专利名称：稠合咪唑并吡啶衍生物的新生产方法和新晶体形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及药用稠合咪唑并吡啶衍生物的新合成方法和新晶体形式。
背景技术：
本发明的稠合咪唑并吡啶衍生物是JP 1993/286973A中描述的化合物并已知可用作影响精神的药剂、抗焦虑剂、麻醉拮抗剂和脑功能激活剂。在上述出版物中，描述了采用N-甲基-2-吡咯烷酮、联苯醚-联苯混合物等生产稠合咪唑并吡啶的环化衍生物的方法。但是，此种方法很难用于工业生产，因为必须在150℃～250℃进行反应。
该出版物仅报道获得了白色晶体形式的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶或其盐，并未指出其磷酸盐或磷酸盐合一水这样一种优选晶体形式。
第23届杂环化学大会的摘要，pp.97～99，1992，公开了采用亚磺酸盐作为催化剂由杂环磺酰化合物的氯代化合物制取该杂环磺酰化合物的反应，而如此获得的磺酰化合物很容易按照碳负离子的亲核取代起反应。但是，该出版物并未提到加入诸如酸或有机碱的盐，尤其是甲磺酸之类催化剂所产生的影响。
发明内容
本发明的目的是提供稠合咪唑并吡啶衍生物，尤其是2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶或其盐的新合成方法及其磷酸盐的新晶体形式。
本发明提供[1]生产通式(I)的化合物 其中R是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，环A是5-～9-元脂环族基团，后者可包含一个或多个O、S、SO、SO2和/或NR1(其中R1是氢、烷基、酯化的羧基、甲氨酰或酰基)并且可用烷基取代(以下称化合物(I))、其药物可接受盐或溶剂合物的方法，包括通式(II)的化合物 其中Hal是卤素，而其他符号则与上面相同(以下称化合物(II))，在亚磺酸盐存在下进行反应，[2]如[1]中所描述的方法，其中反应是在a)一种酸或b)一种与有机碱的盐存在下实施的，[3]如[1]或[2]中描述的方法，其中R是3-异噁唑基，环A是 [4]如[1]～[3]中任何一项中描述的方法，其中亚磺酸盐是对甲苯亚磺酸盐，[5]如[2]～[4]中任何一项中描述的方法，其中该酸是甲磺酸，[6]如[2]～[5]中任何一项中描述的方法，其中反应温度等于或低于120℃，[7]通式(Ia)的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸盐合一水的一种晶体形式 (以下称化合物(Ia))，其粉末X射线衍射图形具有在衍射角(2θ)＝15.3、17.8、26.2、11.6、20.9、25.7和27.9(°)的主要峰值，以及[8]如[7]中描述的晶体，其熔点介于162～175℃。
附图简述
图1显示三棱形晶体的粉末X射线衍射图。
图2显示三棱形晶体的红外(IR)吸收光谱。
图3显示针状晶体的粉末X射线衍射图。
图4显示针状晶体的红外吸收光谱。
实施发明的最佳模式在本文中，“卤素”包括氟、氯、溴和碘。氯是优选的。
在本文中，术语“芳基”包括苯基、萘基、蒽基、茚基、菲基等。
术语“任选取代的芳基”包括上面提到的“芳基”，后者可具有一个或多个选自下列的取代基烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、羧基、酯(例如，烷氧基羰基、芳氧基羰基等)、氰基、氨基、单-或二-取代的氨基、肼基、羟氨基、卤素、硝基、酰基、甲氨酰、氨基硫羰基、甲氨酰氧基、氨基硫羰基氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰、单-或二-取代的氨磺酰、磺酸、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、硝基烷基、氨烷基、酰基氨烷基、氰基烷基、羧烷基以及诸如此类。优选的例子是取代或未取代的苯基；苯基的取代基的例子是甲基、甲氧基、氯等。
术语“杂芳基”是指环中包含一个或多个任选地选自O、S和N的杂原子的环状基团，且该环状基团可与碳环或其他杂环稠合。“杂芳基”的例子是5-～6-元杂芳基如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等，以及稠合杂芳基如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、蝶啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、吩嗪基等。
作为“任选取代的杂芳基”的取代基，例子是烷基、羟基、烷氧基、羧基、酯(例如，烷氧基羰基、芳氧基羰基等)、氰基、氨基、单-或二-取代的氨基、肼基、羟氨基、卤素、硝基、酰基、甲氨酰、氨基硫羰基、甲氨酰氧基、氨基硫羰基氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰、单-或二-取代的氨磺酰、磺酸、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、硝基烷基、氨烷基、酰基氨烷基、氰基烷基、羧烷基以及诸如此类。这些取代基可取代在一个或多个可能的部位。取代基优选是未取代的5-元杂芳基，更优选未取代的噻吩基、未取代的呋喃基、未取代的异噁唑基或未取代的吡啶基，最优选未取代的异噁唑基。
“一种可包含一个或多个O、S、SO、SO2和/或NR1，其中R1是氢、烷基、酯化的羧基、甲氨酰或酰基并且可取代上烷基的5-～9-元脂环族基团”，能与相邻吡啶环稠合。脂环族基团的例子是碳环基团如环戊烯并环、环己烯并环、环庚烯并环、环辛烯并环、环壬烯并环等；杂脂环例如是吡咯烷并、吡咯啉并、咪唑烷并、吡唑烷并、二氢噻吩并、二氢呋喃并、噻唑啉并、二氢吡喃并、二氢噻喃并、哌啶并、哌嗪并、吗啉并、硫代吗啉并、四氢吡啶并和四氢嘧啶并等。二氢吡喃并、二氢噻喃并或哌啶并是优选的，而二氢吡喃并是尤其优选的。这些环可取代上烷基(例如，一个或两个甲基、乙基等)。
术语“烷基”包括1～10个碳原子的直链或支链烷基，而1～6个碳原子的低级烷基是优选的。例如，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基、壬基、癸基以及诸如此类。
“卤代烷基”、“羟烷基”、“烷氧基烷基”、“酰氧基烷基”、“硝基烷基”、“氨烷基”、“酰基氨烷基”、“氰基烷基”和“羧烷基”中的烷基部分与上面提到的“烷基”相同。
术语“酯化的羧基”包括烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳烷氧基羰基以及诸如此类。例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基以及诸如此类。
术语“酰基”包括1～10个碳原子的脂族酰基和芳族酰基。例子是甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、新戊酰、己酰、丙烯酰、丙炔酰、甲基丙烯酰、巴豆酰、环己烷羰基、苯甲酰、4-硝基苯甲酰、4-叔丁基苯甲酰、苯磺酰、甲苯磺酰以及诸如此类。
术语“烷氧基”包括1～10个碳原子的直链或支链烷氧基，而1～6个碳原子的低级烷氧基是优选的。例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基、异辛氧基、壬氧基、癸氧基以及诸如此类。
“烷氧基羰基”、“烷氧基烷基”和“芳烷氧基羰基”的烷氧基部分与上面提到的“烷氧基”相同。
“芳氧基”、“芳氧基羰基”和“芳烷氧基羰基”的芳基部分与上面提到的“芳基”相同。
“酰氧基”、“酰基氨烷基”和“酰氧基烷基”的酰基部分与上面提到的“酰基”相同。
“单-或二-取代的氨基”和“单-或二-取代的氨磺酰”的取代基包括一个或两个羟基、卤素、烷基、链烯基、酰基、芳基以及诸如此类。
“化合物(I)”包括每种化合物的任何可能的药物可接受盐。作为“药物可接受盐”，例子是与下列无机酸的盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸以及诸如此类；与有机酸的盐，如甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及诸如此类；与酸性氨基酸的盐，例如鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸以及诸如此类。磷酸盐是优选的。
化合物(I)包括其溶剂合物，其中任意数目合适的有机溶剂或水分子可配位到化合物(I)上。水合物是优选的，一水合物是更优选的。
化合物(I)包括三种互变异构体，而上面提到的通式(I)仅仅是一个例子而已。化合物(I)包括其他互变异构体，即，化合物(I’)，在2-3、3a-3b和4-5位具有双键；以及化合物(I”)，在1-3b、2-3和3a-4位具有双键，结构式如下。 化合物(I)可由化合物(II)通过如下反应制取。
化合物(II)在诸如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和Dautherm A之类的适当溶剂中，在亚磺酸盐存在下反应数十分钟到数小时。亚磺酸盐的例子是对甲苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸钾、对甲苯亚磺酸锂、甲亚磺酸钠、甲亚磺酸钾和甲亚磺酸锂。反应温度的上限为约150℃，优选约145℃；下限为约90℃，优选约100℃。
除了存在亚磺酸盐之外，上面的反应优选还在“酸”或“与有机碱的盐”存在下进行。“酸”的例子是甲磺酸和对甲苯亚磺酸。“与有机碱的盐”优选是pKb等于或小于5的盐，例如，盐酸或氢溴酸与吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基吡啶或诸如此类的盐，化合物(I)的盐酸或氢溴酸或甲磺酸盐。
当要求的化合物在“a)酸或b)与有机碱的盐”以及亚磺酸盐的存在下合成时，反应可在约130℃或更低，优选约120℃或更低，最优选约100℃或更低的条件下进行。适合进行该反应的下限为约90℃，优选约100℃。
在酸或与有机碱的盐存在下进行的本发明反应对于化合物(I)的低成本、简单的工业生产是非常有用的，因为避免了JP 1993/286973 A中描述的高温反应。
按本发明方法制取的化合物(I)可通过传统方法转化为游离化合物、盐酸化物、甲磺酸盐、马来酸盐、磷酸盐之类。例如，甲磺酸盐用氢氧化钠处理可转化为游离化合物。游离化合物可通过用含磷酸的水性溶液(例如，20％水性异丙醇)处理而结晶成为磷酸盐。
作为可由上面的方法获得的化合物(1)之一，化合物(Ia)的晶体据发现有两种晶体形式，即，三棱形晶体和针状晶体。这些晶体可利用粉末X射线衍射图的特征峰或者红外吸收谱的吸收带加以区分。
例如，三棱形晶体可通过如下方法制取。
首先，按照JP 1993/286973A中描述的方法或上述方法制取2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶的游离化合物、盐或溶剂合物。如此制取的化合物(例如，磷酸盐)悬浮在磷酸的稀水溶液(约0.01当量，优选0.05当量)中。悬浮体在冷却或室温下搅拌或静置数小时以重结晶，于是获得化合物(Ia)的针状晶体。
2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶的游离化合物或水合物可从含磷酸的水性溶剂(例如，水性甲醇、水性乙醇、水性丙醇、水性异丙醇之类，优选20％水性异丙醇)中作为磷酸盐以1～2，优选1.2的摩尔比结晶出来。制取的晶体可按类似于上面的方法从磷酸的稀水溶液中进行重结晶。
如此获得的针状晶体再次悬浮在磷酸稀水溶液中，并维持搅拌或静置约1～3日，结果获得三棱形晶体。化合物(Ia)的三棱形晶体可通过针状晶体在约30～100℃，优选60～100℃加热搅拌数十分钟到数小时来制取。当重结晶是通过加入预制的种子晶体来实施时，可高效地获得所要求的晶体。
化合物(Ia)的三棱形晶体是优选的，因为它比针状晶体具有更高的耐热和光稳定性。三棱形晶体的另一个优点是在合成过程中的操作方便，因为它们容易通过过滤从溶剂中分离出来。再者，三棱形晶体在常温和常压下稳定且质量高，因为三棱形晶体结构中含有的水分子是由氢键结合的结晶水。
化合物(Ia)的三棱形晶体的熔点介于162～175℃，更确切地，167～170℃。测定可按照日本药典中的熔点测定方法进行。
下面将通过实施例和实验进一步解释本发明，然而它们并不构成对本发明的限制。
实施例在下面的实例中，化合物(Ia)的X射线衍射是在以下条件下测定的。
X射线衍射条件Rigaku(理光)公司RAD-C，粉末X射线衍射仪靶Cu，石墨单色仪，管电压40kV，管电流40mA，狭缝DS＝0.5、RS＝0/3，SS＝0.1，扫描速度3°/min，Detector Scintilation计数器，样品室小直径，小样品用量(Φ5mm)实例12-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶的合成1.25g化合物(IIHal是Cl，R＝3-异噁唑基，环A＝二氢吡喃并)溶解在12mL DMF中，然后加入3.20g对甲苯亚磺酸钠。该溶液加热到110℃，然后加入0.86g甲磺酸。在同一温度、1h内滴加3.75g化合物(II)在12.5mL DMF中的溶液。混合物在同一温度搅拌1.5h后，冷却，加入40mL丙酮，结果获得标的化合物的粗混合物盐(甲磺酸盐和盐酸盐)。
不经干燥，所获得的混合物盐溶解在55.5mL水中。加入0.367g96％硫酸和0.25g活性炭，混合物在60℃进行搅拌。冷却后，滤掉活性炭，加入18.5g4.8％氢氧化钠以达到中和。过滤出结晶的晶体，结果获得3.99g标的化合物的游离化合物二水合物(80％收率)。
实例2采用类似于实例1的方法，不同的是亚磺酸盐的种类以及存在或不存在酸，合成出所要求的化合物并检验亚磺酸盐和酸的影响。合成的化合物是描述在JP 1993/286973 A中的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶盐酸盐。表中的摩尔当量数是指每1摩尔当量化合物(II)的量；“1V”是指每克化合物(II)1毫升。
表1
NMPN-甲基-2-吡咯烷酮DMSO二甲基亚砜对照例1 2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶(游离化合物，二水合物)的合成984g化合物(IIHal是Cl，R＝3-异噁唑基，环A＝二氢吡喃并)(3.53mol)加入到5L备有搅拌器、温度计和氮气管的四颈烧瓶中之后，向其中倒入1.97LN-甲基-2-吡咯烷酮，结果获得悬浮体。在200℃的油浴中，190℃～210℃(内部温度)下，该悬浮体在温和氮气氛下搅拌反应50min。反应混合物冷却至40℃后，加入2L丙酮，结果获得悬浮体。获得的悬浮体倒入到20L四颈烧瓶中，加入7.84L丙酮，然后混合物冷却至3℃。过滤出沉淀晶体，用1.3L丙酮洗涤两次，然后风干18h，结果获得879g2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶的粗晶体(盐酸盐)(89.3％)在加热下，879g粗晶体溶解在35.16L20％水性异丙醇中，然后加入505mL浓氨水和295g活性炭。该溶液回流20min并滤掉活性炭后，滤液用6.7L温热的20％水性异丙醇和3.3L异丙醇洗涤。滤液和洗涤液混合在一起并在减压下浓缩，获得9.95kg浓缩液。获得的溶液在4℃下冷却18h，滤出沉淀的晶体，用1.8L冰冷却的20％水性异丙醇洗涤两次并风干18h，结果获得764g标的化合物(77.8％)。
熔点＞300℃元素分析(C12H10N4O2.2H2O)计算C，51.80；H，5.07；N，20.13；H2O，12.95％实测C，51.85；H，5.10；N，20.30；H2O，12.71％对照例2 针状晶体的制备向30L反应室中的对照例1获得的764g化合物(游离化合物，二水合物)中，加入26.75L20％水性异丙醇并在80～84℃加热和搅拌下进行溶解。加入76.4g活性炭，混合物在同一温度搅拌30min。滤掉活性炭之后，活性炭用3.4L温热20％水性异丙醇洗涤。滤液和洗涤液混合并转移到60L结晶器中。溶液加热到78℃以使沉淀的晶体溶解，加入389g85％磷酸(1.23摩尔当量)溶于389mL异丙醇中的溶液，并用400mL异丙醇洗涤加料容器。虽然1min后针状晶体沉淀出来并且整个混合物发生固化，但通过高速搅拌它重又转变为悬浮体。如此获得的悬浮体冷却至4℃，然后静置18h。悬浮体从结晶器中取出之后，它进行过滤，用4.6L异丙醇洗涤两次，然后在室温风干18h，结果获得946.5g针状晶体形式的化合物(Ia)(96.2％)。
熔点234～236℃元素分析(C12H10N4O2.H3PO4.H2O)计算C，40.23；H，4.22；N，15.63；P，8.65；H2O，5.03％实测C，40.39；H，4.17；N，15.92；P，8.53；H2O，4.10％粉末X射线衍射12.4、14.7、17.4、19.6、21.4、25.0、27.0(°)红外(IR)3426、3109、1642、1123、998、957和808(cm-1)实例3 三棱形晶体的制备向30L备有搅拌器的搪瓷反应器(bat)中从对照例2获得的3119g针状晶体(8.705mol)中，加入18.71L含50.18g85％磷酸(0.05摩尔当量)的蒸馏水，结果获得悬浮体。加入预制的晶核并在室温(23～24℃)搅拌43h。滤出沉淀的晶体，用1.5L冰冷却的蒸馏水洗涤两次，并在室温、减压下干燥4日，结果获得2902g三棱形晶体形式的化合物(Ia)(93.1％)。
熔点167～170℃(形式的熔融)干点242～252℃(变色熔融)元素分析(C12H10N4O2.H3PO4.H2O)计算C，40.23；H，4.22；N，15.63；P，8.65；H2O，5.03％实测C，40.25；H，4.26；N，15.71；P，8.64；H2O，5.16％粉末X射线衍射11.6、15.3、17.8、20.9、25.7、26.2和27.9(°)红外(IR)3264、3104、2533、2085、1648、1119、1089、954和513(cm-i)在下列实验中，化合物(I)的含量用HPLC(高压液相色谱)在如下条件下进行了测定。
装置WATERS 510，481，712 WISP，741，FD20A或WATERS 510，486，712WISP，741，FD20A柱YMC-充填柱AM-302 S-5 120A ODS(4.6mmΦ×150mm)柱温室温移动相甲醇/水/TFA＝200/800/1(v/v)流率1.0mL/min波长230nm浓度5-85μg/ml注入体积15μl化合物(I)的纯度从WATERS991发光二极管阵列探测器检测的HPLC峰值反映出。
实验1 对热的稳定性化合物(Ia)的三棱形晶体和针状晶体分别被用作样品。每种晶体约25mg放在带有聚乙烯盖的小玻璃容器中。容器盖上盖，用PARAFILM密封，并在40℃、75％相对湿度下保持6个月。三棱形晶体未观察到外观转变；而针状晶体则颜色变成浅黄。
该结果表明三棱形晶体比针状晶体有更好的热稳定性。
实验2 对光的稳定性样品按照实验1中相同的方式制备并密封以后，它们被保持在1800勒克司光照(一盏荧光灯，每天照射16h，28800勒克司*小时/天)或在10000勒克司光照(一盏荧光灯连续照射，240000勒克司*小时/天，平均温度30±3℃)下。作为标准对照样，每种晶体置于密封容器中，并保持在-20℃下。晶体含量采用HPLC在上述条件下通过绝对标定曲线法确定。外观转变和剩余率的观察结果载于下表中。
表2
如上表所示，3个月后，针状晶体的颜色转变为黄色，并且其剩余率下降。三棱形晶体的外观和剩余率几乎不变，可见对光更稳定。
工业应用如以上实例和实验所示，本发明的化合物(I)的合成方法对大批量生产很有用。化合物(Ia)的三棱形晶体表现出高稳定性，因此作为药物原料非常有用。
权利要求
1.一种生产通式(I)的化合物 其中R是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，环A是5-～9-元脂环族基团，后者可包含一个或多个O、S、SO、SO2和/或NR1(其中R1是氢、烷基、酯化的羧基、甲氨酰或酰基)并且可用烷基取代，其药物可接受盐或溶剂合物的方法，包括通式(II)的化合物 其中Hal是卤素，而其他符号则与上面相同，在亚磺酸盐存在下进行反应。
2.权利要求1的方法，其中反应是在a)一种酸或b)一种有机碱的盐存在下实施的。
3.权利要求1或2的方法，其中R是3-异噁唑基，环A是
4.权利要求1～3中任何一项的方法，其中亚磺酸盐是对甲苯亚磺酸盐。
5.权利要求2～4中任何一项的方法，其中该酸是甲磺酸。
6.权利要求2～5中任何一项的方法，其中反应温度等于或低于120℃，
7.通式(Ia)的2-(3-异噁唑基)-3，6，7，9-四氢咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸盐合一水的一种晶体形式 其粉末X射线衍射图形具有在衍射角(2θ)＝15.3、17.8、26.2、11.6、20.9、25.7和27.9(°)的主要峰值。
8.权利要求7的晶体，其熔点介于162～175℃。
全文摘要
一种生产通式(I)代表的化合物(其中R是芳族杂环等，环A是杂脂环基团等)的方法，其特征在于，通式(II)代表的化合物(其中Hal是卤素，而R和A具有与上面相同的含义)在亚磺酸盐和酸或有机碱的盐存在下进行反应；以及一种2－(3－异噁唑基)－3，6，7，9－四氢咪唑并[4，5－d]吡喃并[4，3－b]吡啶磷酸盐合一水的新晶体。
文档编号C07D491/02GK1419557SQ01807341
公开日2003年5月21日 申请日期2001年3月29日 优先权日2000年3月30日
发明者松原文彦, 大屋隆司, 上仲正朗 申请人:盐野义制药株式会社