专利名称：光学纯r－和s－2－羟基－4－芳基丁酸的合成方法
技术领域：
本发明属有机合成技术领域，特别是关于光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸的合成方法。
光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸是一类非天然的α-羟基酸，该类羟基酸及其酯或具有不同的生理活性或是合成具有生理活性的医药、农药的重要中间体。如R-和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯是合成血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类治疗高血压和充血性心力衰竭(CHF)药物的重要中间体。特别是用于依那普利(enalapril)、苯那普利(benazepril)、地拉普利(delapril)、喹那普利(quinapril)、赖诺普利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)、雷米普利(ramipril)、莫西普利(moexipril)以及imidapril、spirapril、indolapril和alacepril等血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的合成。
1992年日本专利(JP04200391)报道消旋的2-羟基-4-苯基丁酸经脂肪酶拆分可得R-2-羟基-4-苯基丁酸和S-2-羟基-4-苯基丁酸，收率19％，光学纯度达97％。1995年Chadha，A.等人在Tetrahedron Lett.1995，6(3)，651页上也报道消旋的2-羟基-4-苯基丁酸经脂肪酶拆分可得R-2-羟基-4-苯基丁酸和S-2-羟基4-苯基丁酸，光学纯度达99％。1992年，日本专利(JP05335886)用由L.Dextranicum IFO 27310产生的酶Leuconostoc在NADPH存在下，于磷酸盐缓冲液中，不对称还原2-氧代-4-苯基丁酸为R-2-羟基-4-苯基丁酸，收率68％。同年的日本专利(JP0471494)也用酶法还原2-氧代4-苯基丁酸为R-2-羟基-4-苯基丁酸，光学纯度达100％，收率95％。1993年，世界专利(WO9313215)用乳酸脱氢酶还原2-氧代-4-苯基丁酸为R-2-羟基-4-苯基丁酸，光学纯度达97％。同年的日本专利(JP05192190)用微生物水解消旋的2-羟基-4-苯基丁腈得R-2-羟基-4-苯基丁酸，光学纯度达95％。1989年的欧洲专利(EP329156)用光学纯1-对甲苯基乙胺和N-羟乙基苯乙胺分别拆分消旋的2-羟基-4-苯基丁酸，收率61％，光学纯度达99％。1991年的西班牙专利(ES2019241)和1993年的西班牙专利(ES2035800)都用廉价的氯霉素中间体拆分消旋的2-羟基-4-苯基丁酸得R-2-羟基-4-苯基丁酸和S-2-羟基-4-苯基丁酸，但该法很难重复。2000年，Backvall，J-E等人在Org.Lett.2000，2(8)，1037页上报道了用手性钌络合物动力学拆分α-羟基酸酯，但该法不适用于2-羟基-4-苯基丁酸甲酯的拆分，其光学纯度仅18％。1987年，Yamamoto，H.等人在J.Med.Chem.1987，30(11)，1984页上报道将2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸制成手性的孟酯经钯碳不对称透导还原合成R-2-羟基-4-苯基丁酸，三步总收率25％，但孟醇较贵。1993年，Pedrosa，R.等人在Tetrahedron Lett.1993，34(51)，8325页上也报道用手性诱导合成R-2-羟基-4-苯基丁酸，收率64％，光学纯度达98％。同年，汽巴公司的Blaser，H.U.等人在Stud.Surf.Sci.Catal.1993，78，139页上报道用非均相催化氢化还原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯为R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，光学纯度只达80％。1992年的日本专利(JP0418050)在L-脯氨酸存在下，用硼氢化钠还原2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸得R-2-羟基-4-苯基-3-丁烯酸，收率73％，光学纯度达94％，进一步催化加氢得R-2-羟基-4-苯基丁酸。
本发明的目的是提供一种简单通用，操作便捷，选择性高，收率好，成本低，易于工业化的光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸的合成方法。
本发明的目的是采用以下技术方案实现的以L-或D-苹果酸为手性源，经下述步骤(a)与乙酰氯或乙酸酐进行羟基保护和脱水成酐反应，制得S-或R-2-乙酰氧基丁二酸酐(I)；(b)用I与苯或其他芳香化合物进行弗瑞德-克拉夫兹(Friedel-Crafts)选择酰化反应，得S-或R-2-羟基-4-氧代-4-芳基丁酸(II)或S-或R-2-乙酰氧基-4-氧代-4-芳基丁酸(III)；(c)II经还原氢解，得S-或R-2-羟基-4-芳基丁酸(IV)；或(d)III经还原氢解，得S-或R-2-乙酰氧基-4-芳基丁酸(V)；(e)V经酸或碱水解或还原氢解，得S-或R-2-羟基-4-芳基丁酸(IV)；或(f)III经酸或碱水解，得S-或R-2-羟基-4-氧代-4-芳基丁酸(II)。
上述方案中，其他芳香化合物指的是取代的或未取代的苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯，其中取代基是C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、羟基、卤素(F、Cl、Br、I)、取代或未取代的疏基、取代或未取代的氨基。
上述方案中，羟基的保护和脱水成酐反应为以L-或D-苹果酸为手性源，与1～20倍摩尔的乙酰氯或乙酐中的一种反应，反应温度为15～120℃，反应时间为0.5～48小时，在1～100mL/g-L-或D-苹果酸的乙酰氯、乙酐、乙酸、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、异丙醚中的一种或它们之间的混和物中进行反应，得到I。
I与苯或其他芳香化合物进行选择性酰化反应时，催化剂为I的0.9～15倍重量的氧氯化磷、多聚磷酸及Lewis酸(路易斯酸)为无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水四氯化锡、无水四氯化钛，苯或芳香化合物的用量为I的0.5～25倍重量，反应温度为0～100℃，反应时间为0.5～48小时，用苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或它们之间的混合物为溶剂，溶剂用量为4～20mL/g-I。
II或III进行还原氢解时，用催化氢化，催化剂为Ni-H2、5％或10％ Pd/C-H2，溶剂用2～100倍重量的盐酸、醋酸、甲酸、磷酸、硫酸或水及它们之间的混合物；催化剂用量为底物的0.1～20％，压力为0.1～5MPa，于15～60℃反应2～48小时；或用底物的5～15倍重量的锌汞齐、铝汞齐在盐酸条件下还原氢解；或先用0.5～10倍量的硼氢化钠(钾)或四氢铝锂等还原为S-或R-2，4-二羟基-4-芳基丁酸(VI)或S-或R-2-乙酰氧基-4-羟基-4-芳基丁酸(VII)，VI或VII再经上述催化氢化得IV或V。
III和V经酸或碱水解，指的是在1～10倍量的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱的作用下，于0～100℃反应0.5～48小时。
本发明的特点在于以L-或D-苹果酸(2-羟基丁二酸)为手性源，使用常用且价廉的试剂，通过Friedel-Crafts选择性酰化反应，不需拆分，专一性地合成了S-或R-2-羟基-4-芳基丁酸。本发明简单通用，操作便捷，选择性高，收率好，成本低，易于工业化，产品光学纯度大于或等于99％，化学纯度大于或等于98％。
下面是
具体实施例方式实施例一将100克D-苹果酸悬浮于10000毫升乙酐中，于15℃反应48小时，蒸去溶剂，加入95克苯，分批加入930克无水三氯化铁，于50℃反应24小时，倾入3公斤冰和1000毫升盐酸中，用2.5升乙酸乙酯分三次提取，合并提取液，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁酸。
实施例二将100克D-苹果酸溶于100毫升乙酰氯和3000毫升四氢呋喃中，于65℃反应24小时，蒸去溶剂，加入1500毫升苯，冰水冷却下，分批加入106克无水三氯化铝，冰水浴中搅拌反应48小时，倾入10公斤冰和100毫升盐酸中，用2.5升乙酸乙酯分三次提取，合并提取液，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得R-2-乙酰氧基-4-氧代4-苯基丁酸。
实施例三将100克L-苹果酸悬浮于5000毫升乙酐中，回流反应0.5小时，蒸去溶剂，加入2950毫升苯，一次性加入1770克多聚磷酸，升温至100℃反应0.5小时，倾入3公斤冰和500毫升盐酸中，用2.5升乙酸乙酯分三次提取，合提取液，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得S-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁酸。
实施例四将90克R-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁酸(实施例一)溶于150毫升冰醋酸中，加入0.09克10％钯碳催化剂，于5MPa，15℃氢化反应2小时，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-苯基丁酸。
实施例五将90克S-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁酸(实施例三)溶于7500毫升0.1N的盐酸中，加入18克5％钯碳催化剂，于0.1MPa，40℃氢化反应48小时，过滤，蒸去溶剂，得S-2-羟基-4-苯基丁酸。
实施例六将90克R-2-乙酰氧基-4-氧代-4-苯基丁酸(实施例二)溶于3800毫升冰醋酸中，加入7.5克10％钯碳催化剂，于1MPa，室温下氢化反应25小时，过滤，蒸去溶剂，得R-2-乙酰氧基-4-苯基丁酸。
实施例七将30克R-2-乙酰氧基-4-苯基丁酸(实施例六)溶于300毫升10％的氢氧化钠溶液中，于冰水浴中搅拌水解48小时，加盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯提取三次，合并提取液，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-苯基丁酸。
实施例八将30克R-2-乙酰氧基-4-苯基丁酸(实施例六)溶于3毫升浓盐酸和30毫升水的溶液中，回流水解0.5小时，用乙酸乙酯提取三次，合并提取液，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-苯基丁酸。
实施例九将90克R-2-乙酰氧基-4-氧代-4-苯基丁酸(实施例二)溶于150毫升三乙胺和150毫升水中，于60℃反应24小时，加盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯提取三次，合并提取液，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁酸。
实施例十将90克R-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁酸溶于1500毫升乙醇中，加入900克硼氢化钠于室温搅拌反应24小时，加盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯提取三次，合并提取液，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得(2R)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸。
实施例十一将80克(2R)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸(实施例十)溶于1500毫升冰醋酸中，加入8克10％钯碳催化剂，于0.5MPa，25℃氢化反应2小时，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-苯基丁酸。
实施例十二将30克R-2-乙酰氧基-4-苯基丁酸溶于200毫升四氢呋喃中，加入15克四氢铝锂于室温搅拌反应2小时，加盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯提取三次，合并提取液，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得(2R)-2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸。
实施例十三将20克(2R)2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸溶于50毫升乙酐中，回流反应4小时，减压蒸去溶剂，加入20毫升盐酸和2克10％钯碳催化剂，于0.1MPa，40℃，通氢氢化反应15小时，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-苯基丁酸。
实施例十四将100克D-苹果酸悬浮于8000毫升乙酐中，于15℃反应36小时，蒸去溶剂，加入78克呋喃，分批加入930克无水三氯化铁，于50℃反应24小时，倾入3公斤冰和1000毫升盐酸中，用2.5升乙酸乙酯分三次提取，合并提取液，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-氧代-4-(2-呋喃基)丁酸。
实施例十五将100克D-苹果酸悬浮于1000毫升乙酰氯中，于85℃反应15小时，蒸去溶剂，加入2500克萘和5000毫升硝基甲烷，分批加入2900克无水四氯化锡，于100℃反应40小时，倾入5公斤冰和1500毫升盐酸中，用3.5升乙酸乙酯分三次提取，合并提取液，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-氧代-4-(1-萘基)丁酸。
实施例十六将100克D-苹果酸悬浮于200毫升乙酐和200毫升无水异丙醚中，回流反应8小时，蒸去溶剂，加入1500克苯甲醚，分批加入700克无水二氯化锌，于100℃反应24小时，倾入3公斤冰和1000毫升盐酸中，用2.5升乙酸乙酯分三次提取，合并提取液，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-氧代-4-(4-甲氧基)苯基丁酸。
实施例十七将100克D-苹果酸悬浮于5000毫升乙酐中，回流反应2小时，蒸去溶剂，加入600克乙酰苯胺和300毫升1，2-二氯乙烷，分批加入700克无水四氯化钛，于0℃反应48小时，倾入3公斤冰和1000毫升盐酸中，用2.5升乙酸乙酯分三次提取，合并提取液，用饱和食盐水洗，无水确酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-氧代-4-(4-乙酰氨基)苯基丁酸。
实施例十八将100克D-苹果酸悬浮于5000毫升乙酐中，回流反应2小时，蒸去溶剂，加入2950克十二烷基苯，分批加入1500克无水三氯化铝，于25℃反应48小时，倾入3公斤冰和1000毫升盐酸中，用2.5升乙酸乙酯分三次提取，合并提取液，用饱和食盐水洗，用饱和碳酸氢钠调pH至9左右，用水提取，合并水层，调pH至酸性，再用1升乙酸乙酯分三次提取，合并提取液，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-氧代-4-(4-十二烷基)苯基丁酸。
实施例十九将50克R-2-羟基-4-氧代-4-(2-呋喃基)丁酸(实施例十四)溶于5000毫升1％盐酸中，加入5克10％钯碳催化剂，于2MPa，在40℃下氢化反应完毕，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-(2-呋喃基)丁酸。
实施例二十将60克R-2-羟基-4-氧代-4-(1-萘基)丁酸(实施例十五)溶于5000毫升1％硫酸中，加入12克10％钯碳催化剂，于0.1MPa，在60℃下氢化反应完毕，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-(1-萘基)丁酸。
实施例二十一将50克R-2-羟基-4-氧代-4-(4-甲氧基)苯基丁酸(实施例十六)溶于2500毫升冰醋酸中，加入5克10％钯碳催化剂，于2MPa，室温氢化反应完毕，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-(4-甲氧基)苯基丁酸。
实施例二十二将50克R-2-羟基-4-氧代-4-(4-乙酰氨基)苯基丁酸(实施例十七)溶于2500毫升冰醋酸中，加入5克5％钯碳催化剂，于5MPa，室温下氢化反应完毕，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-(4-乙酰氨基)苯基丁酸。
实施例二十三将50克R-2-羟基-4-氧代-4-(4-十二烷基)苯基丁酸(实施例十八)溶于2500毫升冰醋酸中，加入5克10％钯碳催化剂，于2MPa，室温下氢化反应完毕，过滤，蒸去溶剂，得R-2-羟基-4-(4-十二烷基)苯基丁酸。
权利要求
1.光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸的合成方法，其特征在于以L-或D-苹果酸为手性源，经下述步骤(a)与乙酰氯或乙酐进行羟基保护和脱水成酐反应，制得S-或R-2-乙酰氧基丁二酸酐(I)；(b)用I与苯或其他芳香化合物进行弗瑞德-克拉夫兹(Friedel-Crafts)选择酰化反应，得S-或R-2-羟基-4-氧代-4-芳基丁酸(II)或S-或R-2-乙酰氧基-4-氧代-4-芳基丁酸(III)；(c)II经还原氢解，得S-或R-2-羟基-4-芳基丁酸(IV)；或(d)III经还原氢解，得S-或R-2-乙酰氧基-4-芳基丁酸(V)；(e)V经酸或碱水解或还原氢解，得S-或R-2-羟基-4-芳基丁酸(IV)；或(f)III经酸、碱水解，得S-或R-2-羟基-4-氧代-4-芳基丁酸(II)。
2.根据权利要求1所述的光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸的合成方法，其特征在于所述的其他芳香化合物指的是取代的或未取代的苯、萘、呋喃、噻吩、吡咯，其中取代基是C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、羟基、卤素(F、Cl、Br、I)、取代或未取代的疏基、取代或未取代的氨基。
3.根据权利要求1所述的光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸的合成方法，其特征在于羟基的保护和脱水成酐反应为以L-或D-苹果酸为手性源，与1～10倍摩尔的乙酰氯或乙酐中的一种反应，反应温度为15～120℃，反应时间为0.5～48小时，在1～100mL/g-L-或D-苹果酸的乙酰氯、乙酐、乙酸、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、异丙醚中的一种或它们之间的混和物中进行反应，得到I。
4.根据权利要求1所述的光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸的合成方法，其特征在于I与苯或其他芳香化合物进行选择性酰化反应时，催化剂为I的0.9～15倍重量的氧氯化磷、多聚磷酸及Lewis酸(路易斯酸)为无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水四氯化锡、无水四氯化钛，苯或芳香化合物的用量为I的0.5～25倍重量，反应温度为0～100℃，反应时间为0.5～48小时，用苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或它们之间的混合物为溶剂，溶剂用量为4～20mL/g-I。
5.根据权利要求1所述的光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸的合成方法，其特征在于II或III进行还原氢解时，用催化氢化，催化剂为Ni-H2、5％或10％ Pd/C-H2，溶剂为2～100倍重量的盐酸、醋酸、甲酸、磷酸、硫酸或水及它们之间的混合物；催化剂用量为底物的0.1～20％，压力为0.1～5MPa，于15～60℃反应2-48小时；或用底物的5～15倍重量的锌汞齐、铝汞齐在盐酸条件下还原氢解；或先用0.5～10倍量的硼氢化钠(钾)或四氢铝锂还原为S-或R-2，4-二羟基-4-芳基丁酸(VI)或S-或R-2-乙酰氧基-4-羟基-4-芳基丁酸(VII)，VI或VII再经上述催化氢化得IV或V。
6.根据权利要求1所述的光学纯R-和S-2-羟基-4-芳基丁酸的合成方法，其特征在于III和V经酸、碱水解，指的是在1～10倍量的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱的作用下，于0～100℃反应0.5～48小时。
全文摘要
本发明是光学纯R－和S－2－羟基－4－芳基丁酸的合成方法,是以L－或D－苹果酸为原料,经羟基保护和脱水成酐反应后,经付氏反应得S－或R－2－羟基－4－氧代－4－芳基丁酸(II)或S－或R－2－乙酰氧基－4－氧代－4－芳基丁酸(III)。II经还原氢解,得S－或R－2－羟基－4－芳基丁酸(IV),或者III经还原氢解和水解,或经水解和还原氢解,得IV。本发明简单通用,操作便捷,选择性高,收率好,成本低,易于工业化。
文档编号C07C51/48GK1370767SQ0110719
公开日2002年9月25日 申请日期2001年2月27日 优先权日2001年2月27日
发明者宓爱巧, 林文清, 何 泽, 张晓梅, 敬毅, 蒋耀忠 申请人:中国科学院成都有机化学研究所