专利名称：作为抗病毒剂的4－羟基－1,8－二氮杂萘－3－羧酰胺的制作方法
技术领域：
本发明的背景1.本发明的领域本发明提供了可用作抗病毒剂(例如用作抗疱疹家族的病毒的试剂)的新型1，8-二氮杂萘。
2.技术描述该疱疹病毒包括许多家族的双链DNA病毒。它们也是人的最常见病毒性疾病的原因。八种疱疹病毒，单纯性疱疹病毒型1和2(HSV-1和HSV-2)，水痘带状疱疹病毒(VZV)，人巨细胞病毒(HCMV)，EB病毒(EBV)，和人疱疹病毒6，7，和8(HHV-6，HHV-7和HHV-8)，已经显示会感染人。
HSV-1和HSV-2分别引起唇和生殖器的疱疹性损害。它们还有时候引起眼的感染和脑炎。HCMV引起婴儿的先天缺陷和在免疫妥协病人中引起许多疾病如视网膜炎，肺炎，和胃肠疾病。VZV是水痘和带状疱疹的病原体。EBV引起传染性单核细胞增多症。它还可以在免疫妥协病人中引起淋巴瘤并且与伯基特淋巴瘤，鼻咽癌，和霍奇金病有关。HHV-6是玫瑰疹的病原体并与多发性硬化和慢性疲劳综合征有关。HHV-7疾病相关性是不清楚的，但可牵涉到玫瑰疹的-些情况。HHV-8与Karposi氏肉瘤，体腔型淋巴瘤和多发性骨髓瘤有关。
美国专利No.4,826,837公开了4-羟基噌啉-3-羧酰胺和它们用于治疗肿瘤病以及在哺乳动物细菌性和病毒性起源的急性和慢性传染病的用途。
美国专利No.4,886,800公开了4-取代-噌啉-3-羧酸类和3-酰基-4-取代-噌啉衍生物和它们作为中枢神经系统抑制剂的用途。
美国专利No.5,753,666和5,891,878和WO 97/04775公开了1-烷基-取代-喹诺酮-3-羧酰胺，据说它们利用磷酸二酯酶IV酯酶和/或肿瘤坏死因子活性的抑制作用而具有治疗作用。
WO 99/38867公开了1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物；它的可药用的盐或溶剂化物；和含有上述化合物中任何一种作为活性成分的磷酸二酯酶IV抑制剂。
WO 99/07704公开了作为磷酸二酯酶IV抑制剂的N-1-芳基和杂芳基1，8-二氮杂萘。
共同转让的PCT/US98/25192公开了作为抗病毒剂的4-羟基喹啉-3-羧酰胺和酰肼。
尽管有上述教导，现有技术领域中仍然需要表现所需抗病毒活性的新型化合物。
本发明的概述根据本发明，提供了表现抗病毒活性的新型化合物。更具体地说，化合物是可用作抗病毒剂(特别是抗疱疹病毒)的4-羟基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺。
甚至更具体地说，化合物具有通式(IV)通式IV的化合物 或它的可药用的盐，其中，R1是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；
R2，R3和R4独立地选自(a)H，(b)卤素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中该het经碳原子键接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被基团R11，OR13，SR10，SR13，NR7R8，卤素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一个或多个取代基所取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het，其中该het经碳原子键接；R7和R8独立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代，或(d)R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het；
R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8环烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代；R10是(a)H，(b)甲基，或(b)任选被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8环烷基，(e)甲基，或(f)任选被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，
(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任选被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n独立地是1，2，3，4或5；各m独立地是0，1或2；M是钠，钾或锂；芳基是苯基或单边稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳族的；其中任何芳基任选被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团取代；het是具有选自氧、硫和氮中的1、2或3个杂原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)员饱和或不饱和杂环，它任选稠合到苯环上，或任何双环杂环基团；其中任何het任选被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团取代。
在特别优选的实施方案中，R3是CH2-吗啉，CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)，炔基(alkynl)-CH2OH或(CH2)3OH。
本发明的另一实施方案提供包括如以上所定义的通式(IV)的化合物或它的可药用盐，及可药用的载体的一种药物组合物。在优选的实施方案中，该组合物优选包括治疗有效量的化合物或盐。
本发明的再一实施方案提供治疗由病毒感染、特别是疱疹病毒感染引起的哺乳动物疾病或症状的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的通式(IV)的化合物或它的可药用的盐。
本发明的又一实施方案包括通式(IV)的化合物或它的可药用的盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防由病毒感染，特别是疱疹病毒感染引起的疾病或病症。
本发明的最后一个实施方案包括抑制病毒DNA聚合酶的方法，包括让聚合酶与有效抑制量的通式(IV)的化合物或它的可药用盐进行接触(体外或体内)。
本发明的一个目的是提供具有生物活性的新型化合物。
本发明的再一目的是提供新型药物组合物。
本发明的另一目的是提供治疗由病毒感染、特别是疱疹病毒感染引起的哺乳动物疾病或症状的方法。
本发明的另一目的是提供抑制病毒DNA聚合酶的方法。
在参考优选实施方案的详细说明之后，这些和其它目的对于本技术领域中的那些技术人员是显而易见的。
优选实施方案的详细说明在描述该优选实施方案时，为了清楚起见而使用某些术语。此类术语希望包括所引用的实施方案，以及全部的技术等同物，该等同物为了获得类似结果的类似目的而以类似方式进行操作。
1.术语定义使用下列定义，除非另有描述卤素是氟，氯，溴，或碘。烷基同时表示直链和支链基团；但涉及到各个基团如“丙基”时仅仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”是特定指出的。当烷基可以是部分不饱和的时，该烷基链可以在链中包括一个或多个(例如1，2，3或4个)双键或叁键。
芳基表示苯基或单边稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳族的。Het是含有选自非过氧型氧、硫和氮中的1、2或3个杂原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)员饱和或不饱和环，它任选稠合到苯环上，或者任何双环杂环基团。Het包括“杂芳基”，它包括经含有五个或六个环上碳原子和1，2，3或4个杂原子的单环芳族环的环上碳原子所键接的基团，各杂原子选自非过氧型氧、硫和N(X)，其中X是不存在或是H，O，C1-4烷基，苯基或苄基。
本技术领域中的那些技术人员将认识到，具有手性中心的本发明化合物能以旋光活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物显示出多晶形。可以理解的是，本发明包括本发明化合物的任何外消旋，旋光活性，多晶形，互变异构体，或立体异构体形式，或它们的混合物，它们具有这里所述的有用性能，现有技术中都知道如何制备旋光形式(例如，通过由重结晶方法来拆分外消旋形式，通过从旋光性起始原料制备，通过手性合成，或通过使用手性固定相的色谱分离)和如何使用这里所述的标准试验或使用本技术领域中公知的其它类似试验来测定抗病毒活性。
在任何药理活性的化合物被公开或作为权利来要求的程度上，明白地表示包括在体内产生的全部活性代谢物。
各个含有烃的结构部分的碳原子含量是由指定该结构部分中低和高数目的碳原子的前缀来表示，即前缀Ci-j表示整数“i”个到整数“j”个碳原子的结构部分，包括端值。因此，例如，C1-7烷基是指具有1-7个(包括端值)碳原子的烷基。
本发明的化合物通常根据IUPAC或CAS命名系统来命名。可以使用本技术领域中的普通技术人员公知的缩写(例如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小时和“rt”表示室温)。
下面对于基团、取代基和范围所列举的特定和优选的值仅仅为了举例说明而已；它们不排除在基团和取代基的限定范围内的其它定义的值或其它值。本发明的化合物包括通式(I)或(II)的化合物，具有这里所述的值、特定值、更特定值和优选值的任何组合。
2.本发明本发明提供具有通式(IV)的化合物
或它们的可药用的盐，其中，R1是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；R2，R3和R4独立地选自(a)H，(b)卤素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中该het经碳原子键接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被基团R11，OR13，SR10，SR13，NR7R8，卤素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一个或多个取代基所取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或
(d)het，其中该het经碳原子键接；R7和R8独立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代，或(d)R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8环烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代；R10是(a)H，(b)甲基，或(b)任选被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R12是(a)H，(b)het，
(c)芳基，(d)C3-8环烷基，(e)甲基，或(f)任选被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任选被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n独立地是1，2，3，4或5；各m独立地是0，1或2；M是钠，钾或锂；芳基是苯基或单边稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳族的；其中任何芳基任选被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团取代；het是具有选自氧、硫和氮中的1、2或3个杂原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)员饱和或不饱和杂环，它任选稠合到苯环上，或任何双环杂环基团；其中任何het任选被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可以进一步被1至3个SR14、NR14RR14、OR14或CO2R14基团取代。
具体地说，C1-7烷基可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，己基，或庚基；C3-7环烷基可以是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基。
当C1-7烷基是部分不饱和的时，具体地说它可以是乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1，3-丁二烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，5-己烯-1-炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，或5-己炔基。
特别优选的化合物是其中R1是Cl和R3是CH2-吗啉，CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)，炔基-CH2OH，或(CH2)3OH的那些化合物。
具体的优选的化合物包括，但不局限于下列这些N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基-6-(4-吗啉基甲基)[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；和6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-羟基-2-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酸甲酯。
下面的流程
图1-3描述了本发明的化合物的制备。全部的起始原料和最终化合物是通过在这些流程图中描述的程序或通过与它们类似的程序来制备，而这些对于有机化学领域中的普通技术人员是众所周知的。在反应流程图中使用的全部变量都是根据下面所定义或根据权利要求中所定义。
该基本的环体系能够根据流程图1来制备。取代的2-氨基吡啶与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的缩合和随后环化，得到1，8-二氮杂萘-3-羧酸酯。这一化合物用4-氯苄基胺处理，提供1，8-二氮杂萘-3-羧酰胺。
流程图1 这些环体系能够进一步衍生化。此类衍生化的一个例子示于流程图2中。芳基碘与炔烃如炔丙醇的钯催化偶合和随后炔通过氢化的还原，得到6-(3-羟丙基)-1，8-二氮杂萘-3-羧酰胺。
流程图2 衍生化的第二个例子示于流程图3中。芳基碘的钯催化的羰甲基化可得到7-甲酯。
流程图3 本发明的化合物能够以它们的自然形式或作为盐形式使用。当化合物有足够的碱性或酸性形成稳定的无毒性酸或碱盐时，该化合物作为盐的施用是合适的。可药用盐的例子是用有机酸形成的酸加合盐，该酸可形成生理上可接受的阴离子，例如，甲苯磺酸根，甲磺酸根，乙酸根，柠檬酸根，丙二酸根，酒石酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，抗坏血酸根，α-酮戊二酸根，和α-甘油磷酸根。合适的无机盐也可形成，包括盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，碳酸氢盐，和碳酸盐。
可药用的盐可以通过使用现有技术中公知的标准程序获得，例如通过足够碱性的化合物如胺与合适的酸反应获得生理上可接受的阴离子。羧酸类的碱金属(例如，钠，钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐也可制备。
本发明的化合物能够以含有化合物和合适的赋形剂的药物组合物形式来方便地施用，该组合物可用于抗病毒感染。含有适合于抗病毒用途的化合物的药物组合物可由许多方法制备并含有现有技术中公知的赋形剂。此类方法和成分的通常公认的概要是E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mark Publ.Co.，第15版，1975)。在为了完整性所需要的范围内，这一公开物特意地被引入供参考。本发明的化合物和组合物可通过肠胃外途径(例如，由静脉内，腹膜内或肌肉注射)，局部途径，鼻内途径，口服，阴道内，或直肠途径给药，这取决于制剂是用于治疗内部还是外部病毒感染。
对于口服治疗给药，该活性化合物可以与一种或多种赋形剂相结合并且以可吸收的片剂，口腔片，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮液，糖浆剂，糯米纸囊剂等形式使用。此类组合物和制剂应该含有至少0.1％的活性化合物。该组合物和制剂的百分比当然可以加以变化并方便地是在给定单位剂型的重量的大约2-大约60％之间。活性化合物在此类治疗有用的组合物中的量应使得可以获得有效的剂量水平。
该片剂，锭剂，药丸，胶囊剂等也可含有下列成分粘结剂如黄蓍胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜或调味剂如薄荷，冬青油，或樱桃调味料可以添加。当单位剂型是胶囊时，它除了上述类型的原料之外可以含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种的其它材料可作为涂层存在或改变固体单位剂型的物理形态。例如，片剂，药丸，或胶囊可涂有明胶，蜡，紫胶或糖等。糖浆剂或酏剂可以含有该活性化合物，作为甜味剂的蔗糖或果糖，作为防腐剂的对羟苯甲酸甲基酯和丙基酯，染料和调味料如樱桃或桔味调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是可药用的并在所使用的量上基本上是无毒的。另外，该活性化合物可引入到缓释制剂中和装置中，包括依赖渗透分配的那些装置，如由ALZA Corp开发的OROS型装置。
化合物或组合物也可通过输注或注射来以静脉内或腹膜内途径给药。活性化合物或它的盐的溶液能够在水中制备，任选与无毒的表面活性剂混合。分散体也可在甘油，液体聚乙二醇，三醋精，环糊精和它们的混合物中和在油中制备。在正常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适合于注射或输注的药物剂型能够包括含有活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，它们适合于无菌的可注射的或可输注的溶液或分散体的临时制备，任选包封在脂质体内。在全部情况下，最终的剂型应该是无菌的，流体的和在制造和贮存条件下稳定的。该液体载体或媒介物能够是溶剂或液体分散介质，它们包括，例如，水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，液体聚乙二醇等)，植物油，无毒的甘油酯，和它们的合适的混合物。适当的流动性能够通过例如脂质体的形成，对于分散体来说通过所需粒度的维持，或通过表面活性剂的使用来维持。微生物作用的防止可通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类，氯代丁醇，苯酚，山梨酸，乙基汞硫代水杨酸钠等来实现。在很多情况下，它优选包括等渗剂，例如，糖，缓冲剂或氯化钠。可注射的组合物的持久吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌的可注射的溶液能够通过将活性化合物以所需量引入到合适的溶剂中，根据需要，一起还引入以上列举的各种其它成分，然后过滤灭菌来制备。对于用于无菌可注射溶液的制备的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，它们得到了活性成分加上在预先无菌过滤的溶液中存在的任何附加的所需成分的粉末。
对于局部给药，本发明化合物能够以纯净形式，即当它们为液体时，被施用。然而，通常希望将它们作为组合物或配制剂，与皮肤可用的载体(它可以是固体或液体)相结合，施用于皮肤。
有用的固体载体包括细微颗粒固体如滑石，粘土，微晶纤维素，硅石，矾土等。有用的液体载体包括水，醇类或二醇类或水-醇/二醇掺混物，本发明化合物以有效量溶解或分散在其中，任选借助于无毒性的表面活性剂。辅助剂如香料和附加的抗微生物剂能够被加入，以便对于给定的用途来优化各项性质。所获得的液体组合物能够从吸收性填充料中给药，用于浸渍绷带及其它敷料，或使用泵型或气溶胶喷雾器被喷雾到受影响的区域上。增稠剂如合成聚合物，脂肪酸，脂肪酸盐和酯类，脂肪族醇，改性纤维素或改性矿物材料也可与液体载体一起用于形成可涂抹的浆剂，凝胶剂，软膏，皂等，以便直接施用于使用者皮肤上。
用于将通式IV化合物分配到皮肤上的有用的皮肤用组合物的例子是现有技术中已知的；例如参见Jacquet等人(美国专利No.4,608,392)，Geria(美国专利No.4,992,478)，Smith等人(美国专利No.4,559,157)和Wortzman(美国专利No.4,820,508)。
通式IV化合物的有用剂量能够通过在动物模型中对比它们的体外和体内活性来测定。将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人的方法是现有技术中已知的；例如参见美国专利No.4,938,949。
化合物可方便地以单位剂型使用；例如，含有5-1000mg，适宜地10-750mg，最适宜地50-500mg的活性成分/单位剂型。所需要的剂量可以方便地在单个剂量中存在或作为以合适的时间间隔施用的均分剂量存在，例如作为两个、三个、四个或更多个亚剂量/天。该亚剂量本身可以进一步分成例如多次离散的松散间隔的给药；如从吹入器的多次吸入或将多滴施加于眼内。
对于内部感染，该组合物能够以大约0.1-300mg/kg，优选1.0-30mg/kg哺乳动物体重的剂量水平(根据游离碱计算)口服或肠胃外给药，并以单位剂型用于人，以1-1000mg/单位剂量的量每天施用1-4次。
对于肠胃外给药或对于眼部感染以滴剂给药，该化合物以大约0.1-大约10％，更优选大约0.1-大约7％的浓度存在于水溶液中。溶液可以含有其它成分，如乳化剂，抗氧化剂或缓冲剂。
通常，通式I的化合物在液体组合物如洗液中的浓度是大约0.1-25wt％，优选大约0.5-10wt％。在半固体或固体组合物如凝胶或粉末剂中的浓度是大约0.1-5wt％，优选大约0.5-2.5wt％。
这里所公开的化合物和组合物的准确给药方法必然取决于所要治疗的各个主体的需要，治疗的类型，当然还有医师的判断。本发明的化合物能够根据治疗的需要被施用于动物。大多数情况下，这是针对人来说的，但是家畜(例如食用动物如母牛，猪，山羊，绵羊，鹿等)和陪伴动物(例如狗，猫，鱼，马和鸟)的治疗也特定地考虑在本发明的范围内。
本发明进一步通过下面的非限制性实施例来说明。
实施例1N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺
将4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酸(0.204g)和4-氯苄基胺(0.12mL)的溶液加热至回流。在其中滴加三氯化磷(0.04mL)。回流继续3h。混合物被冷却和添加水以破坏过量的PCl3。除去溶剂。残留物被分配在EtOAc和水之间。该水层用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(1x)，干燥和浓缩。该残留物被吸附在硅石上和进行色谱分离(洗脱液5％MeOH/CH2Cl2)。由TLC显示均匀的级分被冷凝和用Et2O/己烷研磨搅匀，得到0.017g(5％)的黄色固体形式的所需产物。物理特性如下m.p.280-285℃(度)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.0，10.20，8.63，8.47，7.38，4.52，2.61；IR(mull)3186，3148，3055，3034，1655，1605，1570，1546，1494，1333，1243，1097，814，799，623cm-1；MS(EI)m/z 327(M+)，188，187，161，160，142，140，132，131，104；对于C17H14ClN3O2的HRMS(EI)计算值327.0775，实测值327.0783制备例16-溴-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酸乙酯 6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(1.89g)和二乙氧基亚甲基丙二酸酯(2.16g)的溶液在110℃下加热30分钟。该反应被冷却和该残留物从EtOH中重结晶。将所获得的固体溶于45mL的Ph2O中。混合物被加热至250℃保持3h。溶液被冷却到室温，所形成的沉淀物被收集和干燥。该粗产物在硅石上进行色谱分离(Biotage flash 40M，2％MeOH/CH2Cl2洗脱液)。由TLC显示均匀的级分被收集和浓缩，得到1.075g(35％)的黄色固体形式的所需产物。物理特性如下m.p.270℃(度)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.73，8.49，8.47，4.21，2.67，1.27。
实施例26-溴-N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺 6-溴-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酸乙酯(制备例10.57g)和4-氯苄基胺(2.59g)的溶液被加热至180℃保持1h。混合物被冷却和用EtOAc稀释。所形成的沉淀物被收集并干燥。物理特性如下m.p.269-270℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.21，10.09，8.67，8.62，7.38，4.54；2.71；IR(drift)3028，2974，2907，1653，1598，1555，1526，1493，1410，1354，1326，1242，1096，806，639cm-1；对于C17H13BrClN3O2的分析计算C，50.21；H，3.22；N，10.33；实测值C，50.31；H，3.23；N，10.17。
实施例3N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺 将6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺(实施例2，0.244g)，炔丙醇(0.047g)，三乙胺(0.38mL)和PdCl2(PPh3)2(0.023g)在3mL DMF中的溶液加热至90℃保持2.5h。所形成的溶液被冷却和分配在EtOAc和水之间。形成的固体被过滤出来并废弃。该水层用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。该粗产物在硅石上进行色谱分离(Biotage flash 40S，洗脱液2％MeOH/CH2Cl2，然后3％MeOH/CH2Cl2)。由TLC显示均匀的级分被合并和冷凝，得到0.081g(35％)黄色固体形式的所需产物。物理特性如下m.p.279-281℃(度)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.19，10.12，8.64，8.43，7.38，5.46，4.54，4.40，2.71；IR(drift)3194，3065，2944，1645，1597，1566，1522，1488，1418，1357，1257，1208，1015，851，809cm-1；OAMS支持离子，在ESI+381.9 ESI-379.9；对于C20H16ClN3O3+H1的HRMS(FAB)计算值382.0958，实测值382.0960。
制备例22-氨基-5-碘-6-甲基吡啶 2-氨基-6-甲基吡啶(5.40g)，高碘酸(2.28g)，和碘(5.00g)的混合物在乙酸(30mL)，水(6mL)和硫酸(0.9mL)的溶液中于80℃加热3h。该反应被冷却到室温和倾倒在100mL 10％亚硫酸氢钠水溶液中。该水溶液用乙醚(3×100mL)萃取。合并的有机相用10％NaOH洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩。色谱提纯(洗脱液EtOAc)获得黄色液体。液体进一步利用真空泵来干燥，产物发生结晶获得2-氨基-5-碘-6-甲基吡啶(4.48g，38％)。物理特性如下1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60，6.09，6.05，2.38。
制备例32-{[(5-碘-6-甲基-2-吡啶基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯 2-氨基-5-碘-6-甲基吡啶(制备例2，4.48g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(4.25ml)的溶液于95℃下加热1.5h。该反应被冷却到室温。添加己烷(20mL)，所获得的固体被过滤出来，用最小量的己烷洗涤，然后干燥，得到所需烯胺(6.45g，83％)。物理特性如下m.p.138-139℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.70，8.96，8.11，7.03，4.21，4.14，1.26，1.24；IR(drift)2989，1686，1641，1603，1568，1548，1421，1373，1363，1333，1272，1251，1232，1211，800cm-1；MS(ESI)m/z 404.9(M+H)+，402.9(M-H)-；对于C14H17IN2O4的分析计算C，41.60；H，4.24；N，6.93；实测值C，41.68；H，4.35；N，6.83。
制备例44-羟基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酸乙酯 将2-{[(5-碘-6-甲基-2-吡啶基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(制备例3，1.09g)在20ml二苯醚中的溶液于250℃加热2小时，经迪安-斯达克榻分水器脱除乙醇。该反应被冷却到室温。添加己烷(15mL)和固体被过滤出来，用己烷彻底洗涤，和干燥。将粗固体溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附在硅石上。色谱提纯(洗脱液CH2Cl2(1L)，1％MeOH/CH2Cl2(1L)，2％MeOH/CH2Cl2(2L))，获得黄-绿固体形式的产物(0.50g，52％)。物理特性如下m.p.275-277℃(度)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.80，8.72，8.47，4.21，2.74，1.27；IR(drift)2981，1718，1606，1524，1407，1376，1356，1319，1291，1244，1192，1185，1109，809，623cm-1；MS(ESI)m/z 358.9(M+H)+，356.9(M-H)-；对于C12H11IN2O3的分析计算C，40.24；H，3.10；N，7.82；实测值C，40.15；H，3.05；N，7.81。
实施例4
N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺 4-羟基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酸乙酯(制备例4，0.41g)和4-氯苄基胺(2.50ml)的溶液于180℃加热1h。该反应被冷却到室温。添加乙酸乙酯(10mL)，然后添加己烷(20mL)，固体被过滤出来，用己烷彻底洗涤，然后干燥。将粗固体溶于CH2Cl2/MeOH中和吸附在硅石上。色谱提纯(洗脱液CH2Cl2(1L)，1％MeOH/CH2Cl2(3L)，1.5％MeOH/CH2Cl2(1L)，2％MeOH/CH2Cl2(2L))，获得白色固体形式的所需产物(0.30g，0.66mmol，58％)。物理特性如下m.p.276-277℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.17，10.10，8.83，8.66，7.40，7.35，4.54，2.77；IR(drift)3063，3022，2957，2895，1650，1596，1552，1521，1493，1405，1352，1323，1241，1095，807cm-1；MS(ESI)m/z453.6(M+H)+，451.7(M-H)-；对于C17H13ClIN3O2的分析计算C，45.01；H，2.89；N，9.26；实测值C，44.92；H，2.78；N，9.17。
实施例56-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-羟基-2-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酸甲酯 含有5mL无水DMF的火焰干燥过的烧瓶用氮气脱除空气达15分钟。在其中添加N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺(实施例4，0.26g)，NEt3(0.16mL)，甲醇(0.92mL)，和Pd(PPh3)2Cl2(0.043g，0.061mmol)。该反应处于CO气球气氛中并在70℃下加热24h。该反应被冷却到室温和倾倒在40mL 1N HCl中。所形成的固体被过滤出来和加以干燥，然后溶于CH2Cl2/MeOH并吸附到硅石上。色谱提纯(洗脱液CH2Cl2(1L)，1％MeOH/CH2Cl2(1L)，1.5％MeOH/CH2Cl2(1L)，2％MeOH/CH2Cl2(1L)，2.5％MeOH/CH2Cl2(1L))，获得米色固体形式的所需产物(0.13g，59％)。物理特性如下m.p.265-267℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ 13.28，10.06，8.96，8.69，7.41，7.36，4.55，3.91，2.85；IR(drift)1729，1657，1602，1556，1525，1494，1438，1421，1358，1267，1236，1195，1134，810，784cm-1；MS(ESI)m/z 386.0(M+H)+，384.1(M-H)-；对于C19H16ClN3O4+Na的HRMS(FAB)计算值408.0727，实测值408.0717。
本发明化合物的试验本发明化合物的抗病毒活性可使用现有技术中众所周知的药理模型或使用如下所述的试验A来测定。
通式(IV)的化合物和它们的药物学上可接受的盐类可用作抗病毒剂。因此，它们可用于抗包括人在内的动物中的病毒感染。化合物通常有抗疱疹病毒的活性，并且特别用于抗水痘带状疱疹病毒(ZVZ)，EB病毒，单纯性疱疹病毒，人疱疹病毒8型(HHV-8)和巨细胞病毒(CMV)。
尽管本发明的许多化合物显示了抗CMV聚合酶的活性，但是这些化合物可通过这一或其它作用机理来抗巨细胞病毒。因此，这些化合物抗CMV聚合酶的活性的下面叙述不是限制本发明到特定的作用机理。
试验A该HCMV聚合酶试验通过使用在几篇文献中描述的闪烁亲近试验(SPA)来进行，如N.D.Cook等人，Pharmaceutical ManufacturingInternational，49-53页(1992)；K.Takeuchi，Laboratory Practice，9月发行(1992)；US专利No.4,568,649(1986)；它们被引入本文供参考。反应在96-孔板中进行。该试验是在有5.4mM HEPES(pH7.5)、11.7mM KCl、4.5mM MgCl2、0.36mg/ml BSA和90 nM3H-dTTP的100μl体积中进行的。试验用和不用最终2mM浓度的CHAPS(3-[(3-胆酸酰胺基(cholamido)丙基)-二甲基铵]-1-丙烷-磺酸盐)来进行。HCMV聚合酶在含有50％甘油，250mM NaCl，10mM HEPES(pH7.5)，100μg/mlBSA，和0.01％叠氮化钠的酶稀释缓冲液中进行稀释。该HCMV聚合酶(它在重组杆状病毒感染的SF-9细胞中表达和根据文献程序来提纯)是以最终反应体积即100μl的10％(或10μl)添加。化合物在50％ DMSO中稀释，将10μl加入到每一孔中。对照孔含有等浓度的DMSO。除非另外指明，否则，通过向含有酶、底物和所述化合物的反应混合物中添加6nM生物素化的poly(dA)-oligo(dT)模板/引物来引发反应。将板在25℃或37℃水浴中温育并通过添加40μl/反应的0.5M EDTA(pH8)/孔来结束。反应在时间框架内结束，在这一时间中底物引入是线性的并根据所使用的酶和条件来变化，即对于HCMV聚合酶需要30分钟。在反应结束之后添加10μl的链霉抗生物素蛋白-SPA珠粒(20mg/ml，在PBS/10％甘油中)。板在37℃下温育10分钟，然后平衡到室温，并在PackardTopcount上计数。使用计算机软件来进行线性回归和计算IC50。
以上HCMV聚合酶试验的修改版本按以上所述来进行，但是有以下变化化合物稀释在100％ DMSO中，直至最终稀释到试验缓冲液中为止。在先前的试验中，化合物被稀释在50％ DMSO中。将4.5mM二硫苏糖醇(DTT)加入到聚合酶缓冲液中。同时，使用不同批的CMV聚合酶，它似乎更具活性，导致更快速的聚合酶反应。在这一试验中通式IV的代表性化合物的试验结果示于表1中。全部的结果作为聚合酶IC50(μM)值列出。在表1中，该术语“nd”指没有测定的活性数据。
在参考优选的实施方案详细地描述本发明之后，显然，在不脱离所附权利要求书的范围的前提下各种修改和变化是可能的。
权利要求
1.具有通式IV的化合物 或它的可药用的盐，其中，R1是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；R2，R3和R4独立地选自(a)H，(b)卤素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中该het经碳原子键接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被基团R11，OR13，SR10，SR13，NR7R8，卤素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一个或多个取代基所取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het；其中该het经碳原子键接；R7和R8独立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代，或(d)R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8环烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代；R10是(a)H，(b)甲基，或(b)任选被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8环烷基，(e)甲基，或(f)任选被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任选被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n独立地是1，2，3，4或5；各m独立地是0，1或2；M是钠，钾或锂；芳基是苯基或单边稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳族的；其中任何芳基任选被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团取代；het是具有选自氧、硫和氮中的1、2或3个杂原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)员饱和或不饱和杂环，它任选稠合到苯环上，或任何双环杂环基团；其中任何het任选被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1是Cl。
3.权利要求1的化合物，其中R3选自CH2-吗啉，炔基-CH2OH，CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)，和(CH2)3OH。
4.权利要求1的化合物，它选自N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基-6-(4-吗啉基甲基)[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；和6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-羟基-2-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酸甲酯。
5.一种物质组合物，它包括药用有效量的通式(IV)的化合物或它的可药用的盐和药用有效的载体 其中，R1是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；R2，R3和R4独立地选自(a)H，(b)卤素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中该het经碳原子键接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被基团R11，OR13，SR10，SR13，NR7R8，卤素，(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中一个或多个取代基所取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het；其中该het经碳原子键接；R7和R8独立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代，或(d)R7和R8与它们所键接的氮原子一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8环烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，它可以是部分不饱和的和任选被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代；R10是(a)H，(b)甲基，或(b)任选被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8环烷基，(e)甲基，或(f)任选被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任选被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n独立地是1，2，3，4或5；各m独立地是0，1或2；M是钠，钾或锂；芳基是苯基或单边稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳族的；其中任何芳基任选被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团取代；het是具有选自氧、硫和氮中的1、2或3个杂原子的四-(4)，五-(5)，六-(6)或七-(7)员饱和或不饱和杂环，它任选稠合到苯环上，或任何双环杂环基团；其中任何het任选被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，该C1-6烷基可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团取代。
6.权利要求5的组合物，其中R1是Cl。
7.权利要求5的组合物，其中R3选自CH2-吗啉，炔基-CH2OH，CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)和(CH2)3OH。
8.权利要求5的组合物，其中所述化合物选自N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基-6-(4-吗啉基甲基)[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；和6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-羟基-2-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酸甲酯。
9.治疗或预防病毒感染的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物施用权利要求1的化合物。
10.根据权利要求9的方法，其中该病毒感染是疱疹病毒感染。
11.根据权利要求9的方法，其中该哺乳动物是人。
12.根据权利要求9的方法，其中该哺乳动物是家畜或陪伴动物。
13.根据权利要求10的方法，其中该感染是单纯性疱疹病毒1，2，6，7，或8型，水痘带状疱疹病毒，人巨细胞病毒，或EB病毒。
14.根据权利要求9的方法，其中施用量是大约0.1-大约300mg/kg体重。
15.根据权利要求14的方法，其中施用量是大约1-大约30mg/kg体重。
16.根据权利要求9的方法，其中化合物是经过肠胃外，阴道内，鼻内，局部，口服，或直肠途径给药。
17.用于医学治疗的权利要求1-8中任何一项的化合物。
18.权利要求17的化合物，其中该治疗是疱疹病毒感染的治疗或预防。
19.权利要求1-8中任何一项的化合物制备用于治疗或预防哺乳动物疱疹病毒感染的药物的用途。
20.抑制病毒DNA聚合酶的方法，包括让聚合酶与有效抑制量的权利要求1的化合物进行接触。
21.权利要求20的方法，其中该聚合酶和化合物在体外接触。
22.权利要求20的方法，其中该聚合酶和化合物在体内接触。
23.选自下组的化合物N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基-6-(4-吗啉基甲基)[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酰胺；和6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-5-羟基-2-甲基[1，8]二氮杂萘-3-羧酸甲酯。
全文摘要
在说明书中定义的通式(IV)的化合物或它的可药用的盐。
文档编号C07D471/04GK1418214SQ01806468
公开日2003年5月14日 申请日期2001年3月15日 优先权日2000年3月21日
发明者V·A·威兰科特 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司