专利名称：卡麦角林的晶型ii的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种卡麦角林的新晶型、其药物组合物及其单独或组合用作治疗活性剂的用途。本发明的另一方面涉及此晶型的制备。
卡麦角林是与D2多巴胺受体相互作用的麦角灵衍生物，被赋予不同的药物活性，用于治疗血催乳素过多、中枢神经系统紊乱(CNS)和其它相关疾病。
卡麦角林是US 4 526 892中描述和要求保护的1-((6-烯丙基麦角灵-8β-基)-羰基)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙脲的属名。Eur.J.Med.Chem.，24，421，(1989)和GB-2 103 603-B中也报道了卡麦角林分子的合成。
工作过程中我们发现卡麦角林在环境条件下可以至少两种晶型存在。一种形式(代码为I型)是无水的非溶剂化形式，据我们所知，迄今文献中仅报道了此形式。II型也是无水的非溶剂化形式。
因此，本发明涉及一种新的卡麦角林多晶型物(II型)及其制备。另一方面涉及多晶型物纯度＞90％、优选＞99％的卡麦角林II型的试样。本发明还提供卡麦角林II型的药物组合物及其作为治疗剂的用途。
附图简述
图1为卡麦角林II型的粉末XRD图。
图2为卡麦角林II型的DSC曲线。
图3为卡麦角林II型(通过KBr粉末技术制备的试样)的IR光谱。
图4为卡麦角林II型的固态13C-NMR波谱。
II型是在-70和+30℃之间的温度范围内热力学最稳定的多晶型物。可容易地由粗原料通过在低温下从几种溶剂中结晶制备。也可在低于30℃的温度下通过I和II型混合物在溶剂中的浆液制备。卡麦角林II型的价值主要(但非排他地)在于热力学稳定性。
除其稳定性较高之外，II型还因其可在宽温度范围内用不同溶剂通过结晶制备而优于I型。
表征用X-射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热法(DSC)、红外(IR)光谱法和固态13C-NMR表征所述新晶型。
X-射线粉末衍射粉末X-射线衍射用分别在Scintag DMS/NTVer 1.30a和1.36b下操作的Scintag X1或X2 Advanced Diffraction System和Microsoft Windows NT 4.0TM软件完成。该系统采用保持在45kV和40mA下提供1.5406°A的CuKα1辐射的铜X-射线源和固态珀尔帖冷却检测器。光束孔用2和4mm的管发散和抗散射缝隙及0.5和0.3mm宽的检测器抗散射和接触缝隙控制。用0.03°/点的步进扫描以1秒/点的计数时间从2至40°2θ收集数据。将试样用研杵和研钵手工研磨，装入有12mm(直径)×0.5mm腔的铝制样品盘中。
DSC差示扫描量热法的测量结果在Mettler TA 4000热分析系统上获得。在DSC盘中精确地称取近8.5mg试样。使盘密封，在盘盖中打一针孔。所述针孔可用于放压，但仍确保所述热反应在控制条件下进行。将试样加入DSC炉中，然后以5℃/min的速度加热至135℃的最终温度。
IR光谱法卡麦角林II型的IR光谱在Perkin Elmer FT-IR分光光度计PARAGON 1000上获得。通过KBr粉末技术制备试样，基于反射率记录光谱。
固态13C-NMR固态13C-NMR波谱在配有固态设备和变温魔角自旋探针的MSL 300Bruker仪器上获得。通过50KHz的去耦场和单脉冲魔角自旋试验以10至100记录范围内循环次数进行交叉极化试验。
XRD、DSC、IR和NMR曲线分别示于图1-4中。
II型的X-射线粉末衍射图(图1)示出在约8.5、9.4、11.6、16.5和21.5° 2θ下有有用特征峰的晶体结构。
II型的DSC曲线(图2)显示在约96-102℃下熔融吸热。累计熔融吸热有约70J/g的熔化热。
II型的IR光谱示于图3中。由于羰基拉伸在约1670和1690cm-1处出现特征双光带。
II型的固态13C-NMR波谱示于图4中。
这些数据表明卡麦角林II型是通过XRD、IR和固态13C-NMR技术容易与I型区别的晶态多晶型物。与另一种分析技术结合时DSC也是区别两种多晶型物形式的一种方法。
Il Farmaco，50(3)，175-178(1995)中已报道了晶态卡麦角林I。但据申请人所知，尚未报道任何其它晶型。
总之，卡麦角林以至少两种晶型存在。I型是特征粉末XRD图和IR光谱与II型很不同的晶体(通过DSC测定熔点＝98-105℃，熔化热为～60J/g)。
II型是有特征粉末XRD图和IR光谱的晶体(通过DSC测定熔点＝96-102℃，熔化热为约70J/g)。
本发明还提供一种通过从有机溶剂或有机溶剂的混合物中结晶生产II型固体的方法。所述方法包括使通过Eur.J.Med.Chem.，24，421，(1989)中所述合成以油的形式获得的最终卡麦角林溶于适量的有机溶剂。适用的有机溶剂包括酮、缩醛、醚、酯及其混合物。酮和酯包括直链或支化的C3-C6酮、C2-C4酯，如丙酮、甲乙酮、乙酸甲酯。
醚溶剂包括直链或支化的C4-C5醚，如乙醚、甲基叔丁基醚。优选的溶剂是乙醚、乙酸甲酯、二乙氧基甲烷(乙缩醛)、甲基叔丁基醚、丙酮或甲乙酮。然后使所得溶液浓缩和冷却。优选使所述溶液在约-5℃保持1至7天，优选1-3天。通过常用方法例如在减压下过滤或离心过滤回收所得晶体，然后使所述晶体干燥，得到本发明晶态II型卡麦角林。晶态II型卡麦角林也可通过I和II型卡麦角林的混合物在低于30℃的温度下经过浆化步骤制备。
优选在室温下在有机的脂族线型C4-7链烷烃或C4-C5醚如正己烷或乙醚中搅拌所述混合物。所述混合物中I型/II型之比优选为10∶1至1∶10。如前面所述收集所得晶体。
象卡麦角林I型一样，II型显示出对催乳素的明显抑制作用，而且有治疗性能，能治疗有与催乳素水平异常相关的病理状况的病人，因而适用于人和/兽药。卡麦角林(单独或组合)在治疗可逆梗阻性气道疾患、控制眼压和治疗青光眼中也是活性的。还用于兽药领域、用作抑乳剂和用于显著减少脊椎动物的增殖。例如WO9948484、WO9936095、US5705510、WO9505176、EP040325中描述了卡麦角林的几种用途。
本发明II型特别适用于治疗帕金森氏症(PD)、多动腿综合症(RLS)、进行性核上性麻痹(PSP)和Multysystemic萎缩(MSA)。因此本发明涉及帕金森氏症(PD)、多动腿综合症(RLS)、进行性核上性麻痹(PSP)和Multysystemic萎缩(MSA)的治疗方法，包括给寄主服用有效量的卡麦角林II型。
本发明卡麦角林II型可以与卡麦角林I型类似的方式使用；因而，CNS疾病治疗领域的技术人员能在不经过度试验的情况下确定服用本发明化合物的适当治疗方案。本发明化合物的给药剂量、方式和日程无特殊限制，随所用具体化合物改变。本发明II型可通过任何适合的给药途径给药，优选口服。例如，用于治疗CNS疾病时，所述剂量可在约0.5至约50mg/人/天的范围内，优选作为单一治疗每天2至4mg，作为辅助治疗每天2至6mg。实际用量将根据配制的组合物、给药途径、和所治疾病改变。确定剂量时要考虑改变药物作用的许多因素，包括病人的年龄、体重、性别、饮食和身体状况。
本发明还提供包含与一或多种药物可接受的载体、赋形剂、稀释剂或辅药组合的有效量的II型的药物组合物(制剂)。例如，可将本发明II型配制成片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊、注射剂、溶液、悬浮液、栓剂、乳剂、分散体、食物预混物、和其它适合形式。还可以无菌固体组合物形式制造，例如冷冻干燥，需要时与其它药物可接受的赋形剂组合。在以悬浮液(细分散体)或溶液形式用于肠胃外给药之前，此固体组合物可再用无菌水、生理盐水、或水与有机溶剂如丙二醇和乙醇等的混合物、或一些其它无菌注射介质重新组配。
典型的药物可接受载体是例如甘露糖醇、尿素、葡聚糖、乳糖、马铃薯和玉米淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚烷撑二醇、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、碳酸钙、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯、碳酸钠、明胶、碳酸钾、硅酸。所述药物制剂可还含有无毒的辅助物质如乳化剂、保存剂和润湿剂等，例如疏水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸合三乙醇胺、聚氧乙烯单硬脂酸酯、甘油三棕榈酸酯、和丁二酸二辛基磺酸钠等。
实施例1使按Eur.J.Med.Chem.，24，421，(1989)中所述制备方法在所述合成路线的最后一步之后通过在色谱柱上提纯得到的含有37g纯卡麦角林的油溶于600ml乙醚。加入1.8g碳和18g硫酸钠，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在GF/F过滤器上真空过滤。用50ml乙醚洗涤所述过滤器，收集的溶液(浓缩至约80ml的体积)移至反应器中，在-5℃下冷却1-4天。在真空下用玻璃过滤器过滤所述悬浮液，结晶固体滤饼用50ml在-5℃下预冷的乙醚洗涤。然后将所得晶体在35℃下真空干燥至恒重。基于纯卡麦角林的初始含量，产率为约70％。所得多晶型纯度＞98％的II型晶体通过XRD、DSC、IR和NMR鉴别，数据分别示于图1-4中实施例2使含有35g纯卡麦角林的油溶于210ml乙酸甲酯。加入1.8g碳和18g硫酸钠，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在GF/F过滤器上真空过滤。用50ml乙酸甲酯洗涤所述过滤器，收集的溶液(浓缩至约80ml的体积)移至反应器中，在-10℃下冷却1-3天。在真空下用玻璃过滤器过滤所述悬浮液，结晶固体滤饼用50ml在-10℃下预冷的乙酸甲酯洗涤。然后将所得晶体在35℃下真空干燥至恒重，产率为约70％。分析数据与实施例1相同。
实施例3使含有38.6g纯卡麦角林的油溶于850ml乙醛。加入1.8g碳和18g硫酸钠，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在GF/F过滤器上真空过滤。用50ml乙醛洗涤所述过滤器，收集的溶液(浓缩至约100ml的体积)移至反应器中，在-5℃下冷却1-4天。在真空下用玻璃过滤器过滤所述悬浮液，结晶固体滤饼用50ml在-5℃下预冷的乙醛洗涤。然后将所得晶体在35℃下真空干燥至恒重，产率为约50％。分析数据与实施例1相同。
实施例4使含有30.5g纯卡麦角林的油溶于650ml甲基叔丁基醚。加入1.8g碳和18g硫酸钠，将混合物在室温下搅拌1小时，然后在GF/F过滤器上真空过滤。用50ml甲基叔丁基醚洗涤所述过滤器。收集的溶液(浓缩至约100ml的体积)移至反应器中，在-5℃下冷却1-2天。在真空下用玻璃过滤器过滤所述悬浮液，结晶固体滤饼用50ml在-5℃下预冷的甲基叔丁基醚洗涤。生成的晶体(可能是溶剂化形式)在35℃下真空干燥得到II型，产率为约75％。分析数据与实施例1相同。
实施例5将200mg I型和等量II型的混合物在25℃下加入50ml正己烷中。将所述悬浮液搅拌约12小时，然后用玻璃过滤器真空过滤。收集的晶体通过分析方法鉴定为纯II型。分析数据与实施例1相同。
实施例6将50mg I型和350mg II型的混合物在-5℃下加入5ml乙醚中。将所述悬浮液搅拌约12小时，然后用玻璃过滤器真空过滤。收集的晶体通过分析方法鉴定为纯II型。分析数据与实施例1相同。
权利要求
1.卡麦角林的晶型II。
2.权利要求1的卡麦角林的晶型II，它是无水的、非溶剂化的，纯度大于85％。
3.权利要求1的卡麦角林的晶型II，它是无水的、非溶剂化的，纯度大于98％。
4.有图1的粉末XRD图的卡麦角林的晶型II。
5.一种药物组合物，包含与一或多种药物可接受的载体、赋形剂、稀释剂或辅药组合的有效量的权利要求1至4之任一所定义的晶型II。
6.权利要求1至4之任一所定义的卡麦角林II型的生产方法，所述方法包括使所要II型在低温下从原卡麦角林在有机溶剂中的溶液中结晶。
7.权利要求6的方法，其中所述有机溶剂为酮、缩醛、线型醚、酯或其混合物。
8.权利要求6或7的方法，其中所述溶剂为二乙醚或甲基叔丁基醚。
9.权利要求1至4之任一所定义的卡麦角林II型的生产方法，所述方法包括使I和II型卡麦角林的混合物在低于约30℃的温度下在溶剂中经过浆化步骤。
10.权利要求9的方法，其中所述溶剂为二乙醚或正己烷。
全文摘要
公开了卡麦角林的晶型II、含有其的药物组合物及其制备方法。所述方法包括在低温下从原卡麦角林在有机溶剂中的溶液中结晶或使I和II型卡麦角林的混合物在低于约30℃的温度下在溶剂中经过浆化步骤。
文档编号C07D457/06GK1418213SQ01806471
公开日2003年5月14日 申请日期2001年3月19日 优先权日2000年3月24日
发明者A·托马西, S·麦格尼斯, G·拉迈尔拉, M·安格里, M·潘多菲 申请人:法玛西雅意大利公司