专利名称：一种二肽基肽酶Ⅳ新抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物学技术领域，特别涉及糖尿病治疗药物技术领域，具体是指一种 二肽基肽酶IV(DPP-IV)新抑制剂及用途。
背景技术：
糖尿病是一种常见的内分泌疾病，古代称为“消渴”。它是由于人体内胰岛素绝对 或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量从尿中排出，并且出现多饮、多尿、 多食、消瘦等症状。根据国际糖尿病联盟(IDF)的糖尿病地图，目前全球的糖尿病患者超过 了 2. 5亿，预计到2025年这个数字将会增加至3. 8亿。糖尿病是增长最快的影响全人类健 康的疾病之一，也是21世纪的一种流行性疾病，主要分为I型和II型两种1型又称为青少 年糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病，而II型则成为成年型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病。 20岁以上年龄的患者中，患II型糖尿病的人数占据了几类糖尿病患者人数的90%-95%。 II型糖尿病是一种慢性代谢疾病，其特征是空腹和食后血糖浓度都很高。目前广泛认为II 型糖尿病是高血糖症状是由胰腺β "细胞异常，胰岛素分泌不足，胰岛素抵抗和/或肝葡萄 糖产量增加引起的。自从发现肠降血糖素高血糖素样肽1 (GLP-I)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP) 具有降低血糖浓度的可能性，并且在II型糖尿病患者体内发现他们会产生低于正常水平 的GLP-I以及对GIP具有不正常的响应，II型糖尿病的研究就进入了一个新的阶段。在 进餐过程中，这些肠降血糖素从小肠中分泌到脉管系统，以葡萄糖依赖的形式刺激胰岛素 分^必(Creutzfeldt, W.，The entero-insular axis in type 2 diabetes__incretins as therapeutic agents. Exp Clin EndocrinolDiabetes，2001. 109 Suppl 2 :S288_303)。一 餐饭中有50-60%的胰岛素分泌是源自肠降血糖素的作用(Creutzfeldt，W. mid Μ. Nauck， Gut hormones and diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev, 1992. 8 (2) : 149-77)。目前 对这些肠降血糖素的增效作用主要是通过对DPP-IV的抑制作用间接实现的。DPP-IV是一 种二肽基肽酶，它对倒数第二位氨基酸是脯氨酸或丙氨酸的多肽底物有较强的选择性，是 负责降解体内肠降血糖素的一种主要的酶，高达95%的GLP-I都是由DPP-IV负责降解的 (Deacon，C. F.，A. H. Johnsen, and J. J. Hoist, Degradation of glucagon-likepeptide-l by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a majorendogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab,1995. 80 (3) :952_7)。 肠降血糖素降解被阻断后，引起胰岛素分泌的增加，这被认为是DPP-IV特异性抑制剂的主 要作用方式。DPP-IV基因靶向灭活的小鼠其葡萄糖耐受性提高，GLP-1、GIP和胰岛素水 平增加，胰岛素敏感性增加且对饮食诱导的肥胖症有抵抗性(Conarello，S. L.，et al.， Mice lacking dipeptidyl peptidase IVare protected against obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003. 100(11) :6825_30)。有证据表明胃排空 的抑制，高血糖素分泌的下降，外周胰岛素敏化，以及肠降血糖素和其他DPP-IV敏感肽 类在对β-细胞分化，有丝分裂和存活的重要作用，可以潜在地保护β-细胞，以及改善胰岛素分泌功能和葡萄糖处理(Deacon, C. F.，B. Ahren，and J. J. Hoist, Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV -.a novel approach for the prevention and treatment of Type 2diabetes ？ Expert Opin Investig Drugs,2004. 13(9) : 1091-102)。DPP-IV是一个广泛表达的酶，存在于多种哺乳动物器官和组织如肝细胞、肾小 管、内皮、肌成纤维细胞等等中(Rasmussen, H. B.，et al.，Crystal structure of human dipeptidyl peptidaseIV/CD26 in complex with a substrate analog. Nat Struct Biol, 2003.10(1) 19-25) 0 DPP-IV通常以二聚体形式存在，包含有2个结构区一个α/β水 解区和一个有8个β螺旋刀片状平行的β螺旋区。DPP-IV包括766个氨基酸残基，其 中前面6个残基是胞浆区，残基7-28组成了跨膜区。α/β水解区，位于靠近膜的位置， 由残基39-51和506-766组成。催化三联体(Ser630-Asp708-His740)位于α/β水解区 和 β 螺旋区形成的一个大的 口袋中(Abbott，C. Α.，G. W. McCaughan, and Μ. D. Gorrel 1, Twohighly conserved glutamic acid residues in the predicted betapropeller domain of dipeptidyl peptidase IV are required for its enzyme activity. FEBS Lett, 1999. 458(3) :278-84)。DPP-IV的抑制剂就是通过在活性位置与DPP-IV的良好作用， 从而竞争性/非竞争性的阻断了 DPP-IV对多肽底物如肠降血糖素等的降解，继而使得血糖 浓度得以降低，并且不会带来低血糖的风险。因此，可以研发新的DPP-IV抑制剂，从而抑制DPP-IV，进而治疗II型糖尿病和它 引起的肥胖症等并发症，为广大糖尿病患者带来福音。
发明内容
本发明的目的是克服了上述现有技术中的缺点，提供一种二肽基肽酶IV新抑制 剂、其筛选方法及用途，该二肽基肽酶IV新抑制剂结构新颖，能有效抑制二肽基肽酶IV，从 而可以作为药物先导化合物，用于制备糖尿病治疗药物，为广大糖尿病患者带来福音。为了实现上述目的，在本发明的第一方面，提供了一种二肽基肽酶IV新抑制剂， 其特点是，所述二肽基肽酶IV新抑制剂是N' -[(2-羟基-1-萘基)亚甲基]-4，5，6，7-四 氢化-IH-吲唑-3-酰胼(N' -[ (2-hydroxy-l-naphthyl)methylene] -4,5,6, 7-tetrahydr o-lH-indazole-3-carbohydrazide)，其结构式如下
权利要求
一种二肽基肽酶IV新抑制剂，其特征在于，具有如下结构式F2009100567957C0000011.tif
2 一种根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV新抑制剂的筛选方法，其特征在与，包括以下步骤(1)第一轮筛选用Glide5.0对SPECS化合物库进行筛选，并且以已知活性的DPP-IV 抑制剂小分子作为阳性化合物对照，获得能量打分优于阳性化合物的分子；(2)第二轮筛选利用改良Lipinski法对步骤(1)所得分子进行分子类药性评价；(3)第三轮筛选采用Aut0d0Ck4.0对步骤(2)所得分子进行对接筛选，得到基于结合 自由能的打分，并结合步骤(1)中打分情况筛选出打分高，作用模式好的化合物。
3.根据权利要求2所述的筛选方法，其特征在于，还包括步骤(4)对步骤(3)筛选出的化合物进行分子水平DPP-IV抑制活性测试。
4.根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV新抑制剂在制备治疗糖尿病及其并发症的药 物中的应用。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述糖尿病是II型糖尿病。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述并发症是肥胖病。
全文摘要
本发明涉及一种二肽基肽酶IV新抑制剂，所述二肽基肽酶IV新抑制剂是N′-[(2-羟基-1-萘基)亚甲基]-4，5，6，7-四氢化-1H-吲唑-3-酰肼(N′-[(2-hydroxy-1-naphthyl)methylene]-4，5，6，7-tetrahydro-1H-indazole-3-carbohydrazide)，其结构式如下所示，还提供了上述二肽基肽酶IV新抑制剂的筛选方法及用途，本发明的二肽基肽酶IV新抑制剂结构新颖，能有效抑制二肽基肽酶IV，从而可以作为药物先导化合物，用于制备糖尿病治疗药物，为广大糖尿病患者带来福音。
文档编号C40B30/06GK101991572SQ20091005679
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月21日 优先权日2009年8月21日
发明者刘桂霞, 卢伟强, 卢春华, 唐赟, 李璀, 黄瑾 申请人:华东理工大学