专利名称：3－磺酰氧基－3－头孢烯化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及3-磺酰氧基-3-头孢烯化合物的制备方法。
3-磺酰氧基-3-头孢烯化合物是例如通常广泛使用的口服抗生素头孢布烯(ceftibuten)(最新抗生物质要览第9版，酒井克治著，第85页，1994)等抗菌谱广的有效抗菌药的重要合成中间体。
但是，如J.Org.Chem.，54，4962(1989)记载的那样，使用R4为甲基或三氟甲基的式(2)的磺酰卤时，常常会副反应生成大量双键的异构体Δ2-头孢烯化合物(参照参考例1)。
为了抑制副反应产生Δ2-头孢烯化合物，必须在极低的温度下进行反应，或使用ヒユウニツヒ碱这种特殊的有机碱进行反应。另外，R4为对甲苯基时，如Chemistry and Biology of β-LactamAntibiotics，164(1982)记载的那样，作为有机碱使用碱性比较缓和的芳香族碱——吡啶进行反应，但是即使在这种场合下也只是得到了Δ3-头孢烯化合物和Δ2-头孢烯化合物的混合物。
另外，Pure & Appl.Chem.，59，1041(1987)中记载了使用二甲基甲酰胺作为反应溶剂，与上述同样使用有机碱的甲磺酰化反应。但是，该文献记载的方法在0～5℃下副反应产生约10％的Δ2-头孢烯化合物，另外即使在-30℃附近也会副反应产生约4％的Δ2-头孢烯化合物(参照参考例2和3)。
副反应产生Δ2-头孢烯化合物导致头孢菌素的活性母核Δ3-头孢烯化合物的纯度和收率降低，给精制工艺带来很大的负荷。使用有机碱的反应，从最初就达到了碱全部溶解在反应溶剂中的状态，由于碱引起的C2位氢原子的离去反应，进行双键的异构化，容易副反应产生Δ2-头孢烯化合物。因此，本反应的工业化方面仍留有很大的问题。
本发明的目的在于提供一种可以避免副反应产生Δ2-头孢烯化合物的问题，以高纯度、高收率制备3-磺酰氧基-Δ3-头孢烯化合物的更简便、实用性高的制备方法。
本发明人在开发3-磺酰氧基-3-头孢烯化合物的制备方法时，发现了不采用容易引起双键异构化的有机碱，使用碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐这种无机碱，在可以工业化的温和反应条件下进行反应的反应系，从而完成了本发明。
按照本发明，可以几乎不会副反应产生Δ2-头孢烯化合物，以高纯度和高收率制备式(3)表示的3-磺酰氧基-3-头孢烯化合物。
本说明书中出现的各基团具体如下所述。另外，本说明书中只要没有特别的说明，卤素原子是指氟、氯、溴、碘，低级烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状的碳原子数1～4的烷基。另外，芳基是指苯基、萘基等。
作为R1表示的被保护的氨基，除Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W.Greene著，1981年(以下简称为“文献”)的第7章(第218～287页)记载的各种基团之外，还可以列举例如苯氧乙酰胺基、对甲基苯氧乙酰胺基、对甲氧基苯氧乙酰胺基、对氯苯氧乙酰胺基、对溴苯氧乙酰胺基、苯基乙酰胺基、对甲基苯基乙酰胺基、对甲氧基苯基乙酰胺基、对氯苯基乙酰胺基、对溴苯基乙酰胺基、苯基一氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羟基乙酰胺基、苯基乙酰氧基乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲基苯甲酰胺基、对叔丁基苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对氯苯甲酰胺基、对溴苯甲酰胺基、苯基甘氨酰胺基或氨基被保护的苯基甘氨酰胺基、对羟基苯基甘氨酰胺基或氨基和羟基中一方或双方均被保护的对羟基苯基甘氨酰胺基等酰胺类，邻苯二甲酰亚胺基、硝基邻苯二甲酰亚胺基等亚胺类。苯基甘氨酰胺基和对羟基苯基甘氨酰胺基中氨基的保护基例如上述文献第7章(第218～287页)记载的各种基团。另外，对羟基苯基甘氨酰胺基中羟基的保护基例如上述文献第2章(第10～72页)记载的各种基团。
R2表示的低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链状碳原子数1～4的烷氧基。
R2表示的低级酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等直链或支链状碳原子数1～4的酰基。
R2表示的具有羟基或被保护羟基作为取代基的低级烷基中被保护的羟基、以及R2表示的被保护羟基的保护基例如上述文献第2章(第10～72页)记载的基团。
R2表示的上述取代低级烷基可以用选自羟基或上述被保护羟基中的相同或不同种类的取代基在相同或不同碳原子上取代1个以上。
R3表示的羧酸保护基除上述文献第5章(第152～192页)记载的各种基团之外，还可以列举例如烯丙基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、对硝基苯甲基、二苯基甲基、三氯甲基、三氯乙基、叔丁基等。
Ar表示的有时具有取代基的芳基以及R4表示的有时具有取代基的低级烷基或芳基上也可以取代的取代基的种类例如卤素原子、硝基、氰基、芳基、低级烷基、单低级烷氨基、二低级烷氨基、巯基、基团R5S-(R5为低级烷基或芳基)表示的烷硫基或芳硫基、甲酰氧基、基团R5COO-(R5与上述相同)表示的酰氧基、甲酰基、基团R5CO-(R5与上述相同)表示的酰基、基团R5O-(R5与上述相同)表示的烷氧基或芳氧基、羧基、基团R5OCO-(R5与上述相同)表示的烷氧基羰基或芳氧基羰基等，R4中的低级烷基或芳基可以用选自上述取代基的相同或不同种类的取代基在相同或不同碳原子上取代1个以上。
本发明中作为原料使用的式(1)表示的3-羟基-3-头孢烯化合物可以按照例如Chem.Lett.，1867(1990)记载的方法制备。
在本发明中，在碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐的存在下，使式(1)表示的3-羟基-3-头孢烯化合物与式(2)表示的磺酰卤化合物反应，可以制备式(3)表示的3-磺酰氧基-3-头孢烯化合物。
碱金属或碱土金属的碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、碳酸锶等。这些碳酸盐的形状没有特别的限定，可以在粉状、块状等广范围中适当选择，更优选使用粉状的物质。粉状的碱金属或碱土金属的碳酸盐的粒径可以在广范围内适当选择，优选使用10～500目的物质。这些碱金属或碱土金属的碳酸盐的用量相对于式(1)的化合物，通常为0.1～50倍摩尔量，优选0.5～10倍摩尔量。
式(2)表示的磺酰卤化合物具体例如甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，相对于式(1)的化合物，通常为0.1～50倍摩尔量，优选1～10倍摩尔量。
本发明的反应优选在酰胺类溶剂或环状醚类溶剂的单独或混合溶剂中，或这些溶剂与其它有机溶剂组合而成的溶剂中进行。可以使用的酰胺类溶剂或环状醚类溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺(DMA)等酰胺类，N-甲基吡咯烷酮(NMP)等环状酰胺类，四氢呋喃(THF)、二氧六环、二氧戊环等环状醚类。
另外，可以与上述溶剂组合使用的有机溶剂例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级烷基羧酸的低级烷基酯类，丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮等酮类，二乙基醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二甲氧基乙烷等醚类，乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈等腈类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲醚等取代或未取代的芳香烃类，二氯甲烷(MDC)、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳、氟利昂等卤代烃类，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烃类，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷烃类。
优选的溶剂的组合例如DMF/THF、DMF/乙酸乙酯、DMF/MDC、DMF/甲苯、DMF/丙酮、DMF/乙醚、DMF/乙腈、THF/丙酮、THF/乙腈、NMP/甲苯、NMP/MDC、NMP/乙腈、DMA/甲苯、DMA/丙酮、DMA/乙腈、DMA/MDC、DMF/丙酮/乙腈、DMF/MDC/乙腈等。
本发明中使用的溶剂可以进行调整，将上述碱金属或碱土金属的碳酸盐在反应中必要的量适当溶解供给反应系。
这些有机溶剂中必要时也可以含有水。这些溶剂相对于1kg式(1)的化合物通常使用2～200L左右，优选3～100L左右。反应在-50～100℃，优选-35～40℃的范围内进行。
式(3)的化合物在反应结束后通过进行常规的萃取操作或晶析操作大体上可以得到纯品，当然也可以采用其它方法精制。
以式(1)表示的3-羟基-3-头孢烯化合物作为原料，在碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐的存在下，使之与磺酰卤化合物反应，几乎不会副反应产生Δ2-头孢烯化合物，能够以高纯度和高收率制备式(3)表示的3-磺酰氧基-3-头孢烯化合物。
按照本发明制备的式(3)的化合物可以根据例如Pure &Appl.Chem.，59，1041(1987)记载的方法衍生得到口服抗生素头孢布烯。另外，式(3)的化合物也可以根据特愿平11-247272号记载的方法衍生得到3-乙烯基-3-头孢烯化合物，经过脱保护工艺，按照特公昭63-20435号公报记载的方法，可以衍生得到口服抗生素头孢克肟(Cefixime)(最新抗生物质要览第9版，酒井克治著，第83页，1994)，也可以衍生得到头孢地尼(Cefdinir)(最新抗生物质要览第9版，酒井克治著，第86页，1994)。
按照本发明，式(1)化合物的R1、R2和R3的取代基与反应无关，由于不管其种类均可进行反应，能够得到可以作为有用的非天然型抗菌药的中间体利用的式(3)化合物。
发明的最佳实施方式以下结合实施例和参考例详细说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的任何限定。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，3.48(d，J＝14Hz，1H)，3.56(d，J＝14Hz，1H)，3.74(d，J＝18Hz，1H)，4.00(d，J＝18Hz，1H)，5.26(d，J＝4.6Hz，1H)，5.82(dd，J＝4.6，8.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.18-7.52(m，15H)，9.23(d，J＝8.2Hz，1H).参考例1将化合物(1a)90mg溶解于-5℃的四氢呋喃1mL中，加入甲磺酰氯19μL以及三乙胺67μL，在-5℃下搅拌1小时。用高效液相色谱法(HPLC)测定反应液。采用外部标准法求出各种产物的产量。结果，在残留有化合物(1a)8％的状态下，反应液为化合物(3a)30mg(26％)与Δ2-头孢烯化合物71mg(61％)的混合物。参考例2将化合物(1a)100mg溶解于0～5℃的DMF 1mL中，加入甲磺酰氯21μL和三乙胺74μL，在0～5℃下搅拌1小时。用HPLC测定反应液，结果得到化合物(3a)91mg(82％)和Δ2-头孢烯化合物11mg(10％)的混合物。参考例3除了将加入的DMF的温度和反应温度改变为-30℃以外，与参考例2同样进行。用HPLC测定反应液，结果得到化合物(3a)98mg(88％)和Δ2-头孢烯化合物4mg(4％)的混合物。
另外，实施例2～22中使用的柱色谱的展开溶剂为苯∶己烷＝4∶1～6∶1。参考例4〔由化合物(3a)合成头孢布烯〕实施例1得到的化合物(3a)可以按照Pure & Appl.Chem.，59，1041(1987)记载的方法衍生得到头孢布烯。
使化合物(3a)在二氯甲烷溶剂中与五氯化磷/吡啶试剂反应后，将反应液冷却到-35℃，用甲醇处理，得到7-氨基-3-甲磺酰氧基头孢烯盐酸盐(4)。在醋酸中与锌反应将化合物(4)还原，得到7-氨基-3-头孢烯盐酸盐(5)，在碱存在下使之与酰氯(6)反应，得到前体(7)。前体(7)经过最终的脱保护反应，可以衍生得到头孢布烯。 [式中，Ph表示苯基，Z表示苯甲酰基，PRN表示基团-CH2CH＝C(CH3)2。]参考例5〔由化合物(3a)合成头孢克肟〕实施例1得到的化合物(3a)按照特愿平11-247272号记载的方法，衍生得到3-乙烯基-3-头孢烯化合物(8)，使之在二氯甲烷溶剂中与五氯化磷/吡啶试剂反应后，将反应液冷却到-35℃，用甲醇处理，生成7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯盐酸盐(9)。在化合物(9)中加入苯酚，在45℃下反应1小时，得到7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-甲酸(10)。化合物(10)按照特公昭63-20435号记载的方法，经过与7位侧链的反应、最终的脱保护反应，可以衍生得到头孢克肟。
工业实用性按照本发明，几乎不会副反应产生Δ2-头孢烯化合物，能够以高纯度和高收率制备抗菌谱广的有效非天然型抗菌药的中间体3-磺酰氧基-3-头孢烯化合物。
权利要求
1.式(3)表示的3-磺酰氧基-3-头孢烯化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，在碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐的存在下，使式(1)表示的3-羟基-3-头孢烯化合物与式(2)表示的磺酰卤化合物反应， 式中，R1表示氢原子、卤素原子、被保护的氨基或基团Ar-CH＝N-(Ar表示有时具有取代基的芳基)，R2表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级酰基、被保护的羟基或有时具有被保护的羟基作为取代基的低级烷基，R3表示氢原子或羧酸保护基R4SO2X (2)式中，R4表示有时具有取代基的低级烷基，或有时具有取代基的芳基，X表示卤素原子 式中，R1～R4与上述相同。
2.如权利要求1所述的制备方法，有机溶剂是选自酰胺类溶剂和环状醚类溶剂中的至少1种。
3.如权利要求1所述的制备方法，磺酰卤化合物(2)是甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯。
4.如权利要求1所述的制备方法，碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、碳酸锶。
全文摘要
式(3)表示的3－磺酰氧基－3－头孢烯化合物的制备方法,其特征在于,在有机溶剂中,在碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐的存在下,使式(1)表示的3－羟基－3－头孢烯化合物与式(2)表示的磺酰卤化合物反应。(式中,R
文档编号C07D501/04GK1322207SQ00802003
公开日2001年11月14日 申请日期2000年9月7日 优先权日1999年9月20日
发明者龟山丰 申请人:大塚化学株式会社