱。 在很多情形中，药物与一种或多种辅料、载体如EVA聚合物、减弱 角质层屏障的穿透促进剂和/或其它材料混合。制备用于药物层18、 118、 218、 318、 418的组合物的方法和配方非常广泛，并且是在 TDD特定的药物治疗领域中为普通技术人员已知的。在此使用的术 语"药物层"是指包括TDD中任何形状或大小的药物贮藏库。该药 物层可以是固体，半固体，凝胶，液体或者其它任何形态。
粉M
粘合层22、 122、 222、 322、 422是接触粘合剂，其能与衬膜层 12、 112、 212、 312、 412形成可剥离的或非持久的粘合并且一旦除 去衬层，其粘合至使用者的皮肤。粘合层可以是任意厚度，但是典 型地厚度为10-100 ^im。利用已知的涂布技术，可以使用薄膜复合材 料领域中任何已知的大量粘合剂以形成粘合层22、 122、 222、 322、 422。典型地，可以使用硅氧烷，聚丙烯酸酯，聚异丁烯，以
及橡胶基粘合剂，通常以溶剂溶液的形式施加，其中的大量是本领 域普通技术人员已知的。适合的粘合剂的一个实例可以通过混合高 分子量的聚异丁烯、低分子量的聚异丁烯以及矿物油，如美国专利
No. 4，379，454号中所述，并且通过将该混合物的50 jxm厚的层流延 至硅氧烷化的75 pm厚PET剥离衬膜上涂布而制备。
隔膜
隔膜26、 326、 426可以由具备对特定药物给药所必要的渗透性 的密集的或微孔的聚合物薄膜制备。典型的隔膜包括EVA薄膜或者 微孔膜，并且可以从许多供应商获得。实例包括CoTran 可控测定 隔膜，可从3M公司获得。然而EVA隔膜是示例性的，根据本发 明，适合特定药物给药需要的任何隔膜均适于使用。
底涂层
典型地，当将聚酯薄膜层粘附在复合结构中的其它层上时，底 涂层可以用于增强粘合。例如，参照图1-3，底涂层28、 128、 228 可以是任何大量能够提供与接触的层足够的粘合的材料。典型的底 层涂料包括聚丙烯酸酯，乙烯-丙烯酸(EAA)共聚物，无定形聚酯， 聚偏氯乙烯(PVdC),以及聚乙烯亚胺(PEI)。特别地，EAA底层涂料 普遍对含有EVA的层和聚酯层提供优良的粘合，并且典型地与大多 数药物不相互作用和/或延缓其速率或传递。底涂层，可以通过从适 合的溶剂流延提供，典型的厚度为0.01-0.10 nm。 EAA或者其它的 底层涂料可以被用来改善内容层和其它层之间的粘合。例如，参考 图4和5，内容层314、 414与药物层318、 418的粘合可以分别通过 使用底涂层328、 428得以加强。如果EAA是底涂层，它可以使用 一个凹型辊或者其它本领域已知的方法由水溶液施加。适宜的EAA 共聚物可以从大量商品来源中获得，包括例如可以从Midland, MI的
Dow Chemical获得的PRIMACOR②树脂，从Wilmington, DE的 DuPont获得的NUCREL⑧树脂，以及从ExxonMobil Chemical Co., Houston TX获得的Esco^树脂。
聚酯薄膜层
薄膜层16、 116、 216、 316、 416是聚酯薄膜，例如聚对苯二甲 酸乙二酯(PET)薄膜或者聚对萘二甲酸乙二酯(PEN)薄膜。该薄膜可 以是小于20 nm的任意厚度，但是典型地厚度在5-18 Mm之间，更 典型地在9-15拜之间。已经发现使用小于20 ^tm的厚度与通常使 用的典型为25-50拜厚的PET薄膜相比，提供更大的舒适和更好的 柔韧性以及外观美感的TDD。
聚对苯二甲酸乙二酯聚合物的制备技术是本领域技术人员已知 的并且在很多文献中已经公开，例如Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 2nd. Ed.， Vol. 12， Wiley, N. Y.， pp. 1-313。该 聚合物典型地通过与乙二醇缩合适合的二羧酸或者其低烷基二酯获 得。例如聚对苯二甲酸乙二酯由对苯二甲酸或者其酯形成，而聚对 萘二甲酸乙二酯由2,7-萘二羧酸或者其酯形成。
在本发明的一些实施方案中，薄膜层16、 116、 216、 316、 416 中使用的聚酯具有50-65'C之间的玻璃化转变温度，典型地为58-61 'C,并且熔点在228-240'C之间，典型地在232-238'C之间。该聚酯 可以在大范围内具有固有粘度，典型地为约0.5-约0.8，并且通常为 约0.6。为了本发明的目的，聚酯的固有粘度使用o-氯酚作为溶剂在 25'C测量。
典型地，但不是必须的，用来形成聚酯薄膜层16、 116、 216、 316、 416的薄膜是双轴取向的。聚酯薄膜的双轴取向可以通过按顺 序在互相垂直的两个方向拉伸复合物实现，典型地在大约78-125°C 范围的温度。拉伸操作后，优选地，在限制尺寸下加热定形(heat
setting),典型地在150-25(TC范围内。拉伸和加热定形的适宜的步骤 在美国专利No. 3,107,139号中描述。
聚酯薄膜层16、 116、 216、 316、 416还可以包含增滑剂，其典 型地改善复合结构的被处理性以及粘附至复合结构的其它层上的能 力，而避免形成分层、破裂、针孔或其它缺陷。任何增滑剂均可以 被使用，例如滑石粉、粘土等等，但是典型的添加剂为二氧化硅。 增滑剂的总负载量取决于添加剂的具体类型，聚酯薄膜层16、 116、 216、 316、 416的具体组合物以及其它可能的因素。优选没有 或较少光泽的薄膜，相对于构成层的聚合物，含量典型地为0.5-3重 量％之间，更典型地在1-2重量％之间。在本发明的示例性实施方案 中，使用1.1%的二氧化硅。适合的二氧化硅包括来自W.R. Grace & Co" Davidson Chemical Division of Columbia, MD的Syloid ED 2， 244， 620和74和从Fuji Silysia Chemical Ltd. of Research Triangle Park, NC获得的Sylysia 二氧化硅。制备聚酯薄膜层16、 116、 216、 316、 416的适宜的材料包括Melinex 376、 377和378,以及从 DuPont Teijin Films of Wilmington, DE获得的Mylar EB11聚酯薄 膜。所述薄膜通过ASTM D1003测量，具有50%或更少的60°光泽 度。在本发明的一些实施方案中，聚酯薄膜层16、 116、 216、 316、 416具有通过机械磨损例如砂磨产生的无光光洁度(matte finish),这趋于赋予包含其的TDD理想的、更接近皮肤的外观。所 述褪光的薄膜从多种来源获得，并且具有15%或更少的60。光泽度， 典型地低于约8% 。适合的例子是由DuPont-Teijin Films of Wilmington, DE销售的以Tetoron sand matte films的名称，并且具 有约6%的光泽度。
内容层
内容层14、 114、 214、 314、 414包含0-15重量％的以一种或多
13
种聚合物形式的醋酸乙烯酯重复单元，并且典型地厚度在3-15 pim 之间。发明人发现，通过保持该层的醋酸乙烯酯含量低于15重量 %，优选约12重量％或更低，比当该层包含更高的醋酸乙烯酯含量 时，减少了与药物之间的相互作用并且可以经常获得更高的药物传 递速率。内容层14、 114、 214、 314、 414比用仅包含EVA聚合物 的典型的现有技术材料制造的层更薄。归因于可用的EVA挤出涂布 技术的限制，该薄膜典型的在厚度上比15 pm更大。这可能使TDD 贴片对于使用者更硬并且更缺乏舒适感，并且透过使用者的衣服更 加可见。另外，本发明人相信归因于药物和该层的相互作用，更大 厚度的层可能导致在某些情况下不理想的性能，更大的厚度可以使 得该层充当一个持有药物并缓慢其释放的贮藏库。通过溶剂涂布制 备现有技术EVA薄膜，典型地含有高含量的醋酸乙烯酯，而为了实 现本发明目的，含有少量醋酸乙烯酯的那些只能通过挤出制备并且 因此很厚。这将在下面详细描述。
实现理想的低水平醋酸乙烯酯含量的一种方法是使用完全不含 有醋酸乙烯酯重复单元的聚合物。因此，在本发明一些示例性的实 施方案中，内容层14、 114、 214、 314、 414包括不含有醋酸乙烯酯 的热粘合共聚酯树脂，特别是由一种或多种芳香族二元羧酸，例如 对苯二甲酸，间苯二甲酸和六氢化对苯二甲酸，以及一种或多种二 元醇，例如乙二醇，二甘醇，三甘醇和新戊二醇制得的共聚酯树 脂。除不含醋酸乙烯酯重复单元之外，热粘合共聚酯树脂通过适度 加热能够流动并附着在邻近的表面，因此使得它们便于组合根据本 发明的复合结构。
特别地，内容层14、 114、 214、 314、 414可以包含含对苯二甲 酸酯的聚酯。优选的共聚酯由对苯二甲酸以及间苯二甲酸与六氢化 对苯对二甲酸中的一种或两种，与一种或多种二元醇，优选乙二醇 制备。以无定形状态提供令人满意的粘合性的示例性共聚多酯，是
对苯二甲酸乙二酯和间苯二甲酸乙二酯的那些，尤其是摩尔比在60-90摩尔％的对苯二甲酸乙二酯和相应的40-10摩尔％的间苯二甲酸乙 二酯。特别优选的共聚酯包含70-85摩尔％的对苯二甲酸乙二酯和 30-15摩尔％的间苯二甲酸乙二酯，例如约80摩尔％的对苯二甲酸乙 二酯和约20摩尔°/。的间苯二甲酸乙二酯的共聚酯。
在根据本发明薄膜复合结构的制造中，以薄膜复合物的形式一 起提供聚酯薄膜层16、 116、 216、 316、 416和内容层14、 114、 214、 314、 414是有利的。这可以通过溶剂流延或挤出内容层至聚 酯薄膜层16、 116、 216、 316、 416的表面上形成。在聚酯薄膜层 16、 116、 216、 316、 416包含双轴取向的聚对苯二甲酸乙二酯，和 内容层14、 114、 214、 314、 414是如上所述的共聚酯树脂的情况 下，薄膜复合物可以通过如下方法方便地制备，通过多孔模具多次 挤出或共挤出复合层，如美国专利No. 3,871,947号中描述，随后通 过在一个或多个方向拉伸而对分子取向并且加热定形。用于共挤出 的方便的方法和装置，已知为单通道共挤出，在美国专利No. 4,165,210号和德国专利说明书No. 1,115,007号中描述。该方法包括 从两个不同的挤压机同时挤出第一和第二聚酯流，在一个管中合并 这两股流进入挤压模具歧管，并且在层流的条件下通过模具一起挤 出两种聚酯，这样这两种聚酯占据了不同的流动区域而不混合，从 而制备薄膜复合物。
根据上面所述，薄膜复合物的聚对苯二甲酸乙二酯部分的双轴 取向可以典型地在约70-ll(TC温度范围，通过按顺序在两个互相垂 直的方向上拉伸复合物而实现。 一般的，应用于拉伸复合物的条 件，能使共聚酯层部分地结晶，并且在这样的情况下，优选在高于 共聚酯层的结晶熔点，但是低于聚对苯二甲酸乙二酯部分的结晶熔 点的温度下，在尺寸限制下加热定形薄膜复合物。然后复合物被允 许或促使至冷却，致使当在聚对苯二甲酸乙二酯层中维持高的结晶
度时，共聚酯层本质上是无定形的。因此，优选地在拉伸操作之
后，在尺寸限制下典型地在170-200'C之间的温度下加热定形。
获得理想的在内容层14、 114、 214、 314、 414中低水平醋酸乙 烯酯含量的另一个方法是结合一种或多种含有相对高的醋酸乙烯酯 含量的乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)共聚物和其它不含有(或少量)的醋酸 乙烯酯含量的树脂，前提是混合的所有醋酸乙烯酯含量少于15重量 %。典型地，醋酸乙烯酯水平在1-15重量％之间，更典型地在8-12 重量％之间。本发明人发现使用这样的混合物可以形成具有足够少 的醋酸乙烯酯含量的内容层，这样该层的药物释放性会很好。
溶剂涂布也可以比通过挤出涂布获得更薄的涂层，但是为了使 树脂能够溶解于涂层溶剂中，能够单独被溶剂涂布(不与其它树脂结 合)的EVA树脂典型地含有至少28重量y。的醋酸乙烯酯含量。然 而，这种高含量的醋酸乙烯酯会造成与药物之间增加的相互作用， 减缓释放。在这方面，由本发明提供的方法和复合结构的一个优点 在于能提供通过从稀释剂如溶剂流延的薄的、低含量的醋酸乙烯酯 薄膜，从而形成比通过常规技术如由低含量醋酸乙烯酯EVA树脂通 过熔融挤出形成的薄膜更薄的薄膜。不希望被任何特定的理论或解 释束缚，相信保持低含量的醋酸乙烯酯，尤其当与薄的内容层结合 时，通过最小化溶解其中的药物的量或者与内容层结合可以改善性 能。
用于形成内容层14、 114、 214、 314、 414的示例性组合物包括 一种或多种EVA树脂和一种或多种非极性聚合物例如聚丁烯，聚异 丁烯，乙烯/辛烯或乙烯/己烷共聚物，EPDM(乙烯丙烯双烯单体)三 聚物，ABA嵌段共聚物或三聚物例如SBS(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)和 SEBS(苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯)，含有苯乙烯系A片段的ABA嵌 段共聚物，包括例如Kraton D树脂，可以从Kraton Polymer US LLC, Houston TX获得。尤其适合的树脂是其中B片段是饱和脂肪族
片断的那些，例如Kraton G系树脂例如Kraton G-1650、 G-1651、 G-1652、 G-1654X和G-1657M。已经发现这些类型的混合物溶解于 有机溶剂中，并且当保持制造TDD需要的低含量的醋酸乙烯酯时提 供薄的薄膜。
典型地，乙烯-醋酸乙烯酯组分占乙烯-醋酸乙烯酯组分和ABA 嵌段共聚物结合的重量35-75重量％之间。典型地，为了实现在溶剂 中充分的溶解以流延薄膜，EVA树脂将具有至少23重量％醋酸乙烯 酯含量。可以使用单一的EVA,特别地如果EVA包含丙烯酸或甲 基丙烯酸重复单元，这被认为促进与多种基底良好的粘合。然而， 这样的树脂可以被用作在如下所述的两种或三种EVA树脂混合物中 的一种EVA。丙烯酸或甲基丙烯酸重复单元的适宜的浓度可以是任 何浓度，但是典型地是0.1-10重量％的树脂。 一种适宜的选择是 Elvax 4260 EVA，其包含28重量％的醋酸乙烯酯和1重量％的甲基 丙烯酸重复单元，且由DuPont of Wilmington, DE销售。
使用两种或多种EVA聚合物的混合物可以改善与多种基底例如 隔膜的粘合，并且由于不同的EVA熔点，使在大的粘合温度范围能 得到优良的粘合强度。这样可以提供更优的性能和弹性以粘合至多 种基底。因此，在一些实施方案中，乙烯-醋酸乙烯酯组分包括含有 26-30重量％的醋酸乙烯酯重复单元的第一 EVA聚合物和含有31-35 重量％的醋酸乙烯酯重复单元的第二 EVA聚合物。该EVA组分可 以进一步包括含有36-42重量％的醋酸乙烯酯重复单元的第三EVA 聚合物。第一和第二 EVA聚合物各自提供总EVA组分的25-95重 量％，并且第三EVA聚合物(如果存在)提供5-25重量％。
适宜的EVA树脂可以从许多制造厂家商购获得。其实例包括 Elvax 265、 3180、 3182、 31卯以及4260 UE653-04,从Ichemco， Cuggiono (M) Italy获得。Escorene UL7720(均具有28重量％的醋 酸乙烯酯)；Elvax 3185和Escorene Ultra UL7840(均具有33重量％
的醋酸乙烯酯)；以及￡^战@40\^、 40L-03和40L-08(均具有40重量 %的醋酸乙烯酯)。Escorene㊣树脂可以从ExxonMobil Chemical Co. of Houston TX获得。
用于制备内容层14、 114、 214、 314、 414的组合物，如果基于 一种或更多种EVA树脂和非极性聚合物，典型地也包含增粘剂树 脂。可以获得许多这样的树脂，而且可以根据所用EVA和非极性聚 合物的特定组合以及其它因素进行选择。适宜的增粘剂种类包括聚 蔽烯例如Sylvares 7115，从Arizona Chemical, Jacksonville, FL获
得。还可以包含其它有用的添加剂，并且它们的应用是本领域普通 技术人员已知的。这些其它的添加剂可以包括，但不限于增滑剂和 抗结块硅胶。示例性的增滑剂包括合成蜡例如Kemamide^E和 Kemamide W20， Witco Corp. of Dublin OH销售，而且示例性的硅 胶包括Syloid 244和Syloid 620,从W. R. Grace & Co., Columbia MD的Davison Chemical Division获得。
基于本发明制备的具体实施方案，内容层14、 114、 214、 314、 414可以通过施加包含稀释剂、EVA组分以及一种或多种非极 性聚合物的液体混合物至适当的层，随后除去稀释剂而形成。该稀 释剂典型地为有机溶剂，并且可以是用于EVA和非极性聚合物中的 一种或两种的溶剂。因此，该混合物可以包括分散体，或者一种或 多种其中分散的聚合物不溶解或膨胀的聚合物， 一种或多种聚合物 的溶液，或者它们的组合。该液态混合物的施加可以通过本领域中 已知的任何方法完成，包括例如凹辊涂布。可以通过任何适宜的方 法去除稀释剂，例如包括加热，鼓风，或者真空去除。所得的薄膜 可以是任何厚度，但是通常低于20 pm厚度，典型地在5-15 ,之 间的厚度。更典型地在11-14 pm之间。例如，可以使用约12.5 urn 的厚度。该薄膜可以包含聚合物的均匀混合物，两种或多种聚合物 的互穿网络，或者在一种或多种其它聚合物中的一种或多种聚合物
的分散体。形成涂层之后，药物层18、 118、 218、 318、 418或底涂 层16、 116、 216、 316、 416或粘合层22、 122、 222、 322、 422可
以在其上形成。假如是底涂层或粘合层，则药物层随后在那个层的 表面上形成。
如图1、 4和3中所示，内容层14、 314或粘合层222分别可以 包括部分地包封药物层18、 318、 218的凹陷20、 320或220。这样 的凹陷可以典型地通过加热包括内容层或粘合层的组合层至材料软
化，并且相对于分别安装在隔膜26、 326或者衬膜层212上的相应 的药物层18、 318、 218，按压软化的层而形成。应该理解的是相当 多的处理方法和装配顺序都可以用来制备图1-5的复合结构，并且 所有的这些都被考虑在本发明范围之内。
实施例
包含EVA组分和苯乙烯类ABA嵌段共聚物的层由下述以重量 %标明的成分制备。
苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯ABA嵌段共聚物 33%
多萜烯增粘剂树脂 25%
具有33%的醋酸乙烯酯含量的EVA 18% 具有28%的醋酸乙烯酯含量、1。/。的甲基丙烯酸含量的EVA 16%
具有33%的醋酸乙烯酯含量的EVA 5.4%
合成蜡 1.2%
抗结块硅胶 1.5%
将上述成分以15-20%的固态水平溶解于80/20(重量/重量)甲苯/ 四氢呋喃混合物中并且使用凹辊施加于12 pm厚的其上支承EAA底 层涂料涂层的PET薄膜(Meline^ 377)在支承底层涂料涂层侧上，随 后通过用80-卯X:暖空气鼓吹蒸发溶剂。所得的薄膜具有约12重量 %醋酸乙烯酯重复单元含量以及约9-10 pm的厚度。因此，结合的
19
PET和涂布组合物的最终厚度为约22 pm，比约33-50 pm厚的典型
的现有技术结构薄得多。
尽管参照特定的实施方案描述了本发明，但是本发明并不限于
在此所示的细节。而且，在不背离本发明下，在权利要求的范围或 与其等价的范围内可以作出各种改进。
权利要求
1.一种复合结构，其按顺序包括(a)衬膜层；(b)含有0-15重量％的醋酸乙烯酯重复单元的内容层，该层包含热粘合共聚酯树脂或乙烯-醋酸乙烯酯组分和非极性聚合物的组合；和(c)厚度小于20μm的聚酯薄膜层；所述复合结构进一步包括药物层，所述药物层或者位于所述衬膜层和所述内容层之间或者位于所述内容层中的凹陷中，所述凹陷面对所述衬膜层。
2. 权利要求1所述的复合结构，其中，所述内容层包含所述的 乙烯-醋酸乙烯酯组分和非极性聚合物的组合，所述非极性聚合物包 括ABA嵌段共聚物，其中嵌段共聚物的A片段是苯乙烯类片段。
3. 权利要求l所述的复合结构，其中，所述内容层包含所述的 乙烯-醋酸乙烯酯组分和非极性聚合物的组合，所述内容层具有小于 20pm的厚度。
4. 权利要求l所述的复合结构，其中，所述聚酯薄膜层包括60。 光泽度小于15%的机械磨光的聚酯薄膜。
5. 权利要求2所述的复合结构，其中，所述内容层包含1-15重 量％的醋酸乙烯酯重复单元。
6. 权利要求2所述的复合结构，其中，所述嵌段共聚物的B片段是饱和脂肪族片断。
7. 权利要求5所述的复合结构，其中，所述乙烯-醋酸乙烯酯组分占乙烯-醋酸乙烯酯组分和ABA嵌段共聚物的组合重量的35-75重
8. 权利要求5所述的复合结构，其中，所述乙烯-醋酸乙烯酯组分包含25-95重量％的含有26-30重量％的醋酸乙烯酯重复单元的第 一 EVA聚合物和25-95重量°/。的含有31-35重量％的醋酸乙烯酯重 复单元的第二EVA聚合物。
9. 权利要求8所述的复合结构，其中，所述乙烯-醋酸乙烯酯组 分进一步包含5-25重量％的含有36-42重量％的醋酸乙烯酯重复单 元的第三EVA聚合物。
10. 权利要求l所述的复合结构，其中，所述药物层位于所述内 容层中的所述凹陷中。
11. 权利要求l所述的复合结构，其中，所述药物层位于所述内 容层和所述衬膜层之间。
12. 权利要求11所述的复合结构，该复合结构进一步包含在所述内容层和所述衬膜层之间的粘合层，该粘合层具有面对所述衬膜 层并包含所述药物层的凹陷。
13. 权利要求1所述的复合结构，进一步包含在面对所述药物层 的衬膜层的表面上的粘合层。
14. 权利要求13所述的复合结构，进一步包含在所述粘合层和 所述药物层之间的隔膜。
15. 权利要求l所述的复合结构，迸一步包含底涂层，所述底涂 层包含选自聚丙烯酸酯、乙烯-丙烯酸共聚物、无定形聚酯、聚乙烯 亚胺和聚偏氯乙烯的聚合物。
16. 权利要求15所述的复合结构，其中，所述聚合物是乙烯-丙烯酸共聚物。
17. 权利要求16所述的复合结构，其中，所述底涂层位于所述 药物层和所述内容层之间。
18. 权利要求16所述的复合结构，其中，所述底涂层位于面对 所述药物层的聚酯薄膜层的表面上。
19. 权利要求l所述的复合结构，其中，所述内容层包含热粘合共聚酯树脂。
20. 权利要求19所述的复合结构，进一步包含在面对所述药物 层的内容层表面上的底涂层。
21. —种组合物，其包含乙烯-醋酸乙烯酯组分和ABA嵌段共聚 物，其中嵌段共聚物的A片段是苯乙烯类片段，基于除去任何溶剂 的组合物的总重量，该组合物包含1-15重量％的醋酸乙烯酯重复单 元。
22. 权利要求21所述的组合物，其中嵌段共聚物的B片段是饱 和脂肪族片段。
23. 权利要求21所述的组合物，其中，所述乙烯-醋酸乙烯酯组 分占乙烯-醋酸乙烯酯组分和ABA嵌段共聚物的组合重量的35-75重
24. 权利要求21所述的组合物，其中，所述乙烯-醋酸乙烯酯组 分包含25-95重量％的含有26-30重量％的醋酸乙烯酯重复单元的第 一 EVA聚合物和25-95重量°/。的含有31-35重量％的醋酸乙烯酯重 复单元的第二EVA聚合物。
25. 权利要求24所述的组合物，其中，所述乙烯-醋酸乙烯酯组 分进一步包含5-25重量％的含有36-42重量％的醋酸乙烯酯重复单 元的第三EVA聚合物。
26. 复合结构的制备方法，所述方法按顺序包括(a) 在基底的表面涂布包含稀释剂、乙烯-醋酸乙烯酯组分和非 极性聚合物的液态混合物；和(b) 除去稀释剂以提供包含1-15重量％的醋酸乙烯酯重复单元的 涂层。
27. 权利要求26所述的方法，其中，所述非极性聚合物包括 ABA嵌段共聚物，其中嵌段共聚物的A片段是苯乙烯类片段。
28. 权利要求27所述的方法，其中，所述嵌段共聚物的B片段 是饱和脂肪族片段。
29. 权利要求27所述的方法，其中，所述乙烯-醋酸乙烯酯组分 占乙烯-醋酸乙烯酯组分和ABA嵌段共聚物的组合重量的35-75重量 %。
30. 权利要求26所述的方法，其中，所述基底包括厚度小于20 pm的聚酯薄膜层，该方法进一步包括(c)涂布药物层至所述涂 层。
31. 权利要求26所述的方法，其中，所述基底包括厚度小于20 ^的聚酯薄膜层，该方法进一步包括(c) 涂布底涂层或粘合层至所述涂层；和(d) 涂布药物层至所述底涂层或粘合层。
全文摘要
本发明提供一种适于制造透皮给药装置的复合结构，其按顺序包括(a)衬膜层；(b)具有0-15重量％的醋酸乙烯酯重复单元的内容层，该层包含热粘合共聚酯树脂或者乙烯-醋酸乙烯酯组分与非极性聚合物的组合；和(c)厚度小于20μm的聚酯薄膜层。药物层或者位于衬膜层和内容层之间或者位于内容层中的凹陷中。本发明还提供包含乙烯-醋酸乙烯酯组分和ABA嵌段共聚物的组合物，其中该嵌段共聚物的A片段为苯乙烯类片段。基于除去任何溶剂的组合物的总重量，该组合物包含1-15重量％的醋酸乙烯酯重复单元。
文档编号B32B27/08GK101115474SQ200580043071
公开日2008年1月30日 申请日期2005年10月26日 优先权日2004年12月15日
发明者B·C·贝格诺彻, C·A·克里根, D·C·桑德斯, P·N·努加拉, S·K·弗朗茨申, S·R·科森蒂诺, 邓风华 申请人:杜邦泰吉恩胶卷美国有限公司