专利名称：新方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及4-(4-吡啶基)苯甲酸或其盐的制备的新方法。
背景4-(4-吡啶基)苯甲酸，钠盐(CAS登记号207798-97-8)用作合成如在PCT申请WO9821188的实施例7中公开的1-(6-氯萘-2-基磺酰基)-4-[4-(4-吡啶基)苯甲酰基]哌嗪的中间体。许多参考文献描述了4-(4-吡啶基)苯甲酸的制备。例如，一种描述于WO9821188，实施例4的方法，其中采用三步制备该中间体，包括作为关键步骤的钯-介导(mediated)的联芳基Suzuki偶合，如方案1所示。 本发明描述我们惊奇地发现4-羧基苯硼酸和4-溴吡啶盐酸盐可以以高产率直接偶合在一起，不需保护羧酸功能度，如方案2所示。 方案2因此，在第一个方面，本发明为一种制备4-(4-吡啶基)苯甲酸或其盐的方法，该方法包括在碱和催化剂的存在下，使4-羧基苯硼酸(任选以盐的形式)与4-溴吡啶(也任选以盐的形式，特别是以盐酸盐的形式)的混合物反应，使所有的反应物基本上溶解于溶剂中。
为了进行所述反应，可以加热该混合物。具体地说，可加热该混合物至回流。
例如，适宜用于所述方法的催化剂为Ni和特别是基于Pd(O)或Pd(II)的催化剂。特别的和优选的催化剂为此中描述的那些催化剂。
适宜用于本发明方法的碱可为弱碱或强碱并且在可溶解于所用溶剂的基础上进行选择更为有利。某些强碱可能是不太适宜的，因为它们可促进硼酸的原-硼化作用(proto-deboronation)。如通过使用HPLC检测苯甲酸的形成可简单地确定该副反应的存在。原-硼化作用反应的性质和怎样避免该反应描述于Thomas I.Wallow and Bruce M.Novak J.Org.Chem.1994，59，5034-5037和此中引用的参考文献中。本文描述了特殊的和优选的碱。
选择适宜用于所述反应的溶剂使其能够溶解所述中间体和所述碱。适宜的溶剂包括水性溶剂和有机溶剂，或任何一种或两种的混合物。具体的溶剂为水性的、质子的和偶极的非质子传递溶剂或它们的混合物。本文描述了特殊的和优选的溶剂。
已经发现，使用本发明的方法，可形成式I的4，4′-联苯基二羧酸(CAS登记号787-70-2)，一种4-羧基苯硼酸中间体的匀-偶合(homo-coupled)的杂质。 式I这种杂质一旦存在，就很难降到药物生产可接受的水平。可是，通过在本发明方法中使用适宜的催化剂、碱和溶剂系统，4-(4-吡啶基)苯甲酸的产率得到提高并且均-偶合的杂质的水平降低。
因此，本发明的第二方面为一种可在4-(4-吡啶基)苯甲酸的大规模生产中以90％(w/w)或更高的产率按比例增加同时控制匀-偶合的杂质水平低于2％(w/w)，并且通常低于0.5％(w/w)的方法。
本发明的这一方面为一种制备4-(4-吡啶基)苯甲酸或其盐的方法，该方法包括使4-羧基苯硼酸(任选以盐的形式)与4-溴吡啶(任选以盐的形式)和一种碱反应，所有的反应物溶解于溶剂中，特别是乙醇水溶液中，并且该反应在其中R为芳香环或杂芳香环、环烷基或脂族基团的(R3P)4Pd催化剂的存在下进行。R尤其为苯基。
这种方法提供用于生产药物的可接受的有机纯度的原料。可是，按照药学标准，残留的钯催化剂的水平可能是高的，例如大于500ppm。因此，研究了许多不同的修饰方法以便在分离的物质中降低的催化剂残留量。此类修饰包括配位体交换、碱处理、吸附在固体载体上和液-液萃取。在小规模上这些液-液萃取显示最好的前景，但是发现在扩大规模时是不可靠的。
因此研究了将催化剂残留量减到最小的一个可供选择的途径。该方法包括使用水溶性的钯催化剂。此类催化剂的实例描述于文献中。例如，Christian Amatore，Errol Blart，Jean Pierre Genet，Anny Jutand，Sandrine Lemaire-Adoire，and Monique Savignac.J.Org.Chem.1995，60，6829-6839，描述了从乙酸钯和3，3′，3″-次膦基-三(苯磺酸)三钠盐进行的制备。
因此，本发明的第三方面为一种制备4-(4-吡啶基)苯甲酸或其盐的方法，该方法包括使4-羧基苯硼酸(任选以盐的形式)与4-溴吡啶(任选以盐的形式)和一种碱反应，将所有的部分溶解于溶剂中并且该反应在一种基于水溶性Pd(O)的催化剂存在下进行。
特别地，在本发明的这一方面，通过使Pd(II)类如乙酸钯与一种配位体如3，3′，3″-次膦基-三(苯磺酸)三钠盐在适宜的溶剂中混合原位形成所述Pd(O)催化剂。
以下通过非限制性的实施例阐述本发明。实施例1 4-溴吡啶盐酸盐 4-羧基苯硼酸 4-(4-吡啶基)苯甲酸钠盐向4-羧基苯硼酸(95％浓度的100.0g，0.572moles，1.00mol.eq.)、4-溴吡啶盐酸盐(99％浓度的114.7g，0.584moles，1.02mol.eq.)和乙酸钯(98％浓度的0.262g，0.001145moles，0.002mol.eq.)在水(665ml，7.0体积)和工业级的甲基化酒精(IMS)(475ml，5.0体积)的混合物中的浆状物中滴加Na2CO3(100％浓度的151.7g，1.431moles，2.50mol.eq.)的水(1140ml，5.0体积)溶液。然后加入3，3′，3″-次膦基-三(苯磺酸)三钠盐(TPPTS)(6.51g，30％w/w的水溶液，0.003436mole，0.006mol.eq.)。在惰性氮气氛下回流(约84℃)该混合物5小时。冷却到环境温度(20℃)后，通过过滤分离所述产物并干燥至恒重，以91％的产率得到标题化合物。实施例2向4-羧基苯硼酸(4-CBBA，1.00mol.eq.)、4-溴吡啶盐酸盐(1.00mol.eq.)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0075mol.eq.)在IMS(14体积)中的悬浮液中加入碳酸钾(2.50mol.eq.)的水(14.0体积)溶液并回流该混合物16小时。过滤该混合物并用甲苯提取该滤液三次。然后在用冰乙酸(2.6体积)中和前蒸馏去IMS(9.1体积)并用乙腈(10.6体积)代替。过滤该产物，用水(6.0体积)，随后用丙酮(11.3体积)洗涤，然后干燥。
权利要求
1.一种制备4-(4-吡啶基)苯甲酸或其盐的方法，所述方法包括在催化剂的存在下，使4-羧基苯硼酸，任选以盐的形式，与4-溴吡啶，也任选以盐的形式，和一种碱的混合物反应，所有各部分基本溶解于溶剂中。
2.权利要求1的方法，其中所述混合物被加热。
3.权利要求1或2的方法，其中所述催化剂为(R3P)4Pd，其中R选自芳香环、杂芳香环、环烷基或脂族基团。
4.权利要求3的方法，其中所述芳香环为苯基。
5.权利要求1的方法，其中所述催化剂为水溶性的Pd(O)催化剂。
6.权利要求1或2的方法，其中所述碱为碳酸钾或碳酸钠。
7.权利要求1或2的方法，其中所述溶剂为水和有机溶剂的混合物。
全文摘要
一种制备4－(4－吡啶基)苯甲酸或其盐的新方法。
文档编号C07D213/55GK1430606SQ0181001
公开日2003年7月16日 申请日期2001年5月22日 优先权日2000年5月24日
发明者M·佩尔维兹 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司