用于治疗高钾血症的微孔性的硅酸锆的制作方法

用于治疗高钾血症的微孔性的硅酸锆的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的微孔性的硅酸锆组合物，其被配制以从胃肠道以提高的速度除去毒素、例如钾离子，而不引起不期望的副作用。设计了优选的制剂，以避免患者尿液的pH的增加和/或避免颗粒可能进入患者的血流。还公开了用于制备显示提高的钾交换容量水平的UZSi-9的高纯度结晶的方法。这些组合物尤其可用于高钾血症的治疗性治疗。
【专利说明】用于治疗高钾血症的微孔性的硅酸锆
[0001]发明背景
[0002](1)发明领域
[0003]本发明涉及新的微孔性的硅酸锆组合物，其被配制以从胃肠道以提高的速度除去毒素、例如钾离子或铵离子，而不引起不期望的副作用。设计了优选的制剂，以避免颗粒可能进入患者的血流和患者的尿的PH的可能的增加。这些组合物尤其可用于高钾血症的治疗性治疗。还公开了具有提高的纯度和钾交换容量(KEC)的微孔性的硅酸锆组合物和用于制备所述微孔性的硅酸锆组合物的方法和装置。
[0004](1)相关领域描述
[0005]急性高钾血症是由提高的血钾水平导致的严重的危及生命的病症。钾是普遍存在的离子，参与多种人体内的过程。它是最丰富的细胞内阳离子，且对于众多生理过程而言至关重要，包括细胞膜电位的保持、细胞体积的自身稳定和动作电位传导。其主要的膳食来源为蔬菜(西红柿和马铃薯)、水果(橙、香蕉)和肉。血浆中正常的钾水平为3.5-5.0mmol/1，肾是钾水平的主要的调节器。肾的钾消除是被动的(通过肾小球)，伴随近端小管和享勒袢的升支中的主动重吸收。在远端小管和集合管中有钾的主动排除，这两种过程均受醛固酮控制。
[0006]增加的细胞外钾水平导致细胞的膜电位的去极化。这种去极化打开一些电压门控钠通道，但不足以产生动作电位。在短期的时间之后，打开的钠通道失活，并变得具有不应性，增加了产生动作电位的阈值。这造成神经肌肉-的、心脏的-和胃肠道的器官系统的损害，且这种损害是高钾血症时所观测到的症状的原因。其中最重要的问题是对心脏系统的影响，其中心脏传导的损害可以导致致命的心律失常诸如心搏停止或心室纤维性颤动。由于致命的心律失常 的可能性，高钾血症表示必须立即纠正的急性代谢性急症。
[0007]当有过量的血清钾(经口摄入、组织分解)产生时，可出现高钾血症。作为高钾血症的最常见原因的无效消除可以是激素的(当在醛固酮缺乏时)、药理学的(使用ACE-抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗)，或更常见的是由于肾功能降低或晚期心力衰竭。高钾血症最常见的原因是肾机能不全，且肾衰竭程度和血清钾(S-K)水平之间有密切的联系。此外，多种不同的常用药物引起高钾血症，诸如ACE-抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、保钾利尿剂(例如阿米洛利、螺内酯)、NSAID(诸如布洛芬、萘普生、塞来考昔)、肝素和某些细胞毒药物和/或抗生素药物(诸如环孢菌素和甲氧苄啶)。最后，受体阻断剂、地高辛或琥珀酰胆碱是高钾血症的另外的众所周知的原因。此外，严重程度的充血性心脏病、大面积受伤、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，代谢性酸中毒(最常为糖尿病酮症酸中毒的部分)也可引起闻钟血症。
[0008]高钾血症的症状为有些非特异性，且一般包括不适、心悸和肌无力或心律失常的征兆、诸如心悸、心搏快慢交替或头晕/昏厥。然而高钾血症经常在用于医学障碍的常规筛选血液检查期间发现，或在发展了严重的并发症之后发现、诸如心律失常或猝死。诊断通过S-K测定明确地确立。
[0009]治疗取决于S-K水平。在较轻的病例(S-K在5-6.5mmol/l之间)，使用钾结合树脂(Kayexalate? )的急性期治疗结合膳食建议(低钾饮食)以及药物治疗的可能的调
整(如果使用引起高钾血症的药物治疗)是护理标准；如果S-κ高于6.5mmol/l或如果存在心率失常，则要求进行紧急降低钾和用医疗设备的密切监测。通常使用以下的治疗:
[0010].Kayexalate?,一种在肠中结合钾的树脂，并因此增加粪便排泄，从而降低s-κ水平。然而，由于Kayeialate?已显示引起肠梗阻和可能的肠破裂。此外，在治疗同时需
要诱导腹泻。这些因素降低了使用Kayexalate?治疗的适应性。
[0011].胰岛素IV(+葡萄糖以防止低血糖)，其使钾进入细胞并离开血液。
[0012].钙补充。钙不降低S-κ，但其增加心肌兴奋性并由此稳定心肌，减少心律失常的风险。
[0013].碳酸氢盐。碳酸氢盐离子会刺激K+和Na+交换，因此导致刺激钠-钾ATP酶。
[0014].透析(在重症病例中)。
[0015]实际增加钾从身体消除的唯一的药理学疗法是Kayexalate?^然而，由于需要
诱导腹泻，Kayexalate?.不能以长期方案施用，且即使在急性期，诱导腹泻的需要以及只有边际效应和污秽的气味 和感受，减低了其有用性。
[0016]美国专利编号6，579，460,6, 099, 737和6，332，985中描述了使用硅酸锆或硅酸钛微孔性离子交换剂以从血液或透析液中除去有毒阳离子和阴离子，其各自全部引入本文。微孔性离子交换剂的另外的实例发现于美国专利编号6，814，871,5, 891，417和5，888，472中，其各自全部引入本文。
[0017]本发明人已发现当在高钾血症的治疗中在体内使用已知的硅酸锆组合物除去钾时，其可显示不希望的效果。尤其是，硅酸锆分子筛组合物的施用与以下相关:发生混合白细胞炎症、最轻微的急性膀胱炎和在动物研究中在肾盂和尿液中观测到未确定晶体，以及尿液pH的增加。此外，已知的硅酸锆组合物具有结晶杂质的问题和不希望的低的阳离子交换容量的问题。
[0018]本发明人已经发现了致力于解决与现有的高钾血症治疗相关的问题的新的硅酸锆分子筛，和使用这些新的组合物治疗高钾血症的新的方法。
[0019]发明概述
[0020]硅酸锆和锗酸锆分子筛具有由ZrO3八面体单元以及至少一种SiO2四面体单元和GeO2四面体单元组成的微孔性的结构。这些分子筛具有以下实验式:
[0021]ApMxZr1^xSinGeyOm(I)
[0022]其中A是可交换阳离子，选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子(hydronium ion)或其混合物，M是至少一种骨架金属,选自铪(4+)、锡(4+)、银(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)，〃p〃具有约I至约20的值，〃x〃具有O至低于I的值，〃n〃具有约O至约12的值，〃y〃具有O至约12的值，〃m〃具有约3至约36的值，且l〈n+y〈12。锗可以代替硅、锆或其组合。由于该组合物在体液中基本上是不溶解的(在中性或碱性pH)，它们可以口服摄入以在胃肠系统中除去毒素。[0023]在一个实施方案中，组合物显示大于3微米的中位粒度，在组合物中低于7%的颗粒具有小于3微米的直径。优选地，在组合物中低于5%的颗粒具有小于3微米的直径，更优选在组合物中低于4%的颗粒具有小于3微米的直径，更优选在组合物中低于3%的颗粒具有小于3微米的直径，更优选低于2%的颗粒在组合物中具有小于3微米的直径，更优选低于1%的颗粒在组合物中具有小于3微米的直径，更优选低于0.5%的颗粒在组合物中具有小于3微米的直径。最优选地，没有颗粒或只有痕量的颗粒具有小于3微米的直径。
[0024]中位和平均粒度优选大于3微米，且对于某些应用而言达到约1000微米量级的尺寸的颗粒是可能的。优选地，中位粒度范围为5至1000微米、更优选10至600微米、更优选15至200微米、且最优选为20至100微米。
[0025]在一个实施方案中，显示所述中位粒度和上文所述的组合物中的小于3微米的直径的颗粒部分的组合物还显示以重量计12%以下的钠含量。优选地，钠含量为以重量计9%以下、更优选钠含量为以重量计6%以下、更优选钠含量为以重量计3%以下、更优选钠含量范围为以重量计0.05至3%、且最优选以重量计0.01%或更低或尽可能低。
[0026]在一个实施方案中，本发明涉及包括胶囊或片剂形式的组合物的药物产品。
[0027]在一个实施方案中提供了分子筛，其具有提高的阳离子交换容量，特别是钾交换容量。所述提高的阳离子交换容量通过专门的方法和反应器构造获得，所述反应器构造在反应的整个期间提升且更充分地悬浮结晶。在本发明的一个实施方案中，UZS1-9结晶具有超过2.5meq/g的钾交换容量、更优选超过3.5meq/g、更优选超过4.0meq/g、更优选为4.3至4.8meq/g、甚至更优选4.4至4.7meq/g、最优选约4.5meq/g的钾交换容量。依据下文的实施例13制备了钾交换容量范围为3.7-3.9的UZS1-9结晶。
[0028]本发明组合物可用于治疗高钾血症的治疗，其包括向有需要的患者施用所述组合物。施用的剂量可根据所述`治疗是用于慢性还是急性高钾血症而变化。用于治疗急性高钾血症的剂量高于用于治疗慢性高钾血症的剂量。对于治疗急性高钾血症而言，剂量优选范围为约0.7至1，500mg/Kg/天、更优选为约500至1，000mg/Kg/天、最优选为约700mg/Kg/天。用于在人类患者中治疗急性高钾血症的典型的日剂量(取决于钾交换容量)的范围将为约50mg至60g每天、更优选约Img至30g每天、更优选3至9g每天、且最优选约3g每天。对于治疗慢性高钾血症而言，剂量优选范围为0.25至100mg/Kg/天、更优选为10至70mg/Kg/天、且最优选为约50mg/Kg/天。用于在人类患者中治疗慢性高钾血症的典型的日剂量范围将为约0.020至IOg每天、更优选为0.1至Ig每天、且最优选为约0.5g每天。
[0029]对于钾交换容量(KEC)较高的组合物，剂量通常会较低，这是因为所述组合物在患者中降低钾水平的功效增加。对于治疗急性高钾血症而言，剂量优选范围为约0.7至800mg Kg/天、更优选约280至500mg/Kg/天、且最优选约390mg/Kg/天。用于在人类患者中治疗急性高钾血症的典型的日剂量(取决于钾交换容量)的范围将为约50mg至33g每天、更优选约Img至30g每天、更优选3至9g每天、且最优选约3g每天。对于治疗慢性高钾血症而言，剂量优选范围为0.25至55mg/Kg/天、更优选5至40mg/Kg/天、且最优选约30mg/Kg/天。用于在人类患者中治疗慢性高钾血症的典型的日剂量范围将为约0.020至5g每天、更优选0.05至0.7g每天、且最优选约0.5g每天。
[0030]本发明组合物可通过将如上文所述的硅酸锆组合物进行筛分或者进行筛分和离子交换处理的组合(如本文进一步所述)而制备。[0031]附图简述
[0032]图1是显示微孔性的硅酸锆Na2.19ZrSi3.Q109.n..2.71H20(MW420.71)的结构的多面体图。
[0033]图2显示根据实施例8的ZS-9批次5332-04310-A的粒度分布。
[0034]图3显示根据实施例8的ZS-9批次5332-15410-A的粒度分布。
[0035]图4显示根据实施例8的ZS-9临床前批次的粒度分布。
[0036]图5显示根据实施例9的批次5332-04310A未筛分的粒度分布。
[0037]图6显示根据实施例9的批次5332-04310A635目的粒度分布。
[0038]图7显示根据实施例9的批次5332-04310A450目的粒度分布。
[0039]图8显示根据实施例9的批次5332-04310A325目的粒度分布。
[0040]图9显示根据实施例9的批次5332-04310A230目的粒度分布。
[0041]图10:根据实施例12制备的ZS-9的XRD图。
[0042]图11:根据实施例12制备的ZS-9的FTIR图。
[0043]图12:根据实施例13制备的ZS-9的XRD图。
[0044]图13:根据实施例13制备的ZS-9的FTIR图。
[0045]图14:空白溶液色谱图的实例
[0046]图15:试验标准溶液色谱图的实例。
[0047]图16:示例样品色谱图。
[0048]图17:具有标准的搅拌器排布的反应容器。
[0049]图18:用于制备提高的ZS-9的具有挡板的反应容器
[0050]图19:用于制备提高的ZS-9的200-L反应容器的挡板设计细节
[0051]发明详述
[0052]本发明人已经发现了致力于解决在例如用于治疗高钾血症的分子筛吸收剂的治疗应用中的副作用的问题的新的硅酸锆分子筛吸收剂。硅酸锆具有由ZrO2八面体单元和SiO2四面体单元组成的微孔性的骨架结构。图1为显示微孔性的硅酸锆Na2.^ZrSiicilO9.n.? 2.71H20(MW420.71)结构的多面体图。深色的多边形描绘了八面体的氧化锆单元，而浅色多边形描绘了四面体的氧化硅单元。在图1中没有描绘阳离子。
[0053]本发明的微孔性的交换剂对于钾或铵具有大容量和强亲和力，即选择性。可获得十一种类型的硅酸锆，UZS1-1至UZS1-ΙΙ，已经开发出对离子具有不同亲和力的每一种。参见例如，美国专利编号5，891，417。UZS1-9 (也被称为ZS-9)是特别有效的吸收钾和铵的硅酸锆吸收剂。这些硅酸锆具有以下实验式:[0054]ApMxZr1^xSinGeyOm(I)
[0055]其中A是可交换阳离子，选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，M是至少一种骨架金属，选自铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)、〃p〃具有约I至约20的值，〃X〃具有O至低于I的值，〃n〃具有约O至约12的值，〃y〃具有O至约12的值，〃m〃具有约3至约36的值，且l〈n+y〈12。锗可以代替硅、锆或其组合。优选X和y是O或者均接近0，因为锗和其他金属常常以痕量存在。由于该组合物在体液中基本上是不溶解的(在中性或碱性pH)，它们可以口服摄入以在胃肠系统中除去毒素。[0056]通过反应混合物的热液结晶(hydrothermal crystallization)制备所述错金属酸盐(metallate),所述反应混合物通过将错、娃和/或锗、任选地一种或多种M金属、至少一种碱金属的反应性来源以及水组合来制备。所述碱金属用作模板剂(templatingagent)。可以使用可以水解为氧化锆或氢氧化锆的任何锆化合物。这些化合物的具体实例包括错醇盐，例如正丙醇错、氢氧化错、醋酸错、氯氧化错(zirconium oxychloride)、氯化锆、磷酸锆和硝酸氧锆。二氧化硅的来源包括胶态氧化硅、气相二氧化硅和硅酸钠。锗的来源包括氧化锗、锗醇盐和四氯化锗。碱金属源(alkali source)包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、卤化钠、卤化钾、卤化铷、卤化铯、乙二胺四乙酸钠(EDTA)、EDTA钾、EDTA铷和EDTA铯。M金属来源包括M金属氧化物、醇盐、卤盐、乙酸盐、硝酸盐和硫酸盐。M金属来源的具体实例包括但不限于钛醇盐、四氯化钛、三氯化钛、二氧化钛、四氯化锡、异丙醇锡、异丙醇铌、水合氧化铌、异丙醇铪、氯化铪、二氯一氧化铪(hafnium oxychloride)、氯化铺、氧化铺和硫酸铺。
[0057]通常，用于制备本发明的锆金属酸盐或钛金属酸盐离子交换组合物的热液方法涉及形成在氧化物的摩尔比值方面由下式表示的反应混合物:
[0058]aA20: bM0q/2: l_bZr02: cSi02: dGe02: eH20
[0059]其中〃a〃具有约0.25至约40的的值，〃b〃具有约O至约I的值，〃q〃是M的化合价，〃c〃具有约0.5至约30的值，〃d〃具有约O至约30的值，且〃e〃具有10至约3000的值。该反应混合物通过以下来制备:将所希望的来源的锆、硅和任选地锗、碱金属和任选的M金属以任意顺序混合，以得到所需的混合物。还需要该混合物具有碱性pH、且优选至少为8的pH。通过加入过量的碱金属氢氧化物和/或该混合物其他组分的碱性化合物来控制该混合物的碱性。形成反应混合物后，接着将其在约100°C至约250°C的温度在密封的反应容器中、在自生压力下反应约 I至约30天。在该时间之后，将该混合物过滤以分离固体产物，将其用去离子水、酸或稀酸洗涤，并干燥。可以使用众多干燥技术，包括真空干燥、盘式干燥、流化床干燥。例如，所述过滤的物质可以在空气中或在真空下烘干。
[0060]考虑到引用的便捷，已对硅酸锆分子筛和锗酸锆分子筛的不同的结构类型给出了随意的命名，UZS1-Ι，其中〃1"表示结构类型"1〃的骨架。即，一种或多种具有不同实验式的硅酸锆和/或锗酸锆分子筛可以具有相同的结构类型。
[0061]以下实施例中的X-射线图使用标准的X-射线粉末衍射技术获得，并在美国专利编号5，891，417中报道。辐射源为在45Kv和35ma操作的高强度X射线管。通过适合的基于计算机的技术得到来自铜Κ-α辐射的衍射图。将扁平的压制的粉末样品连续在2° (2 Θ )/分钟扫描。从表达为2 Θ的衍射峰的位置得到以埃为单位的晶面间距(d)，其中Θ为布拉格角，如由数字化的数据可见。强度由扣除背景后的衍射峰的积分面积确定，"I。"是最强谱线或峰的强度，"I"是其他每个峰的强度。
[0062]如本领域技术人员会理解的，参数2 Θ的测定存在人为和机械误差，两种误差组合可对每个报道的2 Θ值带来约±0.4的不确定性。当然该不确定性也表现在所报道的d-间距值，其是由Θ值计算得到的。该不准确性在本领域是普遍的，并且其并不足以妨碍对本发明的结晶材料彼此之间及与现有技术中的组合物之间的区分。在一些所报道的X-射线图谱中，d-间距的相对强度用符号vs、s、m和w表示，其分别代表非常强、强、中等和弱。按照 100x1/1。，上述表示被定义为 w=0-15;m=15-60; s=60-80 和 vs=80-100。[0063]在某些情况中合成的产物的纯度可根据其X-射线粉末衍射图评价。因此，例如，如果样品被称为是纯的，其仅旨在表明该样品的X-射线图没有归因为结晶杂质的谱线，而不是没有无定形物质存在。
[0064]本发明的结晶组合物可通过它们的X-射线粉末衍射图表征，且其可具有包含以下各表中描述的d-间距和强度的X-射线图谱之一。如美国专利编号5，891，417中报道的ZS-1l的X-射线图谱如下:
[0065]
【权利要求】
1.阳离子交换组合物，其包含式(I)的的硅酸锆:
ApMxZr1^xSinGeyOm(I) 其中 A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物， M是至少一种骨架金属，其中所述骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， 〃P〃具有约I至约20的值， 〃x〃具有O至低于I的值， 〃n〃具有约O至约12的值， 〃y〃具有O至约12的值， 〃m〃具有约3至约36的值，且l〈n+y〈12， 其中所述组合物显示大于3微米中位粒度，且所述组合物中低于7%的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示以重量计12%以下的钠含量。
2.权利要求1的组合物，其中所述钠含量以重量计少于6%。
3.权利要求1的组合物，其中所述钠含量以重量计为0.05至3%。
4.权利要求1的组合物，其中所述钠含量以重量计少于0.01%。
5.权利要求1的组合物，其中在组合物中低于4%的颗粒具有小于3微米的直径。
6.权利要求1的组合物，其中在组合物中低于1%的颗粒具有小于3微米的直径。
7.权利要求1的组合物，其中所述中位粒度范围为5至1000微米。
8.权利要求1的组合物,其中所述中位粒度范围为20至100微米。
9.权利要求1的组合物，其中所述组合物显示表明至少以下的d-间距值的X-射线粉末衍射谱: 具有第一个强度值的在2.7-3.5埃范围内的第一个d-间距， 具有第二个强度值的在5.3-6.1范围内的第二个d-间距，其中第二个强度值小于第一个强度值， 具有第三个强度值的在1.6-2.4埃范围内的第三个d-间距， 具有第四个强度值的在2.0-2.8埃范围内的第四个d-间距，和具有第五个强度值的在5.9-6.7埃范围内的第五个d-间距，其中所述第三个、第四个和第五个强度值各自低于第一个和第二个强度值。
10.阳离子交换组合物，其包含式(I)的硅酸锆:
ApMxZr1^xSinGeyOm(I) 其中 A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物、 M是至少一种骨架金属，其中所述骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， 〃P〃具有约I至约20的值， 〃x〃具有O至低于I的值， 〃n〃具有约O至约12的值， 〃y〃具有O至约12的值，〃m〃具有约3至约36的值，且l〈n+y〈12， 其中所述组合物显示大于3.5meq/g的阳离子交换容量。
11.权利要求10的组合物，其中钾交换容量为3.7至4.7meq/g。
12.权利要求10的组合物，其中所述组合物显示大于3微米的中位粒度，且在所述组合物中低于7%的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示以重量计12%以下的钠含量。
13.权利要求10的组合物，其中所述组合物显示表明至少以下的d-间距值的X-射线粉末衍射谱: 具有第一个强度值的在2.7-3.5埃范围内的第一个d-间距， 具有第二个强度值的在5.3-6.1范围内的第二个d-间距,其中第二个强度值小于第一个强度值， 具有第三个强度值的在1.6-2.4埃范围内的第三个d-间距， 具有第四个强度值的在2.0-2.8埃范围内的第四个d-间距，和具有第五个强度值的在5.9-6.7埃范围内的第五个d-间距，其中所述第三个、第四个和第五个强度值各自低于第一个和第二个强度值。
14.权利要求13的组 合物，其中钾交换容量大于4.0meq/g。
15.权利要求13的组合物，其中钾交换容量大于4.4meq/g。
16.权利要求13的组合物，其中钾交换容量为3.7至4.7meq/g。
17.权利要求16的组合物，其中所述组合物显示大于3微米中位粒度，且所述组合物中低于7%的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示以重量计12%以下的钠含量。
18.胶囊或片剂形式的包含权利要求1的组合物的药物产品。
19.胶囊或片剂形式的包含权利要求10的组合物的药物产品。
20.胶囊或片剂形式的包含权利要求17的组合物的药物产品。
21.治疗高钾血症的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求1的组合物。
22.治疗高钾血症的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求10的组合物。
23.治疗高钾血症的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求17的组合物。
24.权利要求21的方法，其中所述患者罹患急性高钾血症。
25.权利要求24的方法，其中向所述患者施用约0.7至1，500mg/Kg/天的剂量。
26.权利要求24的方法，其中向所述患者施用约500至1，000mg/Kg/天的剂量。
27.权利要求24的方法，其中向所述患者施用约700mg/Kg/天的剂量。
28.权利要求21的方法，其中所述患者罹患慢性高钾血症。
29.权利要求28的方法，其中向所述患者施用约0.25至100mg/Kg/天的剂量。
30.权利要求28的方法,其中向所述患者施用约10至70mg/Kg/天的剂量。
31.权利要求28的方法,其中向所述患者施用约50mg/Kg/天的剂量。
32.权利要求21的方法，其中所述患者有充血性心力衰竭的风险。
33.权利要求21的方法，其中所述患者具有由提高的钠水平导致的水肿。
34.制备权利要求1的组合物的方法，其包括: 在反应器中提供包含硅酸钠和醋酸锆的反应混合物； 在一个或多个挡板样结构的存在下使用搅拌器搅拌该反应混合物；和从该反应器得到所述阳离子交换组合物，其中所述挡板样结构的存在提高所得到的组合物的晶体纯度和钾交换容量。
35.权利要求34的方法，其还包括将所述硅酸锆与强酸的稀溶液和/或水接触的步骤。
36.权利要求34的方法，其还包括筛分所述阳离子交换组合物以得到期望的粒度分布的步骤。
37.根据权利要求34的方法制备的且具有大于3.7meq/g的钾交换容量的微孔性的硅酸锆组合物。
38.根据权利要求37的方法制备的且具有3.7至4.0meq/g的范围内的钾交换容量的微孔性的硅酸锆组合物。
39.反应器，其包含: 具有至少20-L的容积以及内壁和外壁的反应容器； 反应容器内的搅拌器； 邻近反应容器的外壁的冷却套； 邻近反应容器内壁的且被置于操作上靠近所述搅拌器的至少一种挡板样结构，以在反应容器内提供固体的均匀的悬浮。
40.依据权利要求39的反应器，其中所述反应容器具有200-L至2000-L的范围内的容积。
41.在权利要求39的反应`器中制备的且具有3.7至4.0meq/g范围内的钾交换容量的微孔性的硅酸锆组合物。
42.用于在权利要求39的反应器内制备微孔性的硅酸锆组合物的方法，其包括: 在所述反应器中提供包含硅酸钠和醋酸锆的反应混合物； 使用搅拌器和反应器的挡板样结构搅拌该反应混合物；和 从该反应器得到所述微孔性的硅酸锆，其中所述微孔性的硅酸锆具有大于2.5meq/g的钾交换容量。
43.权利要求42的方法，其中所述微孔性的硅酸锆具有大于3.7meq/g的钾交换容量。
44.权利要求42的方法，其中所述微孔性的硅酸锆具有3.7至4.0meq/g的范围内的钾交换容量。
45.权利要求10的组合物，其中所述组合物的FTIR图谱不包含约764和955CHT1处的吸收峰。
46.权利要求10的组合物，其中所述组合物的XRD图不在7.5、32或42.5的2-Θ值处显示显著的峰。
【文档编号】C01B39/06GK103534209SQ201280017682
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年2月10日 优先权日:2011年2月11日
【发明者】D·J·凯泽, A·F·古伊勒姆 申请人:Zs制药公司