专利名称：合成培哚普利及其药学上可接受的盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种工业上合成式(I)的培哚普利及其药学上可接受的盐的方法 培哚普利及其药学上可接受的盐，更详细地讲，它的叔丁基胺盐，具有有价值的药理学性质。
它们的主要性能在于对转化血管紧张肽I(或激肽酶II)的酶的抑制作用，它一方面能防止十肽血管紧张肽I转化成八肽菌素血管紧张肽II(血管收缩剂)，另一方面能防止缓激肽(血管舒张剂)降解成非活性肽。这两个作用归因于培哚普利在心血管疾病、尤其是动脉高血压和心功能不全方面的有利效果。
EP 0 049 658描述了培哚普利、其制备方法和其治疗用途。
关于这种化合物的药学意义，重要的是能通过一种有效的工业合成方法获得该化合物，该方法易于在工业规模应用，能得到良好的培哚普利产率，尤其是具有优异的纯度。
EP 0 308 341描述了通过将(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄基酯与N-[(S)-1-羧丁基-(S)-丙氨酸乙基酯偶合，然后通过催化氢化脱去杂环上的羧基来工业合成培哚普利的方法。
该方法的优势在于以已经描述的工业合成用的原料为起始原料，得到的培哚普利的产率良好。
然而，通过这种方法得到的培哚普利的纯度不令人满意，有必要进行提纯步骤，以获得具有可用作药物活性成分的质量的培哚普利。
实际上，在这个专利说明书描述的情况下，得到的培哚普利被显著量的式(II)和式(III)杂质污染 申请人:现在开发出一种新的工业合成培哚普利的方法，该方法生产的培哚普利的纯度与其用作药物活性成分的用途相容，式(II)和式(III)杂质的水平分别低于0.2％和0.1％。
更详细地讲，本发明涉及一种工业合成培哚普利的方法，其特征在于将式(IV)的苄基酯 其中Bn代表苄基，与式(V)化合物 在乙酸乙酯中，在0.4-0.6摩尔1-羟基苯并三唑/摩尔式(IV)化合物的存在下以及1-1.2摩尔二环己基碳二亚胺/摩尔式(IV)化合物的存在下，在没有三乙胺存在下或三乙胺的量少于或等于1摩尔/摩尔式(IV)化合物，优选少于或等于0.25摩尔/摩尔式(IV)化合物，在20-77℃下反应，分离后得到式(VI)化合物 其中Bn代表苄基，通过催化氢化使其杂环上的羧基脱去保护，得到式(I)的培哚普利，如果需要，将它转化成药学上可接受的盐，如叔丁基胺盐。
本方法具有特别的意义，理由如下在式(IV)苄基酯的碱性介质中与式(V)化合物的偶合已在EP 0 308341中描述过，但是在所述条件(使用3摩尔式(V)化合物，3摩尔三乙胺，3.8摩尔1-羟基苯并三唑以及2.9摩尔二环己基碳二亚胺/摩尔式(IV)化合物)下，生成了大量的副产物。
尤其，得到的式(VI)化合物含有显著量(5-15％)的式(VII)和式(VIII)杂质，当进行脱苄基化时，得到式(II)和式(III)的杂质 申请人:意外地发现，三乙胺在偶合步骤中的减少或甚至忽略不计使得有可能将式(VI)化合物中的式(VII)和式(VIII)杂质的含量限制在低于1.5％。
-这样得到的式(VI)化合物的催化氢化使得到的培哚普利的纯度更高，特别是式(II)和式(III)杂质的含量分别低于0.2％和0.1％。
-除此以外，在偶合步骤中，式(V)化合物、1-羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺的量的减少使得到的式(VI)化合物的产率与用大量试剂得到的产率一样好，因此使该方法在工业规模上更有利。
下列实施例说明本发明，但绝不限制本发明。
实施例1(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸苄基酯在搅拌下，将1kg(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄基酯对甲苯磺酸酯，0.06kg三乙胺，4.6升乙酸乙酯加入反应器，然后在室温下搅拌10分钟以后，再加入0.52kg N-[(S)-乙氧基羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸，0.15kg 1-羟基苯并三唑和0.5kg二环己基碳二亚胺。然后将非均相混合物加热到30℃，在此温度下充分搅拌3小时，随后冷却至0℃，过滤。
然后洗涤滤液，随后蒸发至干，得到产率为92％的预期产物。
实施例2(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸
将前步得到的残渣(1kg)溶解在1升的甲基环己烷中，将溶液转移到氢化器中；然后加入0.13kg悬浮在0.4升甲基环己烷中的5％的披钯碳，接着加入3.2升水。
然后将混合物在15-30℃下，在0.5巴压力下氢化，直到吸收了理论量的氢。
过滤除去催化剂后，用甲基环己烷洗涤滤液的水相，然后冻干得到产率为94％的预期产物。
实施例3(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺盐将在前步中得到的冻干物(1kg)溶解在14升的乙酸乙酯中；然后加入0.2kg叔丁基胺和2升乙酸乙酯。然后将得到的悬浮液在回流下加热直到完全溶解，然后趁热过滤得到的溶液，在搅拌下冷却至15-20℃。
然后滤除得到的沉淀，用乙酸乙酯使之再变成糊状，干燥，然后研磨，得到产率为95％的预期产物。
权利要求
1.一种式(I)的培哚普利及其药学上可接受的盐的工业合成方法， 其特征在于将式(IV)的苄基酯 其中Bn代表苄基，与式(V)化合物 在乙酸乙酯中，在0.4-0.6摩尔1-羟基苯并三唑/摩尔式(IV)化合物存在下以及1-1.2摩尔二环己基碳二亚胺/摩尔式(IV)化合物存在下，在没有三乙胺存在下或三乙胺的量少于或等于1摩尔/摩尔式(IV)化合物，在20-77℃下反应，分离后得到式(VI)化合物 其中Bn代表苄基，通过催化氢化使其杂环上的羧基脱去保护，得到式(I)的培哚普利，如果需要，将它转化成药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的合成叔丁基胺盐形式的培哚普利的方法。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于偶合反应在没有三乙胺存在下进行。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于偶合反应在三乙胺的用量低于或等于1摩尔/摩尔式(IV)化合物下进行。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于偶合反应在三乙胺的用量低于或等于0.25摩尔/摩尔式(IV)化合物下进行。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于得到的式(IV)化合物具有式(VII)和(VIII)杂质含量低于1.5％
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于得到的培哚普利具有式(II)和(III)杂质含量分别低于0.2％和0.1％
全文摘要
本发明涉及一种合成式(I)培哚普利及其药学上可接受的盐的方法。
文档编号C07K5/06GK1420867SQ0180737
公开日2003年5月28日 申请日期2001年4月5日 优先权日2000年4月6日
发明者P·朗格卢瓦, H·蒂尔贝 申请人:瑟维尔实验室