专利名称：三唑并嘧啶硫代乙酰腙类化合物的合成及活性的制作方法
技术领域：
本发明所属精细有机合成技术领域。
1985年美国DOW公司申请了1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶磺酰胺类化合物的合成和除草活性专利(EP142152)，从而使三唑并嘧啶类衍生物成为农药领域内的又一研究热点。目前，此类化合物主要被用作除草剂，如DE498(阔草清)、DE511、TP4189等，而含三唑并嘧啶结构单元的化合物作为杀菌剂的报道却很少见(EP550113，1993)。
本发明的目的在于探索杀菌活性较好的化合物，提供一类具有杀菌活性的新型三唑并嘧啶酰腙类衍生物及其制备方法。
本发明提出的一类新型酰腙类化合物—1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-硫代乙酰腙，其结构通式如下(I) 式中X、Y、Z表示氢、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基、芳氧基、卤素R1、R2表示氢、烷基、芳基、杂环芳基本发明提供的式(I)化合物对水稻纹枯病菌有显著的专一性杀灭活性，因而可作为杀菌剂的有效成分。
以通式(I)表示的三唑并嘧啶硫代乙酰腙的制备方法是使通式(II)所表示的化合物与通式(III)所表示的化合物进行反应。 (式中X、Y、Z、R1、R2与通式(I)中的定义相同)上述反应中，三唑并嘧啶-2-硫代乙酰肼(II)与醛或酮(III)的反应物物质的量配比为1∶1～1.2，反应溶剂采用甲醇、乙醇等有机溶剂。在酸性催化剂存在下，在60～80℃下反应2～30小时，即可获得很好的收率。
以通式(II)表示的三唑并嘧啶-2-硫代乙酰肼的制备方法是使通式(IV)所表示的化合物与水合肼进行反应。 (式中X、Y、Z与通式(I)的定义相同，R3表示CH3、C2H5)上述反应中，三唑并嘧啶-2-硫代乙酸酯与水合肼的反应物物质的量配比为1∶6～8，反应溶剂采用甲醇、乙醇等有机溶剂，在60～80℃下回流4～6小时，即可获得很好的收率。
以通式(IV)表示的三唑并嘧啶-2-硫代乙酸酯的制备依据X、Z的不同而分为以下两种方法方法A是使通式(V)所表示的化合物与通式(VI)表示的化合物进行反应 (式中R3表示CH3、C2H5，X、Z表示烷基、芳基、三氟甲基，Y表示氢、烷基、芳基、卤素)上述反应中，5-氨基-1，2，4-三唑-3-硫代乙酸酯(V)与1，3-二酮的反应物物质的量配比为1∶1～1.2，反应溶剂采用冰乙酸，在哌啶作催化剂的条件下，在110～118℃回流16～18小时，即可获得较好的收率。
方法B是使通式(V)所表示的化合物与通式(VII)表示的化合物进行反应(1)，得到通式(VIII)表示的化合物，该化合物与POCl3反应(2)，得到化合物(IX)。化合物(IX)与醇钠或酚钠反应(3)，即可得通式(IV)所表示的化合物。 (式中R、R3表示CH3、C2H5，Y表示氢、烷基、芳基，X、Z表示烷氧基、芳氧基)上述反应(1)中，5-氨基-1，2，4-三唑-3-硫代乙酸酯(V)与丙二酸二酯的反应物物质的量配比为1∶1～1.2，反应溶剂采用无水乙醇、甲醇等有机溶剂，在甲(乙)醇钠的存在下，在60～80℃下回流48～60小时，冷却，抽滤，固体溶于水中，然后用盐酸酸化，抽滤，得化合物(VIII)；上述反应(2)中，化合物(VIII)与三氯氧磷的反应物物质的量配比为1∶3～5，反应溶剂采用乙腈，室温下反应15～20小时，过滤，滤液脱溶后加入冰水和二氯乙烷，分出有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，得化合物(IX)；上述反应(3)中，化合物(IX)与醇(酚)钠的反应物物质的量配比为1∶2.2～2.5，反应溶剂采用甲醇、乙醇等有机溶剂，室温反应2～3小时，加入适量水，然后用盐酸中和，抽滤，得化合物(IV)。
下面通过实施实例来具体地说明本发明的(I)、(II)、(IV)式化合物的制备方法。
实施例1 的制备将0.5mol的5-氨基-1，2，4-三唑-3-硫代乙酸乙酯及1500ml冰乙酸加入反应瓶中，再加入0.5mol的乙酰丙酮、4.8ml哌啶，升温回流16～18小时，冷却，抽滤，得白色固体，收率90％，m.p.142～143℃。
元素分析计算值C％49.62H％5.62N％21.05实测值C％49.18H％5.83N％21.33实施例2 的制备将0.5mol的5-氨基-1，2，4-三唑-3-硫代乙酸乙酯及0.5mol的丙二酸二甲酯溶于200ml无水乙醇，再加入215g的含25％甲醇钠的甲醇溶液，回流反应60小时，冷却，抽滤，无水乙醇洗两次，固体先用1000ml水溶解，再用浓盐酸酸化，抽滤得白色固体，收率82％，m.p.99～100℃。
元素分析计算值C％40.03H％3.70N％20.74实测值C％40.35H％3.23N％21.05实施例3 的制备将0.5mol的5，7-二羟基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-硫代乙酸乙酯及1.5mol的三氯氧磷加入1200ml的乙腈中，回流3小时，放置过夜，过滤，滤液脱去溶剂，然后加入等量的冰水和二氯甲烷，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩至析出晶体，收率81％，m.p.79～80℃。
元素分析计算值C％35.19H％2.61N％18.20实测值C％35.02H％2.32N％18.55实施例4 的制备将0.05mol的5，7-二氯-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-硫代乙酸乙酯及60ml甲醇加入反应瓶中，搅拌下加入23.5g(0.11mol)含25％甲醇钠的甲醇溶液，室温下反应2小时后加入100ml水，再用3N的盐酸中和，抽滤，得白色固体，收率84％，m.p.168～169℃。
元素分析计算值C％44.30H％4.70N％18.79实测值C％44.02H％4.33N％18.35实施例5 的制备将0.05mol的5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-硫代乙酸乙酯，200ml无水乙醇加入250ml反应瓶中，搅拌，再加入40ml(约0.35mol)85％的水合肼，升温回流反应2～4小时，抽滤，乙醇洗两次，得白色晶体，收率93.2％，m.p.201.5～203℃。
元素分析计算值C％42.86H％4.76N％33.33实测值C％42.62H％4.62N％33.05实施例6 的制备将5mmol的乙酰肼，50ml无水乙醇及6mmol3-氯苯甲醛分别加入反应瓶中，搅拌，再加入15dHAc，升温回流2小时，冷却，抽滤，固体用氯仿重结晶，纯品为白色晶体，收率96.1％，m.p.206～208℃。
元素分析计算值C％51.27H％4.01N％22.43实测值C％51.43H％4.36N％22.151HNMR(δ，ppm)2.49，2.53(2s，3H，5-CH3)，2.63，2.65(2s，3H，7-CH3)，4.12，4.54(2s，2H，SCH2)，7.08(S，1H，6-H)，7.43-7.46(m，3H，Ar-H)，7.73(S，1H，Ar-H)，8.00(2s，1H，CH)，11.8(2S，1H，NH)实施例7 的制备将5mmol的乙酰肼，50ml无水乙醇及6mmol苯乙酮分别加入反应瓶中，搅拌，再加入15dHAc，升温回流24小时，冷却，抽滤，得白色晶体，收率94.9％，m.p.197～199℃。
元素分析计算值C％57.63H％5.08N％23.73实测值C％57.43H％5.36N％23.551HNMR(δ，ppm)2.49，2.52(2s，3H，5-CH3)，2.63，2.65(2s，3H，7-CH3)4.13，4.55(2s，2H，SCH2)，7.07(s，1H，6-H)，
7.37-7.57(m，5H，Ar-H)，11.8(2s，1H，NH)采用上述类似方法同样可以制备其它的化合物。表1中所列的为本发明合成的部分化合物。
表中省略符号的含义Me—甲基，Ph—苯基，Fr—2-呋喃基，Th—2-噻吩基，Py—吡啶基表1No.R1R2X YZ1 H Ph Me HMe2 H4-FPhMe HMe3 H 4-OCH3Ph Me HMe4 H4-ClPh Me HMe5 H2-ClPh Me HMe6 H3-ClPh Me HMe7 H2-FPhMe HMe8 H4-MePh Me HMe9 H2-NO2Ph Me HMe10 H4-OHPh Me HMe11 H4-NMe2PhMe HMe12 H 2-F，6-ClPhMe HMe13 H 3-BrPh Me HMe14 Me PhMe HMe15 H 4-NO2PhMe HMe16 H 3-NO2PhMe HMe17 H FrMe HMe18 H ThMe HMe19 H 4-ClPh OCH3H OCH320 H 4-NO2Ph OCH3H OCH321 H PhCF3HCF3
22H2-ClPhClH Cl23H2-ClPhMeClMe24H2-Py MeH Me25H3-Py MeH Me26H4-Py MeH Me从下面的试验可以看出，本发明的式(I)化合物对水稻纹枯病菌具有很强的专一性杀灭活性。
实施例8杀菌活性试验(离体活性法)将10ml含有50ppm待测药液的灭菌培养基放入培养皿中，水平静置，然后用直径为5mm的打孔器取带菌琼脂片放入培养皿中，菌丝面朝下；放入25±2℃的人工气候箱内，设空白对照，48～72小时后检查菌斑生长情况，计算抑制率。表2为部分(I)式化合物的测定结果。
表2No.浓度(ppm) 水稻纹 棉花枯 苹果轮 小麦赤 芦笋褐枯病菌 萎病菌 纹病菌 霉病菌 斑病菌15060 15 0 8 225080 0 0 8 235096 35 0 19 2445090 35 0 14 255090 0 0 3 265095 35 0 19 075095 25 0 0 285098 25 0 3 095097 10 0 0 0
1050972500 01150932501901250902500 01350983003 1114509550019161550955001911165098500190205093480201321509652022152250904301716本发明的化合物作为杀菌剂使用时，可将本发明的化合物与其它植保上允许的载体或稀释剂混合，借此将其调成通常使用的各种剂型，如粉剂、颗粒剂、水乳剂等来使用，也可以与其它的杀菌剂混合使用或同时并用。
权利要求
1.一类化合物，其特征在于1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-硫代乙酰腙化合物的合成及杀菌活性。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于具有通式(I)表示的结构 式中X、Y、Z表示氢、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基、芳氧基、卤素R1、R2表示氢、烷基、芳基、杂环芳基
3.根据权利要求2所述的由通式(I)表示的化合物的制备方法，其特征在于使通式(II)所表示的化合物与通式(III)所表示的化合物进行反应。
4.根据权利要求3所述的反应，其特征在于三唑并嘧啶-2-硫代乙酰肼与醛或酮的反应物物质的量配比为1∶1～1.2，反应溶剂采用甲醇、乙醇等有机溶剂，在酸性催化剂存在下，反应温度为60～80℃，反应时间为2～30小时。
5.根据权利要求3所述的以通式(II)表示的三唑并嘧啶-2-硫代乙酰肼的制备方法，其特征在于使通式(IV)所表示的化合物 (式中R3表示CH3、C2H5)与水合肼进行反应。
6.根据权利要求5所述的反应，其特征在于三唑并嘧啶-2-硫代乙酸酯与水合肼的反应物物质的量配比为1∶6～8，反应溶剂采用甲醇、乙醇等有机溶剂，反应温度为60～80℃，反应时间为4～6小时。
7.根据权利要求5所述化合物(IV)的制备方法(方法A)，其特征在于使通式(V)所表示的化合物 与下述通式(VI)表示的化合物 (式中X、Z表示烷基、芳基、三氟甲基，Y表示氢、烷基、芳基、卤素)进行反应。
8.根据权利要求7所述的反应，其特征在于5-氨基-1，2，4-三唑-3-硫代乙酸酯(V)与1，3-二酮的反应物物质的量配比为1∶1～1.2，反应溶剂采用冰乙酸，哌啶作催化剂，反应温度为110～118℃，反应时间为16～18小时。
9.根据权利要求5所述化合物(IV)的制备方法(方法B)，其特征在于使通式(V)所表示的化合物与下述通式(VII)表示的化合物 (式中R表示CH3、C2H5，，Y表示氢、烷基、芳基)进行反应，得到下述通式(VIII)表示的化合物 (式中R3与通式(IV)中的定义相同，Y与通式(VII)中的定义相同)，该化合物与POCl3反应，得到化合物(IX)。化合物(IX)与醇钠或酚钠反应，即可得通式(IV)所表示的化合物(其中X、Z表示烷氧基、芳氧基)
10.根据权利要求9所述的反应，其特征在于(1)5-氨基-1，2，4-三唑-3-硫代乙酸酯(V)与丙二酸二酯的反应物物质的量配比为1∶1～1.2，反应溶剂采用无水乙醇、甲醇等有机溶剂，甲(乙)醇钠作催化剂，反应温度为60～80℃，反应时间为48～60小时；(2)5，7-二羟基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-硫代乙酸酯与三氯氧磷的反应物物质的量配比为1∶3～5，反应溶剂采用乙腈，反应温度为室温，反应时间为15～20小时；(3)5，7-二氯-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-硫代乙酸酯与醇(酚)钠的反应物物质的量配比为1∶2.2～2.5，反应溶剂采用甲醇、乙醇等有机溶剂，反应温度为室温，反应时间为2～3小时。
11.根据权利要求1所述化合物的杀菌活性，其特征在于在50ppm～200ppm的浓度下，对水稻纹枯病菌具有显著的专一性杀灭活性。
全文摘要
一类三唑并嘧啶硫代乙酰腙化合物的合成及杀菌活性,所属技术领域为精细有机合成。其通式为图的具有杀菌活性的1,2,4－三唑并[1,5－a]嘧啶－2－硫代乙酰腙,式中X、Y、Z表示氢、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基、芳氧基、卤素,R
文档编号C07D487/00GK1331080SQ00114649
公开日2002年1月16日 申请日期2000年6月22日 优先权日2000年6月22日
发明者杨光富, 刘祖明, 卿湘华, 陆爱红, 庄农波 申请人:华中师范大学