专利名称：用双组份手性试剂拆分布洛芬的方法
技术领域：
本发明涉及布洛芬外消旋混合物的一种拆分方法，特别是一种用双组份拆分剂拆分布洛芬外消旋体混合物的方法。
布洛芬[Ibuprofen,2-(4-异丁苯丙酸)，2-(4-isobutylphenyl)propionic acid]是一种白色结晶性粉末，有异臭，无味，不溶于水，易溶于乙醇、氯仿或丙酮，熔点75～77℃，其结构式为 布洛芬是60年代问世的一类重要的消炎镇痛药物，它一般是以其外消旋混合物给药，借助于它的镇痛和消炎性质而用于治疗风湿症，但布洛芬的两种对映体的药理活性并不是相等的，其中(S)-(+)-构型的生理活性是(R)-(-)-构型的160倍。然而在治疗中一般仍然使用未分开的混合物，很需要一种简单方法来得到纯的对映体。
光学纯的(S)-(+)-布洛芬的获得，可以采用外消旋体的拆分和不对称合成两种方法。由于不对称合成方法在成本和收率等方面的原因，难以实施工业化生产，因此外消旋体拆分是获得光学纯(S)-(+)-布洛芬的主要方法，通常采用将手性拆分试剂与外消旋体混合物中的一对对映体反应，使之转化为两种非对映体盐，然后利用这些非对映体物化性质的差异，将其分开后再还原为(S)-(+)-布洛芬。US-A-4209638公开了美国D.R.Patil等人采用(S)-苯乙胺作为拆分剂拆分布洛芬的外消旋混合物的方法，它是将(S)-苯乙胺与布洛芬的外消旋混合物反应，形成(S)-(+)-布洛芬和R-(-)-布洛芬的非对映体盐，由于(S)-(+)-布洛芬的非对映体盐在脂族烃或脂族烃与芳族化合物的混合溶剂中的溶解度小于的盐，因而先沉淀出来，从而将二种盐分开，再用稀无机酸酸化(S)-(+)-布洛芬的非对映体盐而得到(S)-(+)-布洛芬，其光学纯度为76％；美国D.G.Kaiser等人和T.Manimaran等人用同样的方法将(S)-(+)-布洛芬光学纯度提高到95％和99％；而美国的A.Bhattacharya等人用L-赖氨酸作拆分试剂，R.D.Larsen等人以手性醇作拆分剂，日本的N.Hiroyuki等人用(-)-4-甲基-α-异丙基苯乙胺作拆分剂，用同样的方法都得到了，光学纯度在50-90％。此类方法均采用了传统的单组份拆分工艺，拆分周期一般需20-40小时，操作工艺复杂，生产成本高，难以产业化生产。
本发明的目的是使用双组份拆分剂，利用不同的工艺手段拆分布洛芬，达到简化操作工艺，降低生产成本，提高一次性非对映体盐的结晶纯度和产率，以提高(S)-(+)-布洛芬的拆分效率，有利于使工业化生产。
为达到上述目的，本发明采用如下的技术方案将一定量的外消旋布洛芬与0.5-1倍摩尔量的A组份拆分剂(主要为手性氨基醇)混合后悬浮于混合溶剂中加热回流0.5-3小时，然后，加入0.5-1倍摩尔量的B组份拆分剂(主要为手性芳基胺或氨基酸)，再回流0.5-2小时，则拆分剂分别与(S)-(+)-布洛芬和R-(-)-布洛芬反应形成相应的非对映体盐，其中(S)-(+)-布洛芬的非对映体盐因溶解度较小而沉淀析出，待此溶液冷却至室温后，过滤、干燥沉淀，并用乙醇重结晶后，将结晶悬浮于饱和Na2CO3溶液中，此时结晶中的拆分剂沉淀析出，而结晶中的(S)-(+)-布洛芬以钠盐的形式存在于溶液中，用0.5-10％的盐酸酸化该溶液至PH值小于5，则(S)-(+)-布洛芬沉淀析出，经清洗、干燥后即得纯品，其旋光纯度为95-99％，一次结晶的收率为40％左右。若需要，可对反应中的拆分剂和溶剂进行回收，残液中的R-(-)-布洛芬及少量的(S)-(+)-布洛芬可通过外消旋化处理后用本技术进行再处理，以降低工艺成本，提高(S)-(+)-布洛芬的总收率。
上述反应中所述的双组份拆分试剂的使用总量为布洛芬摩尔量的1-2倍，A组份拆分剂和拆分剂的加料顺序可以交换。其中A组份的氨基醇主要有1-对硝基苯基-2-氨基-1、3-丙二醇、1-对甲砜基苯基-2-氨基-1、3-丙二醇、1-苯基-2-氨基-1、3-丙二醇、1-羟基-2-甲氨基苯丙烷、降麻黄碱，降假麻黄碱等；B组份的手性芳基胺主要有α-苯乙胺、对甲基-α-苯乙胺、α-苯丙胺、β-苯丙胺等，氨基酸主要有对羟基苯基氨基乙酸、赖氨酸等。
上述反应中所使用的溶剂通常是非极性溶剂中加入一定量的极性溶剂，其中非极性溶剂与极性溶剂的比例为1-10∶0.1-5。此类非极性溶剂可以是脂族、环脂族和芳族烃，例如石油醚馏分(沸程60-90℃)、环己烷等等，极性溶剂最好是一种低级脂族醇、脂族胺，如甲醇、乙醇、异丙醇、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三正丁胺及各种醇胺等。
本发明的主要优点是拆分效率高，工艺简单易行，形成结晶速度快，拆分周期短，一般在1-7小时即可完成，拆分剂及溶剂可以回收使用，所使用的原材料完全立足于国内，降低了生产成本，增加了产品的市场竞争力。
下面用实施例对本发明进一步进行说明
权利要求
1．一种外消旋布洛芬的拆分方法，其特征在于将一定量的外消旋布洛芬与0.5-1倍摩尔量的A组份拆分剂(主要为手性氨基醇)混合后悬浮于混合溶剂中加热回流0.5-3小时，然后，加入0.5-1倍摩尔量的B组份拆分剂(主要为手性芳基胺或氨基酸)，再回流0.5-2小时，则拆分剂分别与(S)-(+)-布洛芬和R-(-)-布洛芬反应形成相应的非对映体盐，其中(S)-(+)-布洛芬的非对映体盐因溶解度较小而沉淀析出，待此溶液冷却至室温后，过滤、干燥沉淀，并用乙醇重结晶后，将结晶悬浮于饱和Na2CO3溶液中，此时结晶中的拆分剂沉淀析出，而结晶中的(S)-(+)-布洛芬以钠盐的形式存在于溶液中，用0.5-10％的盐酸酸化该溶液至PH值小于5，则(S)-(+)-布洛芬沉淀析出，经清洗、干燥后即得纯品。
2．根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的双组份拆分试剂的使用总量为布洛芬摩尔量的1-2倍，且A组份和B组份拆分剂的加料顺序可以交换。
3．根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的A组份是指氨基醇，主要有1-对硝基苯基-2-氨基-1、3-丙二醇、1-对甲砜基苯基-2-氨基-1、3-丙二醇、1-苯基-2-氨基-1、3-丙二醇、1-羟基-2-甲氨基苯丙烷、降麻黄碱，降假麻黄碱等；B组份是指手性芳基胺和氨基酸，其中手性芳基胺主要有α-苯乙胺、对甲基-α-苯乙胺、α-苯丙胺、β-苯丙胺等，氨基酸主要有对羟基苯基氨基乙酸、赖氨酸等。
全文摘要
本发明公开了一种用双组份拆分剂拆分布洛芬外消旋混合物的方法,即将一定量的外消旋布洛芬与1－2倍摩尔量的双组份拆分剂分次加热回流,使(S)－(+)－布洛芬的非对映体盐沉淀析出,将结晶悬浮于饱和Na
文档编号C07C57/30GK1314336SQ00114429
公开日2001年9月26日 申请日期2000年3月16日 优先权日2000年3月16日
发明者胡先明, 李贵华, 文健, 李俊, 胡泉源 申请人:武汉大学