专利名称：制备咪唑并二氮杂环庚三烯中间体的方法
技术领域：
本发明涉及制备8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-3-甲酸的方法。
背景技术：
咪达唑仑(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯)，一种术前麻醉药，属于咪唑并苯并氮杂环庚三烯化合物类，其用作抗痉挛剂、镇静剂和肌肉松弛剂。
咪达唑仑的合成已描述于US4307237。此合成中的关键步骤是通过7-氯-5-(2-氟苯基)-α-(羟基亚氨基)-3H-1,4-苯并二氮杂环庚三烯-2-乙酸甲酯转变为8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-3-甲酸以构建咪唑环。此转变通过三个步骤的方法完成，其中需要分离中间体并将倒数第二的酯进行柱色谱。
商业药物的大批生产需要设计化学合成以避免复杂因素如高成本试剂、需要特殊处理的化学品、长的多步合成路线、中间体的色谱纯化和低收率步骤的采用。降低与多步方法有关的有效策略是通过将若干步骤结合为“一锅”转化来减少完成合成需要的步骤数量。但是，在一个反应容器中进行多个步骤或不纯化中间体带来由于竞争性副反应、溶剂不相溶性以及纯化困难带来的挑战。
本发明公开了8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-3-甲酸的新的合成方法，其允许不分离中间体的条件下在单一反应器中进行多步反应。此外，本发明提供了避免高成本对中间体或产物进行色谱纯化的方法。
发明概述在一个实施方案中，本发明公开了制备式Ⅰ化合物的方法， 其中X1和X2独立地选自卤素、硝基和氨基，该方法包括式Ⅱ的化合物， 其中R3是氢原子或烷基和X1和X2独立地选自卤素、硝基和氨基，在包括氢气、氢化催化剂、三烷基原乙酸酯或三芳基原乙酸酯的混合物中与某种酸反应，然后除去催化剂并与碱金属氢氧化物反应制备式Ⅰ的化合物。
在另一个实施方案中，本发明公开了制备式Ⅲ化合物的方法， 该方法包括式Ⅳ的化合物， 其中R3是烷基，在包括氢气、氢化催化剂、三烷基原乙酸酯或三芳基原乙酸酯的混合物中与某种酸反应，随后除去催化剂，并与碱金属氢氧化物反应制备式Ⅰ的化合物。
在第三个实施方案中，本发明公开了制备式Ⅲ化合物的方法， 该方法包括式Ⅳ的化合物， 其中R3是烷基，在包括氢气、阮内镍、三甲基原乙酸酯的混合物中与对甲苯磺酸反应，然后除去阮内镍催化剂，并与氢氧化钾反应制备式Ⅲ化合物。
发明详述在说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献以其整体引入作为参考。在不一致的情况下，本发明的公开，包括定义优先。
在说明书和权利要求书中使用的下列术语定义如下。
在本文中，术语“醇溶剂”指R8OH，其中R8是本文中定义的烷基。代表性的醇溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇等。
在本文中，术语“碱金属离子”指得自锂、钠、钾、铷和铯等金属的离子。
在本文中，术语“碱金属醇化物”指M-OR8，其中M表示本文中定义的碱金属离子而R8表示本文中定义的烷基。代表性碱金属醇化物包括叔丁醇钾、乙醇钠和叔丁醇钠等。
在本文中，术语“醇化物”指具有式O-R8的种类，其中R8表示本文中定义的烷基，而代表一价负电荷。代表性的醇化物包括叔丁醇化物和乙醇化物等。
本文中，术语“烷基”指含1至12个碳原子的直链或支链烃基。代表性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丙基、正己基等。
在本文中，术语“氨基”指-NH2。
在本文中，术语“芳基”指具有6-10环原子和一个或两个芳香环的碳环系统。芳基的代表性实例包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基等。
在本文中，术语“二烷基卤代磷酸酯”指X-P(=O)(-OR9)2，其中X是本文中定义的卤素，而R9是本文中定义的烷基。代表性的二烷基卤代磷酸酯包括二甲基氯代磷酸酯和二乙基氯代磷酸酯等。
在本文中，术语“二芳基卤代磷酸酯”指X-P(=O)(-OR10)2，其中X是本文中定义的卤素，而R10是本文中定义的芳基。代表性的二芳基卤代磷酸酯包括二苯基氯代磷酸酯等。
在本文中，术语“卤素”指氯、溴和碘。
在本文中，术语“氢化催化剂”指加速氢化的物质。氢化催化剂包括镍、钯、铂、铑、铼、铜和铱及其衍生的化合物。代表性的氢化催化剂包括阮内镍和钯碳等。
在本文中术语“羟基”指-OH。
在本文中，术语“无机酸”指不含碳原子的酸。代表性无机酸包括氢氯酸、硫酸、硝酸和磷酸等。
在本文中，术语“硝基”指-NO2。
在本文中，术语“有机酸”指含碳原子的酸。代表性的有机酸包括乙酸和对甲苯磺酸盐等。
在本文中，术语“药用盐”指在合理的医药判断内，适于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等的，并与获益/冒险比例相称的盐。药用盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19中详述的药用盐。在咪达唑仑最后分离时可以就地制备这些盐，或者通过游离的碱官能团与适当的有机酸反应单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖基庚酸盐、甘油基磷酸盐、半磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
术语“psi”在本文中指每平方英寸磅。
代表性的碱金属或碱土金属包括钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子等，以及无毒铵离子、季铵离子和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵和四乙基铵等。
术语“三烷基原乙酸酯”在本文中指CH3C(-OR11)3，其中R11是烷基。
术语“三芳基原乙酸酯”在本文中指CH3C(-OR12)3，其中R12是芳基。本发明包括几何异构体及其混合物。符号“ ”表示单一异构体或异构体的混合物。例如， 表示肟的单一异构体或肟的区域异构体混合物，其中羟基可以在R3的同一侧或者在R3的另一侧。
合成方法与指明了制备本发明化合物方法的下列合成方案相结合，会更容易理解本发明的化合物和方法。
卤代苯并二氮杂环庚三烯Ⅴ(例如，其中X1是氯而X2是氟)通过如下顺序的反应转变为乙烯基化合物Ⅵ:1)丙二酸二烷基酯或者氰基乙酸烷基酯或其其它双活化的亚甲基化合物，与碱金属醇化物如叔丁醇钾在含烃和极性溶剂如庚烷/乙腈的溶剂系统中反应，制备马来酸根阴离子；2)马来酸根阴离子与二烷基卤代磷酸酯如氯磷酸二乙酯反应形成磷酸根阴离子；和4)此磷酸根阴离子与Ⅴ反应得到Ⅵ(R1和R2独立地选自-CN和-CO2R3，其中R3是烷基)。乙烯基化合物Ⅵ与碱金属氢氧化物如氢氧化钾在适宜的醇溶剂中在约45℃至约100℃的温度下反应，得到α,β-不饱和酯Ⅶ(例如，R3是甲基)。酯Ⅶ与碱金属亚硝酸盐如亚硝酸钠以及某种酸如乙酸反应得到肟Ⅷ。通过下列反应顺序将此肟在一个反应容器中转变为Ⅸ:1)在15-45psi氢气压下，肟Ⅷ与氢气、三烷基原乙酸酯如三乙基原乙酸酯及氢化催化剂如阮内镍的混合物，在极性溶剂系统如THF/甲醇中反应；2)过滤除去催化剂；及3)将所得混合物与溶解于极性溶剂如水中的碱金属氢氧化物如氢氧化钾，在约20℃至约40℃的温度下反应，得到Ⅸ。
结合下列实施例，会更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例只是举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例18-氯-5-(2-氟苯基)-α-(羟基亚氨基)-3H-1,4-苯并二氮杂环庚三烯-2-乙酸甲酯实施例1a将存在于乙腈(60g)和庚烷(240g)的混合物中的叔丁醇钾(51g)搅拌15分钟，然后在氮气氛下冷却至5℃。在30分钟内，加入丙二酸二乙酯(71g)的乙腈(90g)溶液。向所得的悬浮液中加入存在于乙腈(30g)中的氯磷酸二乙酯。搅拌1小时后，分批加入7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂环庚三烯-2-酮(脱烷基氟西泮)(21g)。室温下将所得反应混和物搅拌16小时，冷却至10℃，然后加入水(160ml)分解。用稀盐酸将此溶液的pH调节至5.0-5.6，混合1小时，并过滤。将所得固体物质用水(300g)和庚烷(100g)洗涤，并用氮气流在过滤器上干燥得到实施例1a。
实施例1b将实施例1a加回到反应烧瓶中，并加入甲醇(250g)和氢氧化钾(5g)。在氮气氛下，将此悬浮液加热至回流5小时，冷却至5℃，并搅拌1小时。将所得固体物质过滤并将滤饼用甲醇(45g)洗涤并在氮气氛下干燥，得到实施例1b。
实施例1c室温下，将实施例1b溶解于乙酸(165g)中，并分批加入亚硝酸钠(15g)。将此反应混和物混合2小时并过滤。将此滤饼用水(100g)、甲苯(50g)和甲醇(60g)洗涤。将此固体悬浮于甲醇(160g)中，加热回流4小时，冷却至室温，并过滤。将此滤饼用甲醇(50g)洗涤并在氮气氛下干燥得到16.8g的8-氯-5-(2-氟苯基)-α-(羟基亚氨基)-3H-1,4-苯并二氮杂环庚三烯-2-乙酸甲酯(实施例1C)。
实施例28-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-3-甲酸(三环酸)用甲醇洗涤阮内镍(18.7g)并将其转移至氢化反应器中。向其中加入甲醇(94g)、实施例1c(18.7g)、对甲苯磺酸(2.9g)、三乙基原乙酸酯(57.0g)和THF(168g)。在30psi下将此反应混和物氢化16小时并在氮气氛下过滤。用甲醇洗涤阮内镍滤饼，并向此反应溶液中分批加入冷却的氢氧化钾溶液(22g在100g水中)。将温度保持在30℃以下，并将此反应溶液搅拌2小时。真空下将溶剂蒸馏掉并加入水(125g)。将此水溶液用乙酸异丙基酯(3×125g)洗涤。用冰醋酸在剧烈搅拌下将水相的pH调节至5.6-6.1。滤出分离出的产物，用水(50g)洗涤，然后用庚烷(100g)洗涤，并在过滤器上干燥。通过将异丙醇/庚烷和该产物的混合物加热至回流，过滤并干燥进行纯化，得到10g的三环酸。
mp270-273℃(文献记载271℃-274℃)；MS(M+H)+m/e370。
权利要求
1．制备式Ⅰ化合物的方法， 其中X1和X2独立地选自卤素、硝基和氨基，该方法包括式Ⅱ的化合物， 其中R3是氢原子或烷基而X1和X2独立地选自卤素、硝基和氨基，在包括氢气、氢化催化剂、三烷基原乙酸酯或三芳基原乙酸酯的混合物中与某种酸反应，然后除去催化剂并与碱金属氢氧化物反应制备式Ⅰ的化合物。
2．权利要求1所述的方法，其中化合物Ⅰ为下式 而化合物Ⅱ为下式 其中R3是烷基。
3．权利要求2的方法，其中催化剂是氢化催化剂。
4．权利要求3的方法，其中催化剂是阮内镍。
5．权利要求2的方法，其中三烷基原乙酸酯选自原乙酸三乙基酯和原乙酸三甲基酯。
6．权利要求5的方法，其中所述三烷基原乙酸酯是原乙酸三乙基酯。
7．权利要求2的方法，其中所述酸选自无机酸和有机酸。
8．权利要求7的方法，其中酸选自对甲苯磺酸、乙酸、氢氯酸、硫酸、硝酸和磷酸。
9．权利要求8的方法，其中所述酸选自对甲苯磺酸。
10．权利要求2的方法，其中碱金属氢氧化物的碱金属离子选自锂离子、钠离子和钾离子。
11．权利要求10的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钾或氢氧化钠。
12．权利要求11的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钾。
13．权利要求2的方法，其中化合物Ⅲ是对中间体不经分离或纯化制备的。
14．制备式Ⅺ的方法， 其中X1、X2、R1和R2定义如上，所述方法包括(a)在第一溶剂系统中双活性亚甲基化合物与碱反应；(b)步骤(a)的产物与选自二烷基卤代磷酸酯和二芳基卤代磷酸酯的试剂反应；及(c)步骤(b)的产物与式Ⅹ的化合物反应。
15．权利要求14的方法，其中式Ⅹ的化合物为下式 其中X1是Cl而X2是F。
16．权利要求14的方法，其中双活性亚甲基化合物选自丙二酸二烷基酯和氰基乙酸烷基酯。
17．权利要求16的方法，其中双活性亚甲基化合物是丙二酸二烷基酯。
18．权利要求14的方法，其中碱是碱金属醇化物，其选自叔丁醇钾、乙醇钠和叔丁醇钠。
19．权利要求18的方法，其中碱是叔丁醇钾。
20．权利要求14的方法，其中第一溶剂系统含有烃和极性溶剂的混合物。
21．权利要求20的方法，其中第一溶剂系统含有庚烷和乙腈的混合物。
全文摘要
本发明涉及由式(Ⅱ)的化合物合成式(Ⅰ)化合物的方法,该方法允许该合成在单一反应容器中且不经柱色谱纯化而进行。
文档编号C07D487/04GK1315953SQ00801271
公开日2001年10月3日 申请日期2000年6月15日 优先权日1999年6月30日
发明者M·K·达安, P·拉比布, D·A·戴维斯, G·L·埃赛尔 申请人:艾博特公司