专利名称：制备维生素a衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及一种制备具有全反式侧链维生素A衍生物的方法。
维生素A是已知化合物，可用下式表示 1.维生素A的羧酸酯衍生物例如乙酸酯类或棕榈酸酯类已广泛用作药物、饲料添加剂和食品添加剂等。在维生素A衍生物的制备中，有两种方法涉及到使用有机磷的Wittig反应及其相关反应(见文献报道Reif.w.and H.Grassner.“Die Technische Vitanmin-A-Synthese derBASF”，Chemie-Ing.-Techn.45(1973)m；No.10a.P646-652，Liu R.S.H and A.E.Asato.
“Photochemistry and Synthesis of Stereoisomers of Vitamin A”.Tetrahedron.
Vol.40 No.11(1984).P1931-1969)。方法1 其中Ph是苯基，X是卤素。方法2 上述两种制备方法具有下列问题。
上述方法1，使用Wittig反应，生成大量的顺式异构体和氧化三苯基膦副产物，而目标产物收率低。这些副产物的分离伴随复杂操作，比较困难。特别是，由于氧化三苯基膦不溶于水，难于从生成的维生素A乙酸酯中将其分离。
上述方法2，使用Wittig-Horner反应，不能直接制备维生素A的羧酸酯，例如乙酸酯或棕榈酸酯。
文献Angew.Chem.72，811(1960)报道了制备该维生素A的羧酸酯的方法，其中，按上述方法2获得的视黄酸的烷基酯被还原为维生素A，随后进行酰化，得到维生素A的羧酸酯。但该方法不适用于工业化，因为所用的还原剂太贵，而且反应步骤复杂。
在日本专利J.P.平6-329623中介绍了由下式所示化合物IV 与五碳醛化合物 反应制取维生素A的方法。
式中R2和R3分别为相同或不相同的小于5个碳原子的烷基，R4为≤十五烷基的烃基。
十五碳膦酸酯是按如下方法制得的(U.S4,916,250) 再由IV经过一活性碳负离子过程与五碳醛反应得到维生素A衍生物。 此方法比用三苯基膦的方法有下列优越性。1)膦酸酯的碳负离子亲核性更强，反应条件温和；2)副产物为水溶性的膦酸负离子，易于和主产物分离；3)原料膦酸酯可由Arbuzov反应方便制得，且比三苯基膦便宜。
本发明在此基础上作了进一步改进，提供了一种制备维生素A衍生物的新方法。
该方法是由14碳醛与偕二膦酸酯的缩合反应产物 (其中R1为3-甲基戊二烯基，R2，R3为相同或不同的烃基。)A3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基膦酸二烷基酯； (即式(I)化合物，其中R2、R3如上式表示，R1为 或B3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基膦酸二烷基酯； (即式(I)化合物，其中R2、R3如上式表示，R1为 R2、R3如上式表示或C由A和B组成的混合物直接与式(II)化合物进行反应制备维生素A衍生物，如下所示 其中R2、R3、R4意义如前。
本发明机理 本发明方法中所述碱包括无机碱，例如碱金属氢化物；和有机碱，例如有机碱金属盐等。其中，有机碱例如有机碱金属盐(例如碱金属与醇、二甲亚砜形成的盐等)是优选的。碱金属氢化物的实例包括氢化钠、氢化钾等。有机碱金属盐的实例包括醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)，亚砜的碱金属盐(例如二甲基亚砜钠盐、二甲基亚砜的钾盐等)，更优选由具有1至5个碳原子的低级醇和碱金属形成的醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等)。
使用的碱的量优选为每摩尔式(I)约1至3mol。
每摩尔化合物(I)优选使用约1至2mol式(II)化合物(以下称为化合物(II))。
在本发明的实施方案中，化合物(I)按如下所述在碱存在下与化合物(II)反应。
所述反应在有机溶剂中进行。只要对该反应无不利影响，任何有机溶剂均可使用。作为有机溶剂，优选使用非质子传递溶剂，其实例包括非极性非质子传递溶剂，例如烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯等)，醚类(例如乙醚、异丙醚、二甲氧基己烷、四氢呋喃、二恶烷等)；极性非质子传递溶剂例如腈类(例如乙腈等)，酮类(例如丙酮等)，酰胺类(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺等)等。其优选实例是烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯等)，醚类(例如乙醚、异丙醚、二甲氧基己烷、四氢呋喃、二恶烷等)等。这些有机溶剂可单独使用，也可以适当比例将两种或两种以上溶剂混合使用。
所述反应在两种或两种以上上述有机溶剂的混合溶剂中进行的更好，例如在非极性非质子传递溶剂和极性非质子传递溶剂的混合溶剂中进行。所述非极性非质子传递溶剂优选介电常数小于等于10，所述极性非质子传递溶剂具有大约15至最多约60，优选20至最多约50的介电常数的极性非质子传递溶剂。所述极性非质子传递溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、乙腈等。非极性非质子传递溶剂例如甲苯或异丙醚与极性非质子传递溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的混合物是优选的。基于溶剂总量计算，所使用的极性非质子传递溶剂的量大约5至50％V/V，优选约10至25％V/V。
反应温度在大约-70℃到+70℃，优选在大约-30℃到0℃范围内。一般来讲，该反应在低温收率高。如果必要，反应可在惰性气体例如氦气、氮气、氩气等的气氛下进行。
反应时间无特别限制，大约5分钟至5小时，优选约5分钟至2小时。
式(I)化合物和式(II)化合物及碱的加入顺序无特别限定。优选将式(I)、式(II)化合物和碱溶于有机溶剂中。
例如将式(I)化合物溶于有机溶剂中，然后在低温下同时加入式(II)和碱或分别加入。另外，可将碱溶于有机溶剂中，在低温下同时分别加入式(I)和式(II)化合物。在本发明方法中，优选将式(I)化合物溶于有机溶剂中，然后在低温下同时加入式(II)化合物和碱。
通过本发明方法制备的维生素A衍生物具有理想的全反式侧链。所有这些维生素A衍生物在以后有时称作“全反式”。全反式的维生素A衍生物由式(III)表示 其中R4定义同上。
通过本发明方法制得的维生素A衍生物可用已知的方法分离及纯化，例如溶剂萃取、溶剂转换、再分配、盐析结晶、重结晶、色谱法等。例如在反应完毕后加水，加入适当的有机溶剂分层，有机层水洗干燥、减压浓缩得产物。
按本发明方法，可以以高收率和高纯度制得维生素A衍生物。所需的全反式维生素A衍生物可以以高收率制得，而其它异构体(例如9-顺式异构体、11-顺式异构体、13-顺式异构体等)含量低。因此，可通过常规方法，例如重结晶等将全反式维生素A衍生物容易地分离并纯化。
实例1、维生素A乙酸酯的制备将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，纯度93.2％，27.4mmol)溶解于甲苯(40ml)中，并将溶液冷却至-35℃。在-35℃，用大约30分钟时间，将叔丁醇钠粉末(5g，52mmol)在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中的溶液和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液同时滴加到前面的冷却液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加水(60ml)将混合物分为两层。有机层用水(120ml)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。减压蒸发溶剂得到黄色固体(11.5g)。
在下列条件下用高效液相色谱分析所得固体。得到的维生素A乙酸酯(全反式)的含量为92.0％。11-顺式异构体和13-顺式异构体的总含量为6.4％(得到异构体的比例11-顺式13-顺式＝大约2∶1)。9-顺式异构体的含量为1.0％。
向所得固体中加入甲醇(20ml)并搅拌得到结晶。冷却至-20℃后，搅拌大约30分钟，过滤分离所得晶体。减压干燥得到淡黄色晶体(8.3g)。将所得晶体按照中国药典2000年版的维生素A分析方法进行分析。结果表明维生素A的含量为278万单位。晶体中维生素A乙酸酯的含量和每个异构体的含量在下列条件下通过高效液相色谱测得。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)为7.76g(含量86.2％)，11-顺式和13-顺式异构体总量为0.26g(含量2.9％)，9-顺式异构体为0.04g(含量0.4％)。在减压下，将过滤晶体后的母液浓集，干燥，得到黄色固体(2.6g)。将所得固体按同样方法用高效液相色谱分析。结果表明，维生素A乙酸酯(全反式)为0.53g(含量5.9％)，11-顺式异构体和13-顺式异构体总量为0.30g(含量3.3％)，9-顺式异构体为0.03g(含量0.36％)。
柱Nuclesosil 50-5φ4.6×250mm洗脱剂环己烷-乙醚50∶1(V/V)流速0.80ml/分钟检测UV310nm实例2、维生素A乙酸酯的制备将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，纯度93.5％，27.5mmol)溶解于四氢呋喃(40ml)中，通氮气保护，并将溶液冷却至-45℃。在-45℃，用大约20分钟时间，将叔丁醇钾(4g，35.7mmol)在四氢呋喃(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中的溶液滴入，搅拌20分钟后滴加4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.0g，35.2mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，加水150ml和石油醚200ml搅拌、分层。有机层用水洗、干燥。减压蒸发溶剂得到黄色固体10.5g。
用高效液相色谱分析。维生素A乙酸酯(全反式)的含量为85.0％。11-顺式异构体和13-顺式异构体的总含量为7.0％。9-顺式异构体的含量为1.3％。
实例3、维生素A乙酸酯的制备将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，纯度93.2％)和3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基膦酸二乙酯(5.0g，纯度93.5％)溶解于甲苯(40ml)中，并将溶液冷却至-35℃。在-35℃，用大约30分钟时间，将叔丁醇钠粉末5g在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中的溶液和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛5.0g在甲苯(40ml)中的溶液同时滴加到前面的冷却液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加水100ml以将混合物分为两层。有机层用水洗、干燥。减压蒸发溶剂得到黄色固体(11g)。
用高效液相色谱分析。维生素A乙酸酯(全反式)的含量为91.0％。11-顺式异构体和13-顺式异构体的总含量为6.9％。9-顺式异构体的含量为1.0％。
实例4、维生素A丙酸酯的制备将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，纯度93.2％，27.4mmol)溶解于甲苯(40ml)中，并将溶液冷却至-35℃。在-35℃，用大约30分钟时间，将叔丁醇钠粉末(5g，52mmol)在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中的溶液和4-丙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(5.6g，35.8mmol)在甲苯(40ml)中的溶液同时滴加到前面的冷却液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加水(60ml)以将混合物分为两层。有机层用水洗、干燥。减压蒸发溶剂得到黄色油状物(11.5g)。
用高效液相色谱分析。维生素A丙酸酯(全反式)的含量为82.5％。11-顺式异构体和13-顺式异构体的总含量为4.4％。9-顺式异构体的含量为1.0％。
实例5、维生素A棕榈酸酯的制备将3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，4-戊二烯基膦酸二乙酯(10.0g，纯度93.2％，27.4mmol)溶解于甲苯(40ml)中，氮气保护下将溶液冷却至-45℃。在-45℃，用大约20分钟时间，将叔丁醇钠粉末(5g，52mmol)在甲苯(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中的溶液和4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(12.0g，36.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液同时滴加到前面的冷却的溶液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌5分钟，接着加水(60ml)以将混合物分为两层。有机层用水洗、干燥。减压蒸发溶剂得到黄色油状物(14.5g)。
用高效液相色谱分析表明维生素A棕榈酯的含量为85.0％。用丙酮和甲醇的混合液(50ml)(丙酮∶甲醇＝9∶1)重结晶，得到淡黄色晶体。用高效液相色谱分析，其含量为93.1％。
权利要求
1.一种制备具有全反式侧链维生素A衍生物的方法，其特征在于该方法是由式I的膦酸酯化合物与式II的五碳醛化合物在碱存在下，于有机溶剂中反应制取具有全反式侧链的维生素A衍生物 其中R1为3-甲基戊二烯基，R2和R3分别为相同或不同的小于5个碳原子的烷基，R4为≤十五烷基的烃基。
2.根据权利要求1所述的一种制备具有全反式侧链维生素A衍生物的方法，其特征在于其所述的R1为下列基团之一 和
3.根据权利要求1所述的一种制备具有全反式侧链维生素A衍生物的方法，其中所述的碱为碱金属氢化物类无机碱或有机碱金属盐类有机碱。
4.根据权利要求1所述的一种制备具有全反式侧链维生素A衍生物的方法，其特征在于其中所述的有机溶剂为烃类或醚类非极性非质子传递溶剂或为腈类、酮类或酰胺类极性非质子传递溶剂，并且这些有机溶剂可以单独使用或将两种或两种以上溶剂混合使用。
5.根据权利要求1所述的一种制备具有全反式侧链维生素A衍生物的方法，其特征在于其中所述的式II化合物的用量为式I化合物的1-3摩尔比。
6.根据权利要求1所述的一种制备具有全反式侧链维生素A衍生物的方法，其特征在于其中所述碱的用量为式I化合物的1-3个摩尔比。
7.根据权利要求1所述的一种制备具有全反式侧链维生素A衍生物的方法，其特征在于其中所述反应是在是在-70℃～70℃内进行的。
全文摘要
本发明公开了一种制备具有全反式侧链维生素A衍生物的方法。该方法是由膦酸酯化合物与五碳醛化合物在碱存在下反应制备具有全反式侧链的维生素A衍生物。本发明的方法具有收率高、纯度好和反应简便等优点,宜于规模型生产。
文档编号C07C69/03GK1363553SQ0110502
公开日2002年8月14日 申请日期2001年1月5日 优先权日2001年1月5日
发明者皮士卿, 沈润溥, 叶伟东, 吕春雷 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂