专利名称：用于穿刺吸入粉末胶囊的针的制作方法
用于穿刺吸入粉末胶嚢的针
本发明涉及一种粉末吸入器，其具有至少一个特别锐利的针，该针用 于精确穿刺或切开胶嚢且由此优化传递粉末药物组合物、药物制剂或药物 混合物。
粉末吸入器在现有技术中已知。例如在EP0 703 800 Bl或EP0911 047 Al中，其公开一种由盘形下部元件与同样盘形盖子组成的粉末吸入器。将 胶嚢置放于胶嚢固持器中之后，患者可压按致动器，该致动器可自静止位 置活动，由此与至少一个可压入胶嚢固持器中的针协作。通过该针或这些 针穿刺胶嚢且释放药物。
其他吸入器通过商标名称Spinhaler 、 Rotahaler 、 Aerolizer 、 Flowcaps 、 Turbospin 、 AIR DPI 、 Orbital , Directhale,及/或DE 33 45 722、 EP0 591 136、DE43 18 455、 WO 91/02558、 FR-A-2 146 202、 US-A-4 069 819、 EP 666085、 EP 869079、 US 3991761、 WO 99/45987、 WO 200051672、 Bell， J. Pharm. Sci. 60, 1559(1971); Cox, Brit. Med. J. 2, 634(1969)中所述为已知。
在医学中，已知针用于各种应用中，无论用于诊断(活组织检查)、治疗 (注射)或用于刺穿或切开吸入器中所用的胶嚢。
与刺穿人或动物皮肤相比，当刺穿或切开胶嚢时，形成大的精确穿刺 孔以使粉末尽可能完全地从胶嚢释放通常特别重要。
使用钝的针无法获得精确穿刺孔或切口 ，因为经验已显示钝针将仅使 胶嚢凹进且破坏胶嚢。因而不可能传递粉末及由此传递药物、药物制剂或 药物混合物。
针亦必须特别锐利以精确刺穿或切开胶嚢，以确保粉末随后尽可能完 全排出。
德国标准DIN 13097含有将硬质及半硬质材料削尖而成用于注射及输 液的医用套管的各种类型的基础规则。这些削尖类型为简单、刻面及伊磨 削尖。此外，欧洲标准ENIS0 7864涉及无菌单次性注射套管。
用于穿刺粉末吸入器中所用的药物胶嚢的特殊针自例如德国实用新型 DE 20 2004 005 618中已知。这些针为具有斜基点及两个具有特别限定的削尖角的前刻面点的实心材料针。
胶嚢的任务是保护含有活性物质的整个可吸入制剂在患者吸入该制剂 之前以免发生化学或物理变化。
胶嚢通常由两部分组成，胶嚢体(体)及胶嚢盖(盖)，两者套叠安装在一 起。然而，亦已知多部分胶嚢。
胶嚢材料为明胶，尤其是硬质明胶。对于某些特殊应用而言，容易消 化的水溶性塑料用作胶嚢材料以用于人类，以在经口服途径冲殳药时在胃肠 道的某些部分中释放活性物质。
以下为不同胶嚢材料的实例
EP 0460921描述聚葡萄胺糖及淀粉、谷粉、寡糖、曱基丙烯酸甲基丙 烯酸酯、曱基丙烯酸乙基丙烯酸酯、羟丙基曱基纤维素乙酸酯、琥珀酸羟
丙基曱基纤维素或邻苯二曱酸幾丙基曱基纤维素的胶嚢。胶嚢材料的特征 在于内容物仅在大肠中释放。
GB 938828公开用于治疗或诊断的放射性物质的胶嚢。胶嚢由水溶性 明胶、曱基纤维素、聚乙烯醇或水溶性无毒性热塑性塑料组成。
WO 00/07572公开用于吸入器的胶嚢，其由不可消化的塑料组成。
本发明的目标为提供一种具有至少一个针的粉末吸入器，其该针经特 别削尖以精确刺穿或切开胶嚢，以自粉末吸入器中所用的胶嚢排出限定量 的药物组合物、药物制剂或混合物。
该目标由根据权利要求1的粉末吸入器实现。有利的其他特征为附属 权利要求的主题。
本发明的目标亦为提供一种针，该针以其特定削尖的形状通过精确刺 穿或切开粉末吸入器中的胶嚢确保药物组合物、药物制剂或药物混合物的 经改良排出，同时患者方所需的努力减少。
该目标由根据权利要求14的针实现。有利的其他特征为附属权利要求 的主题。
如上文已提及，许多针及削尖类型在现有技术中已知。
对现有技术应用于本问题产生不利影响的基本条件为以药用制剂填充胶嚢。
另一基本条件为待刺穿或切开的胶嚢的尺寸及壁厚度，且在该情况下 尤其是此胶嚢的薄壁。此为必需的，因为胶嚢必须适用于标准商业吸入器。该胶嚢必须能够在无需患者方任何大努力的情况下容易穿刺或切开。
本发明优选涉及套组，其包含用于吸入粉末药物组合物的 一吸入器及 两部分胶嚢，吸入器的特征在于a)在顶部开启的杯形下部元件(l),其在其 外壁内包含两个相对的窗口(2)且具有在开口边缘、具有铰接销钉(3)的第一 铰链元件；b)板(9),其覆盖下部元件(l)的开口且包含第二铰链元件，且亦 承载具有丝网(10)的丝网固持器(ll), c)可降低以容纳胶嚢的胶嚢固持器(4), 其与板平面垂直形成于面对下部元件的板(9)侧上且其上提供与弹簧相反活 动的头，该头具有一或两个削尖的销钉(6), d)吹口(12),其具有吹管及可选 的夹紧辅助物(17)及第三铰链元件，以及e)盖子(13)，其包含第四铰链元件， 接合在一起的(一)下部元件、(二)板、(三)上部元件及(四)盖子的铰链元件。 此外，吸入器具有用于开启盖子(13)的致动部件(7)，盖子(13)上的闭合元件 (14)与凹槽(8)的倾斜侧壁(15)(任选地与内螺紋表面(16))接触，当致动部件(7) 进一步前进且释放盖子(13)时，凹槽(8)充当滑动表面。该针或这些针的导向 基本上通过两个橫向固定的导向臂(18)实现。导向臂亦具有保持致动部件(7) 在预拉伸下的任务。为达该目的，提供在远离主体的其末端具有末端止动 的导向臂(18),,在致动部件(7)静止位置该末端止动邻接于胶嚢固持器(4)导 向套。导向套位于胶嚢固持器(4)的外侧。在导向臂(18)之间排列螺旋弹簧 (5)，其在与该针或这些针(6)平行的其轴向上延伸，同时螺旋弹簧(5)与导向 臂(18)的长度匹配以使致动部件(7)在其静止位置亦预拉伸。该类型的吸入器 显示于
图1中。
胶嚢填充粉末可吸入药物组合物、药物制剂或药物混合物，任选地额 外含有载体材料。
下文指明的化合物独自或组合用于本发明的装置中。在下文所列的化 合物中，W为药理活性物质并且选自(例如)(3模拟剂、抗胆"減能剂、皮质类 固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、Hl-抗组织剂、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可 组合且用于本发明的装置中。例如，W的组合可以包括 -W表示p模拟剂，其与抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-
抑制剂或LTD4-拮抗剂组合， -W表示抗胆碱能剂，其与卩模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-
抑制剂或LTD4-拮抗剂组合，-W表示皮质类固醇，其与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂组 合，
-W表示PDE4-抑制剂，其与EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂组合， -W表示EGFR-抑制剂，其与LTD4-拮抗剂组合。
可提及的优选的P模拟剂的实例包括沙丁胺醇、阿福莫特罗 (arformoterole)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、 非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、乙基异丙肾上腺素、异丙肾 上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、奥西那林、 吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙曱胺醇、沙美特 罗、索特瑞醇(soterenol)、索芬特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、 特鲁布特罗(tolubuterol)、净特罗(zinterole) 、 CHF-1035 、 HOKU-81 、 KUL-1248，以及
3- (4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁 基)-苄基-磺酰胺
5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基]-8-羟基-lH-喹啉-2-酉同
4- 羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙 基]-2(3H)-苯并p塞唑酮
l-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇 1-[3-(4-曱氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇
l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l，4-苯并喝嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯 基)-2-曱基-2_丙基氨基]乙醇
l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l，4-苯并喝。秦-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-甲 基-2-丙基氨基]乙醇
1 -[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1 ，4-苯并嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯 基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇
l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嚅口秦-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯 基)-1,2,4-三唑-3-基]-2_甲基_2_丁基氨基}乙醇
5- 羟基-8-(l-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-l,4-苯并哺溱-3-(4H)-酮 l-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇
6- 羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯并[l,4]P恶溱-酮
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙基酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙 基)-4H-苯并[l,4r恶嗪-3-酉同
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-l，l-二甲基-乙基氨基]-乙 基)-4H-苯并[l,4]P恶。秦-3-酉同
8-{2-[1,1-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -411画苯并[1,4]11恶溱-3-酮
6-羟基-8-(l-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4]P恶嗪-3-酮
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙 基}-411-苯并[1，4]喁。秦-3-酮
8_{2_[2_(4-乙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4& 苯并[l，4]嗜n秦-3-酉同
8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -411-苯并[1，4]^溱-3-酮
4隱(4-(2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]哺。秦-8-基)-乙 基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸
8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4&苯并[1，4]11恶口秦-3-酉同
1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇
2_羟基_5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯曱醛
>1_[2_羟基_5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨 基}-乙基)-苯基]-曱酰胺
8_羟基_5-(1-羟基-2-{2-[4-(6-曱氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-lH-p奎啉-2-酮
8-羟基-5-[l-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-lH-喹啉-2-酉同
5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟 基-乙基]-8-羟基-lH-唾啉-2-酮-己基氧基}-丁 基)-5-曱基-苯基]-脲4-(2-{6-[2-(2，6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基 曱基-苯酚
3—(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁 基)-苯磺酰胺
3- (3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基氨基]-庚基氧基}-丙 基)-苯磺酰胺
4- (2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基曱基-苯酚
N-金刚烷-2-基-2-(3-(2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基氨基]-
丙基卜苯基)-乙酰胺，
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式、或任选以其药理
学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。优选地选自下列各盐盐
酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱烷磺酸盐、硝酸盐、马
来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、
苯曱酸盐及对曱苯磺酸盐。
可提及的优选抗胆碱能剂的实例包括噻托铵(Tiotropium)盐，优选为 溴化物盐；氧托铵(Oxitropium)盐，优选为溴化物盐；氟托铵(Flutropium)盐， 优选为溴化物盐；异丙托铵(Ipratropium)盐，优选为溴化物盐；格隆铵 (Glycopyrronium)盐，优选为溴化物盐；曲司铵(Trospium)盐，优选为氯化物 盐，即托特罗定(Tolterodin)。上文所提及的盐中，药理活性部分为阳离子， 可能的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、曱烷磺酸根、 硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、 琥珀酸根、苯曱酸根或对曱苯磺酸根；而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸 根、曱烷磺酸根或对曱苯磺酸根是优选的反离子。在所有的盐中，氯化物、 溴化物、碘化物以及曱烷磺酸盐是特别优选的。
同样优选的抗胆碱能剂选自式AC-1的盐其中x-表示具有单一负电荷的阴离子，优选地选自氟离子、氯离子、溴离
子、碘离子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、 柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及对甲苯 磺酸根的阴离子，优选为具有单一负电荷的阴离子，尤其优选地选自氟离 子、氯离子、溴离子、曱磺酸根及对曱苯磺酸根的阴离子，尤其优选溴离
子，任选地为其外消旋体、对映异构体或水合物的形式。含有式AC-l-ene 的对映异构体的药物组合尤其重要
其中X-可具有上文给定的含义。其他优选抗胆碱能剂选自式AC-2的盐:
其中R表示曱基或乙基且其中X-可具有上文给定的定义。在替代性的实施 方案中，式AC-2的化合物亦可以游离碱AC-2-碱的形式存在<formula>formula see original document page 11</formula>
其他列举的化合物为
2，2-二苯基丙酸托品醇酯曱溴化物、
2,2-二苯基丙酸莱菪品酯曱溴化物、
2-氟-2，2-二笨基乙酸莨菪品酯曱溴化物、
2-氟-2,2-二笨基乙酸托品醇酯曱溴化物、
3,3'，4,4'-四氟二苯乙醇酸托品醇酯曱溴化物、
3,3',4，4'-四氟二苯乙醇酸莨菪品酯曱溴化物、
4,4'-二氟二苯乙醇酸托品醇酯曱溴化物、
4,4'-二氟二苯乙醇酸蒗菪品酯曱溴化物、
3,3'-二氟二苯乙醇酸托品醇酯曱溴化物、
3,3'-二氟二苯乙醇酸莨菪品酯曱溴化物、
9-羟基-药-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、
9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、
9-羟基-芴-9-羧酸莱菪品酯曱溴化物、
9-氟-药-9-羧酸策菪品酯曱溴化物、
9-曱基-芴-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、
9-曱基-药-9-羧酸莱菪品酯曱溴化物、
二苯乙醇酸环丙基莱菪碱酯曱溴化物、
2,2-二苯基丙酸环丙基莨菪石威酯曱溴化物、
9-羟基-卩占吨-9-羧酸环丙基莱菪碱酯曱溴化物、
9-曱基-芴-9-羧酸环丙基莱菪碱酯甲溴化物、
9-曱基-咕吨-9-羧酸环丙基莨菪碱酯曱溴化物、
9-羟基-药-9-羧酸环丙基莱菪碱酯曱溴化物、
4,4'-二氟二苯乙醇酸环丙基莨菪碱曱基酯曱溴化物、
9-羟基-卩占吨-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、9-羟基-卩占吨-9-羧酸茛菪品酯曱溴化物、
9-曱基-卩占吨-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、 9-曱基-卩占吨-9-羧酸莨菪品酯曱溴化物、 9-乙基-卩占吨-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、 9-二氟曱基』占吨-9-羧酸托品醇酯曱溴化物， 9-羟基曱基-咕吨-9-羧酸莨菪品酯曱溴化物。
上文提及的化合物亦可用作本发明范围内的盐，在代替曱溴化物时，
可使用曱基-X盐，其中x可具有前文x-给定的含义。
可提及的优选皮质类固醇的实例包括倍氯米松、倍他米松、布地奈 德、布替可特(Butixocort)、环索奈德、地夫可特(Deflazacort)、地塞米松、 埃普瑞诺(Etiprednol)、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺(Loteprednol)、莫米 松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、曲安西龙、RPR-106541、 NS-126、 ST-26 及
6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-曱基-3-氧代-雄甾-1,4-二 烯-17-硫代碳酸(S)-氟曱基酯
6,9-二氟-11-羟基-16-曱基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代 碳酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酉旨
6a，9a-二氟-ll卩-羟基-16a-曱基-3-氧代-17a-(2,2,3，3-四曱基环丙基羰基) 氧基-雄甾-1,4-二烯-17|3-羧酸氰基甲基酯
其任选呈外消旋形式、对映异构体、非对映异构体，或药理学上可接 受的盐、溶剂合物和/或水合物的形式。提及类固醇则指任何一种其可存在 的盐或衍生物、水合物或者溶剂合物。优选盐及衍生物的实例为4^金属盐(亦 即钠盐或钾盐)、磺酸基苯曱酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、二氯乙 酸盐、丙酸盐、磷酸二氬盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
可提及的优选PDE4-抑制剂的实例包括恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、 艾瑞福(西洛司特)、托福司特(Tofimilast)、普马芬群、利瑞司特(Lirimilast)、 阿罗茶石威、阿替若玛、D4418、 Bay-198004、 BY343 、 CP-325，366 、 D-4396(Sch画351591) 、 AWD-12画281(GW-842470) 、 NCS-613 、 CDP-840 、 D國4418、 PD-168787、 T-440、 T-2585、 V-11294A、 Cl-1018、 CDC-801、 CDC-3052、 D-22888、 YM-58997、 Z-15370及
N-(3,5-二氯-l-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟曱氧基-3-环丙基曱氧基苯曱酰胺、
(-)对-[(4aR、10bS"-9-乙氧基-l,2,3,4,4a,10b-六氢-8-曱氧基-2-曱基苯并[l，6]二氮杂萘-6-基]-N,N-二异丙基苯曱酰胺
(R)-(+)-l-(4-溴代苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-2-p比咯烷酮 3-(环戊基氧基-4-曱氧基苯基)-l-(4-N'-[N-2-氰基-S-曱基-异硫脲基]苄
基)-2-吡咯烷酮
顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-曱氧基苯基)环己烷-1 -羧酸]
2-曱酯基_4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己-l-酉同
顺[4-氰基-4-(3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己-1 -醇]
(R)-(+)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-曱氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯
(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊基氧基-4-曱氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯
9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l，2,4-三唑并吡咬
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(#又丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1 ，2，4-三唑并 [4，3-a]p比咬，
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式，或者任选以其药 理学可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。根据本发明，优选的酸 加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、 硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、 琥珀酸盐、苯曱酸盐和对曱苯^t酸盐。
可提及的优选LTD4-拮抗剂的实例包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁 司特、MCC-847(ZD國3523)、固-001、 MEN-91507(LM-1507)、 VUF-5078、 VUF-K画8707、 L-733321及
l-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯 基)-硫基)-曱基-环丙烷-乙酸
l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3- 二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯 基)-3 -(2-( 1 -羟基-1 -曱基-乙基)苯基)丙基)硫基)曱基)环丙烷-乙酸氧基甲基]苯基]-乙酸
任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式，或任选以其药理 学可接受的酸加成盐的形式、溶剂化物或水合物形式。根据本发明，优选 的酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氬石典酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸
盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐和对曱苯磺酸盐。上述LTD4-拮抗剂可任选形成的 盐或者衍生物例如为碱金属盐(亦即钠盐或钾盐)、磺酸基苯曱酸盐、磷酸盐、 异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸 盐。
可提及的优选EGFR-抑制剂的实例包括西妥昔单抗、曲妥单抗、 ABX-EGF、 MablCR-62及
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二乙基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基}_7_环丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-(W-(吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨 基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代 -2-丁烯-1 -基]氨基} -7-环丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代 -2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(8)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-2-曱氧基曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧代 -2-丁烯-1 -基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-l丁烯-l-基] 氨基} -7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-(N，N-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基)-l-氧代 -2- 丁烯-1 -基]氨基} -7-环丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(RHl-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-l-氧 代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧 代-2- 丁烯-1 -基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-曱基-氨基]-l-氧 代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基卜7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[>^(2-曱氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-l-氧代 -2- 丁烯-1 -基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N-环丙基-N-曱基-氨基)-l-氧代-2-丁烯 -1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基)-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基}々-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基-羰基) 氨基]-p奎唑啉
4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
3- 氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯 -1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉
4- {[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱烷磺酰基-乙基)氨基] 甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉
4-[(RHl-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-l氧代-吗啉-4-基)-l-氧代 -2-丁烯-1 -基]氨基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-l-基]氨 基} -7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代 -2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氲呋喃-2_基)曱氧基]-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-l-基]氨基P奎唑啉
4國[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2- 二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧 基]-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2_(2,2- 二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧 基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧 基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧 基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱 氧基-会唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑
啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱烷磺酰基氨基-环己-l-基氧基)-7-曱 氧基-p查唑淋
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4腸[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱 氧基-唾唑啉
4陽[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(曱氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}匿7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-壹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉 4陽[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-
口奎峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二曱基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基 氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧 基)^奎唑啉
4_[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱烷磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱 氧基-会哇啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-(N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-曱基-氨 基}-环己-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{^[(吗啉-4-基)羰基]-^曱基-氨基}-环己-1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-(N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-曱基-氨 基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙烷磺酰基氨基-环己-1 -基氧基)-7-曱 氧基-唾唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹
唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-
曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己-l-基氧基)-7-曱氧基 —p奎口坐淋
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧 基—p奎口坐啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{>1-[(哌啶-1-基)羰基]-^甲基-氨基}-环己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-(N-[(4-曱基-哌嗪-l-基)羰基]-N-曱基-氨基}-环己-1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基
氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-
曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹
峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧 基-会唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-曱基氨基-环己-1-基氧基)-7-曱氧基-p奎峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-1>[-(2-曱氧基-乙酰基)-N-曱基-氨基]-
环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱
氧基-壹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱 氧基-查唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{ l-[(顺-2，6-二曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧 基]-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉
4陽[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-哌
咬-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7隱
曱氧基-喹峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲烷磺酰基-N-曱基-氨基)-环己-l-基氧基]_7_曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-曱基-氨基)-环己-l-基氧 基]-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-
p奎峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(>^曱烷磺酰基-^曱基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二曱基氨基-环己-l-基氧基)-7-曱氧基 -p套峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基卜 环己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2- 二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧 基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-奮唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹
唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉， 任选以其外消旋体、对映异构体或非对映体的形式且任选以其药理学 可接受的酸加成盐、溶剂化物或水合物形式。根据本发明，优选的酸加成 盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸 盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀 酸盐、苯曱酸盐和对甲苯磺酸盐。
可提及的优选多巴胺激动剂的实例包括溴隐亭、卡麦角林、a-二氢麦角卡里碱(a-Dihydroergocryptine)、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗克 p引。来、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲及维赞(Viozane)，其任选呈外消旋形 式，为对映异构体、非对映异构体，或为药理学上可接受的盐、溶剂合物 或水合物。根据本发明，优选的酸加成盐优选盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸 盐、硫酸盐、磷酸盐、曱烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸 盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐及对曱苯^t酸盐。 可使用的Hl-抗组胺剂优选地选自下述化合物依匹斯汀、西替利n秦、 氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、可多替芬 (Ketotifene)、依美斯汀、二曱茚定、氯马斯汀、巴米品、右旋氯苯那敏 (Cexchlorpheniramine)、非尼拉壽文、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海 拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷地定(Desloratidine)及美克洛嗪，其任选 呈外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体，或为药理学上可接受的 盐、溶剂合物或水合物。根据本发明，优选的酸加成盐选自盐酸盐、氢溴 酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸 盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、笨曱酸盐和对 曱苯磺酸盐。
此外，可使用如EP 1 003 478A1中公开的可吸入大分子。 此外，所述的化合物可选自下列各物质的衍生物麦角生物碱的衍生 物、特利坦(triptane)、 CGRP-拮抗剂、磷酸二酯酶-V-抑制剂，其任选呈外消 旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选其药理学上可接受的酸加 成盐及水合物。
如生物碱的衍生物二氢麦角胺、麦角胺。
该针可由本领域的普通技术人员已知的任何材料制成。具体地，其可 由以下材料制成
抗冲击塑料，例如POM(聚氧亚曱基或聚曱醛)、ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物)、PEEK(聚醚醚酮)、可药用的不锈钠，例如具有组合物 X5CrNil8-10,材料号1.4301。替代物为V2A系列的其他A2 Cr-Ni钢，例 如材料号1.4567或1.4541 ，以及V4A系列的A4 Cr-Ni-Mo钢，例如材料号 1.4404、 1.4401或1.4435。
针可为实心针或空心针(套管)。
如附图所示，本发明的吸入器中该针或这些针的削尖点在实心针或空心针上可为所谓的三角形点(triangular point)。
如自2002年9月规定的关于医用套管的德国标准DIN 13097的原则所 知，本发明的吸入器中该针或这些针的削尖点在实心针或空心针上可为所 谓的伊磨点(relief隱ground point)。
如自2002年9月规定的关于医用套管的德国标准DIN 13097的原则中 所知，本发明的吸入器中该针或这些针的削尖点在空心针上可为所谓的刻 面点(faceted point)。
以下情况适用于所有针
针直径优选为1.00-2.00mm,具有超长、长、中等或短的点。点长度例 如为短点-0.5-3mm;中等点=4-7醒；长点8-llmm;超长点二12-15mm。
本发明的吸入器含有至少一个针，优选两个针，用于刺穿或切开，优 选用于刺穿吸入器中含有的胶嚢，以吸入药物组合物、药物制剂或药物混 合物，而两个针可各呈具有三角形点或伊磨点的实心或空心针的形式或具 有刻面点的空心针的形式。例示的实施方案见图2。
优选使用两个实心针形式的三棱针且最优选用于刺穿不可消化的塑料 胶嚢。尤其最优选使用三棱针及妒磨针的组合。
以下实例显示胶嚢中孔尺寸、穿刺点精确度与所传递的剂量之间的明 显相关性。术语"所传递的剂量"在本领域亦称为"传递的剂量"且是指 根据药典于剂量收集管中量测的所排出的活性物质的量。
具体地，传递的剂量通过根据Pharm.Eur.，第4版(2002)第554ff页(或 USA的USP)量测所填充的胶嚢的质量及排出内容物至剂量管来测定。接着 与排出的胶嚢质量相比，称量差异以测定填充胶嚢质量。
与传递的剂量相比，术语"传递的质量"表示粉末的总量，亦即包括 传递的制剂材料。传递的质量通过与空胶嚢相比称量满胶嚢且计算重量差 异测定。
图3显示了在使用不同的针情况下所观察到的穿孔的几何学。
在Axioplan型Zeiss显微镜下检查穿刺位置，接着通过商标DP10已知
的Olympus照相机拍照。使用3.0版SIS分析软件分析这些影像且由此分析
这些孔。
图4说明传递的剂量与经伊磨针(实心针)刺穿的胶嚢表面之间的相关性。测试两种不同类型的针(类型1及类型2)。
图5说明经刻面针(实心针)刺穿的胶囊表面与传递的剂量之间的相关
性'
所绘的线是由最小误差二乘法确定的趋向。
不同类型点的比较
测量是在各具有10个胶嚢的4套设备上进行，在第一次实际运作中在 10个胶嚢在各设备中已倒空。传递质量(％)是质量差异(满胶嚢-空胶嚢)/填 充质量的百分比。 式..
传递质量(。/。hl00、m(满)-m(空》/m(填充)
实心针测量数目平均传递质量(°/。)方差(％2)标准偏差(％)
刻面4083.196.09.8
标准4085.562.07.9
三角形4095.158.87.7
三棱针(triangular needle)的优点在于明显高的传递质量及小标准偏差。 测试结果显示具有确保精确刺穿或精确切开胶嚢的特殊形式针点的胶
嚢材料的高传递。在所有实验中，乳糖用作胶嚢填充材料。明胶及塑料胶
嚢作为胶嚢测试。
2权利要求
1.一种用于从胶囊吸入粉末药物组合物、药物制剂或药物混合物的吸入器，特征在于以至少一针刺穿或切开该胶囊，且该针是具有一个三角形点或铲磨点的实心针或空心针、或具有刻面点的空心针。
2. 如权利要求1所迷的吸入器，其特征在于该针直径为1.00-2.00mm。
3. 如权利要求1或2所述的吸入器，其特征在于该针点为超长、长、 中等或短。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的吸入器，其特征在于该针材料为抗 冲击塑料或可药用的不锈钢。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的吸入器，其特征在于使用为实心针 形式的三棱针及4产磨针的针组合。
6. 如权利要求1-4中任一项所述的吸入器，其特征在于使用为实心针 形式的两个三棱针。
7. 如权利要求1 ~ 6中任一项所述的吸入器，其特征在于该胶嚢为塑料 胶嚢。
8. 如权利要求1 ~7中任一项所述的吸入器，其特征在于该针或这些针 是用于刺穿或切开由不可消化的塑料制成的胶嚢。
9. 一种用于从胶嚢吸入粉末药物组合物的吸入器，该吸入器包含 -下部元件(l)，-板(9),其可闭锁于该下部元件(l)上且该下部元件(l)利用该板而封闭， 及胶嚢固持器(4),其可在该下部元件(l)中下降以容纳该胶嚢， -吹口(12),且可闭锁于该板(9)上，-盖子(13),其于闭合位置覆盖该吹口(12)且经由闭合元件(14)闭锁，而 该下部元件(l)、该板、该吹口(12)及该盖子(13)通过单个接头互相接合，及-致动部件(7),其可移出静止位置且由此与至少一个可压入该胶嚢固持 器(4)中的针(6)协作，其特征在于该针(6)为具有三角形或铲磨点的实心或空心针或具有刻面 点的空心针。
10. 如权利要求9所述的吸入器，其特征在于该针直径为1.00-2.00mm。
11. 如权利要求9或IO所述的吸入器，其特征在于该针点为超长、长、中等或短。
12. 如权利要求9或IO所述的吸入器，其特征在于该针材料为抗冲击 塑料或可药用的不锈钢。
13. 如权利要求9 ~ 12中任一项所述的吸入器，其特征在于该针组合由 2个针组成，这些针是为实心针形式的三棱针及铲磨针形式。
14. 如权利要求9-12中任一项所述的吸入器，其特征在于使用两个实 心针形式的三棱针。
15. 如权利要求9 ~ 14所述的吸入器，其特征在于该针或这些针是用于 刺穿由不可消化的塑料制成的胶嚢。
16. —种用于刺穿或切开粉末吸入器中的胶嚢以排出药物组合物、药物 制剂或药物混合物的针，其特征在于该针为具有三角形或铲磨点的实心或 空心针或具有刻面点的空心针。
17. 如权利要求16所述的针，其特征在于该针的直径为1.00-2.00mm。
18. 如权利要求16或17所述的针，其特征在于该针点具有超长、长、 中等或短的点。
19. 如权利要求16-18所述的针，其特征在于该针是由抗冲击塑津十或 可药用的不锈钢制成。
20. 如权利要求16 19所述的针，其特征在于该针是用于刺穿粉末吸 入器中不可消化的塑料胶嚢。
21. 如权利要求16至20中任一项所述的针的用途，其是用于刺穿或切 开吸入器中含有的胶嚢，以吸入药物组合物、药物制剂或药物混合物，该 药物为抗胆碱能剂、卩模拟剂、类固醇、PDE-IV抑制剂、LTD4-拮抗剂、 EGFR-激酶抑制剂、抗过敏性剂、麦角生物碱衍生物、特利坦、CGRP-拮抗 剂及/或磷酸二酯酶-V抑制剂。
22. 如权利要求16至20中任一项所述的针的用途，其是用于刺穿或切 开吸入器中含有的胶嚢，以吸入药物组合物、药物制剂或药物混合物，该 胶嚢的刺穿或切开是以多于一个针进行，且该针在各情况下可能为具有一 个三角形或4产磨点的实心或空心针或具有刻面点的空心针。
全文摘要
本发明涉及一种粉末吸入器，其具有至少一特别锐利的针以确保精确穿刺或切开胶囊，且由此最优选传递粉末药物组合物、药物制剂或药物混合物，以及确保需要少许努力便刺穿或切开胶囊。
文档编号B21G1/00GK101309715SQ200680042606
公开日2008年11月19日 申请日期2006年11月10日 优先权日2005年11月15日
发明者休伯特·赫尔兹, 托斯滕·库恩, 斯蒂芬·勒斯滕伯格, 罗尔夫·库恩, 赫伯特·瓦赫特尔 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司