专利名称：一种可用于治疗mrsa和vre两种病菌感染症的化合物及其合成方法
一种可用于治疗MRSA和VRE两种病菌感染症的化合物及其合成方法。
本发明涉及一种可用于治疗MRSA和VRE两种病菌感染症的化合物及其合成方法。
抗生素的发现开创了人类战胜疾病的新局面，但是，不断使用抗生素的结果导致了许多药物抗性菌的出现，MRSA和VRE便属其中之列。MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus的略称，青霉素系药物抗性葡萄球菌)是使用青霉素系药物后出现的抗性菌，VRE(Vancomycin-resistant Enterococcus的略称，万古霉素系药物抗性肠球菌)是使用万古霉素系药物后产生的抗性菌。据报道，VRE菌不但对万古霉素系药物具有抗性，对现今临床使用的所有抗生素几乎都具有抗性。由于目前可供有效治疗MRSA和VRE两种病菌感染症的药物屈指可数，因而寻找新的药物已迫在眉睫。
本发明的目的在于提供一种可用于治疗MRSA和VRE两种病菌感染症的化合物及其合成方法。
本发明所合成的化合物的分子结构、化学名称、分子式、光谱数据及其药效试验结果如下分子结构如图一所示。
化学名称11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene分子式C20H28O21H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.46(1H，s)，6.81(1H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，6.78(1H，s)，3.07(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.01(1H，br d，J＝13.2Hz)，2.57(1H，ddd，J＝20.6，6.8，3.7Hz)，2.39(1H，ddd，J＝20.6，11.9，3.2Hz)，1.67-1.25(6H，m)，1.18(3H，s)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，s)，0.93(3H，s)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)181.51，149.18，144.00，140.69，136.25，131.79，127.50，50.82，42.02，38.96，37.09，33.87，33.60，26.93，26.16，22.42，22.15，21.80，19.24，18.79；IR(NaCl)cm-13295，2962，2869，1652，1610，1564，1361，894；EIMS m/z(％rel.nt.)300(M+，94)，231(82)，217(75)，204(60)，128(62)，69(98)，55(100)；HREIMS m/z calcd for C20H28O2300.2089，found 300.2088；UVλmaxnm(EtOH，ε)279(1.64×103)，310((7.76×102)，399(3.62×102).
药效试验结果以MRSA996、MRSA730和MRSA664作为MRSA供试菌株，VRE的A、B和C形(记为VanA，VanB和VanC)作为VRE供试菌株；以该合成化合物(11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene)为供试药，以万古霉素(Vancomycin)为标准试药，用微量液体稀释法(Broth Microdilution Method)稀释，以MIC(MinimumInhibitory Concentration，最小阻害浓度)为指标，进行生理活性试验，结果(表1)表明，该化合物(11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene)对供试菌株有很好的生长阻害活性，其对MRSA和VRE两种菌的活性分别为标准试药(Vancomycin)的2-4倍和30-500倍，药效十分显著。
表1合成化合物(11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene)对MRSA和VRE的生理活性
本发明合成的化合物合成方法如图二所示。
以化合物1(Ferruginol)为原料，用过氧化苯甲酰(Benzoyl peroxide，略称BPO)进行氧化得到化合物2(12-Benzoyloxyabieta-8，11，13-trien-11-ol)。化合物2经还原得到的中间体3(11-Hydroxy-ferruginol)，再经氧化生成目的化合物4(11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene)。结合临床所需剂量，将化合物4通过药物加工制成片剂、针剂、丸剂等药物形式，可直接用于治疗MRSA和VRE。
结合实施例对本发明作进一步叙述。
(2)化合物4[11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abletatriene]的合成方法1称取一定量化合物2溶解于适量的四氢呋喃(THF)中，然后加入氢化铝锂(LiAlH4其量为化合物2重的0.1-0.5倍)，通入氧气(O2)后于室温下反应1--5小时。反应液同样用乙酸乙酯进行萃取，萃取物经硫酸镁脱水，减压浓缩。浓缩物经硅胶柱层析纯化得到化合物4，得率25--35％。
方法2称取一定量的化合物2溶解于适量THF中，然后加入DIBAH(Diisobutylaluminium hydride)还原剂(其量为化合物2摩尔数的1.1--4倍)，在氩气下于-15--0℃反应3--8小时。反应液同样用乙酸乙酯进行萃取，萃取物经硫酸镁脱水，减压浓缩。浓缩物经硅胶柱层析纯化得到化合物4，得率15--25％。
结合临床所需剂量，将化合物4通过药物加工制成片剂、针剂、丸剂等药物形式，可直接用于治疗MRSA和VRE。
权利要求
一种可用于治疗品MRSA(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus的略称，青霉素系药物抗性葡萄球菌)和VRE(Vancomycin-resistant Enterococcus的略称，万古霉素系药物抗性肠球菌)两种病菌感染症的化合物，其名称为11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietariene。
2.权利要求1所叙的化合物其合成方法为化合物12-Benzoyloxyabieta-8，11，13-trien-11-ol通过还原生成的中间体11-Hydroxy-ferruginol，再经氧化生成目的化合物11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene。
3.权利要求1所叙的化合物，结合临床所需剂量，通过药物加工可制成片剂、针剂、丸剂等药物形式，可直接用于治疗MRSA和VRE。
全文摘要
本发明涉及一种可用于MRSA(Methicillin－resistant Staphylococcus aureus的略称。青霉素药物耐性葡萄球菌)和VRE(Vancomycin－resistant Enterococcus的略称,万古霉素药物耐性肠球菌)两种病菌感染症的化合物及其合成方法,其化学名称为11－Hydroxy－12－oxo－7,9(11),13－abietatriene。
文档编号C07C45/00GK1308047SQ00131530
公开日2001年8月15日 申请日期2000年10月23日 优先权日2000年10月23日
发明者杨志祥, 姬进波 申请人:杨志祥, 姬进波