专利名称：作为治疗剂的巴比妥酸类似物的制作方法
技术领域：
本发明一般性涉及抗增殖化合物领域且更具体地涉及某些抑制HIF-1活性(例如HIF-1α与p300之间的相互作用)并因而抑制血管生成、肿瘤发生和增殖性疾病如癌症的活性化合物。本发明还涉及包含该类化合物的药物组合物以及该类化合物和组合物在体内和体外抑制HIF-1α与p300之间的相互作用以及抑制血管生成、肿瘤发生和增殖性疾病如癌症中的用途。
背景实体瘤生长依赖于来自血液的养分和氧的供应。典型的是肿瘤体不会生长到超过2-3mm3，除非在该肿瘤内形成新的血管。该类“新血管形成前(pre-vascular)”肿瘤和静态微肿瘤转移因细胞增殖和细胞死亡的平衡而保持其小体积；它们通常不呈现任何症状且因此在临床上不能检测出。新血管(脉管系统)在肿瘤内通过公知为血管生成或新血管形成的过程形成使得肿瘤进一步生长并通常呈可以检测和需要治疗的血管化实体瘤。因此，血管生成是肿瘤发生和癌症致病机理的主要成分并为癌症治疗的公认目标。
血管生成的现象具有许多特征，例如出现胞内-和胞间信号、组织重塑和内皮细胞增殖。此外，其显著特征在于血管源性内皮细胞不发生表征肿瘤细胞的不可预测和不确定的突变。
据信血管生成的主要刺激物是局部组织“缺氧”，其中肿瘤细胞缺氧。该症状在实体瘤中典型地观察到且缺氧环境据信主要因癌细胞快速异常增殖且因此肿瘤不能维持足够和有组织的脉管系统以向肿瘤内的细胞供应氧而产生。当肿瘤细胞缺氧时，它们通过对刺激血管生成而言重要的蛋白质的表达和分泌作出应答。该应答公知为缺氧适应，导致血管形成并促进肿瘤的进一步生长。最有力和主要的血管源性因子似乎是VEGF(血管内皮生长因子)和bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)。
近年来采用几种方法对血管生成抑制的研究清楚地表明该过程的有效抑制可以在动物模型中阻断肿瘤生长。使用抗血管源性策略在试验条件下诱导肿瘤消退的可能最惊人的例子最近已由使用天然多肽—血管抑素(angiostatin)和内皮抑素(endostatin)的研究提供。这些研究除了明显有效外，还没有出现毒性且未获得抗药性。此外，有前景的抗血管源性策略出现在使用定向于血管生长的几个方面的小分子的临床开发中，例如VEGF/VEGF受体，整联蛋白(ανβ3)玻连蛋白相互作用或基质金属蛋白酶的抑制。目前对抗血管源性策略已确定的唯一清楚的不利副作用是雌性生育能力的可逆丧失。
因此，抑制血管生成在药物发现中是吸引人的目标，因为其应该在临床上有效且因为目标组织的遗传同质性使得不可能获得抗药性。调节缺氧适应性和血管生成的信号转导途径的破坏可能代表了潜在有效的抗癌策略。重要的是认识到抗血管生成治疗的目标主要是内皮细胞而不是癌细胞。内皮细胞作为细胞目标所提供的一个优点是它不是无限增殖化细胞系且在癌细胞中起作用的广谱抗药性可能并不存在。
影响血管生成的控制点有几个，它们被认为是介入的目标，且特别令人感兴趣的是转录因子—缺氧诱导型因子1(HIF-1)。HIF-1已证明在细胞对缺氧的应答中起重要作用。在缺氧刺激时，已知HIF-1激活在其启动子中含有缺氧应答成分(HRE)的基因并因此上调一系列在低氧可得性条件下促进细胞存活的基因产物。
HIF应答性基因的目录正不断扩大，但已知的基因产物包括糖酵解酶如乳酸脱氢酶(LDH-A)、烯醇化酶(ENO-1)和醛缩酶A；葡糖转运蛋白GLUT 1和3；血管内皮生长因子(VEGF)；诱导型氧化氮合酶(NOS-2)；和红细胞生成素(EPO)。细胞向无氧酵解的转换以及VEGF对血管生成的上调与在低氧张力条件下通过降低对氧的需求而使细胞存活最大化以及增加脉管系统以使氧向组织的输送达到最大相关联。NOS-2的诱导和NO的随后增加将在缺氧微环境中有效促进血管舒张状态，从而使血流和向细胞输送的氧最大化。通过肾的管状间质细胞而增加EPO的产生与促进红细胞生成和增加红细胞数目以进一步促进氧向缺氧组织的输送相关联。
HIF-1转录复合物近来被证明包含两种碱性螺旋-环-螺旋蛋白-HIF-1α和HIF-1β-的杂二聚体(也称为ARNT，芳烃受体核转运蛋白)。例如参见Wood等人，1996。氧张力调节这两种因子的表达水平。
HIF-1α是碱性螺旋-环-螺旋PAS结构域蛋白家族的成员且为在该分子的其羧酸端含有2x反式激活域(TAD)和具有位于N-端的DNA结合活性的约120kDa蛋白。HIF-1α在结构上由遍在蛋白-蛋白体途径在氧正常条件下降解，该过程由von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制蛋白与HIF-1α的结合促进。在缺氧条件下，HIF-1α的降解被阻断且活性HIF-1α聚集。HIF-1α随后与ARNT的二聚导致在细胞核中形成活性HIF转录复合物，其可与HIF-应答性基因上的HRE结合并激活该HRE。
近来的证据表明核转运对HIF-1α而言是固有的功能且不要求ARNT。事实上，ARNT最近被推测在细胞核中起锁定HIF-1α并保护它以防蛋白降解的作用，从而能使活性复合物与DNA结合并激活转录。在缺乏ARNT的小鼠肝癌细胞系中的研究揭示HIF-1活性并不由缺氧诱导。此外，在使用该细胞系的动物肿瘤模型研究中观察到VEGF表达的降低，伴有肿瘤血管供应和生长速率的降低。在另一方法中，在小鼠中ARNT的定向基因破坏会引起胚胎致死现象(第10.5天)且具有血管源性异常，类似于对VEGF缺乏所观察到的结果。伴随的研究证实这些ARNT-/-胚胎干细胞不能应答于缺氧而诱导基因如VEGF。
已知HIF-1活性由蛋白的p300/CBP辅激活蛋白家族维系且转录连接蛋白p300对HIF-1复合物的补充是激活HIF-应答性基因的必要步骤。蛋白p300与HIF-1α的激活域物理相互作用，从而促进目标基因的转录且已证实该相互作用可由p-300的N-端CH1域介导。据信要求p300的组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性允许HIF-1复合物接近染色质并与DNA上的位点结合。因为已知在单一启动子上存在多个HIF-1结合位点，所以也推测p300与几种HIF-1复合物物理连接而最大地激活转录。近来的研究表明腺病毒蛋白E1A与p300的结合完全破坏了HIF-依赖性转录激活，从而证明了p300在HIF激活中的必要作用。事实上，选择性缺乏p300结合的突变E1A分子不能阻断HIF-依赖性转录激活，从而证明在HIF-1α/p300水平下的药物介入会使该复合物完全失活。
几个用于证明的细胞系支持了HIF-1作为血管生成中的可行治疗目标的重要性。HIF-1α-/-小鼠呈现胚胎致死表型，其特征在于缺乏头侧血管化。由HIF-1α-/-小鼠产生的畸胚瘤比野生型肿瘤小75％，尺寸的降低由细胞程序死亡水平增加引起。此外，ARNT在小鼠肝癌细胞系中的失活导致血管生成和肿瘤生长受阻。其他研究已经记载了高度转移性和侵袭性肿瘤表型的HIF-1α水平，例如在具有高水平HIF-1α且极具转移性的人前列腺细胞系PC3中。最近已采用转基因小鼠方法来证明HIF-1α/p300相互作用对肿瘤发生的重要性。
对缺氧、HIF-1和相关主题的其他讨论在下列最近的综述文章中提供Brown等人，2000；Semenza等人，1999a；Semenza等人，1999b；Richard等人，1999；Taylor等人，1999；以及Wenger等人，1999。
HIF-1复合物的几个组分提供了潜在的位点，其中小分子药物可引起破坏并使HIF-应答性基因的转录失活。激活转录所要求的必要相互作用包括HIF-1α/ARNT相互作用、HIF-1α/p300相互作用和HIF-1/DNA相互作用。特别有趣的一个目标是HIF-1α/p300相互作用。该相互作用比HIF-1α/ARNT提供了更吸引人的目标，因为二聚的破坏可能会释放ARNT，后者在细胞内具有其他功能。
确认在细胞中调节对缺氧的转录应答的化合物的方法描述于Livingston等人，2000中。类似的方法也描述于Arany等人，1996中。
本发明的一个目的是提供小药物状分子，其干扰肿瘤细胞对缺氧条件的前血管源性应答。对这类抗癌化合物存在迫切需要，因为现有药物的效力低，具有许多不利的副作用且经常引起肿瘤的抗药性。
这类分子理想的是要具有下列性能和/或效果中的一种或多种(a)易于接近和作用于肿瘤脉管系统的内皮细胞；(b)下调HIF-1活性；(c)抑制HIF-1复合物的形成；(d)抑制HIF-1复合物的相互作用；(e)抑制HIF-1α/p300相互作用；(f)抑制HIF-应答性基因，例如VEGF基因的转录；(g)抑制肿瘤的缺氧应答；(h)抑制血管生成；(i)促进肿瘤细胞程序死亡；
(j)抑制肿瘤生长；和(k)补充传统化疗药的活性。
许多巴比妥酸衍生物是已知的且如下所述，某些已经被报道具有生物活性。
Pan等人，1997描述了某些5-(苯基亚甲基)巴比妥酸类似物，据称其抑制HL-60白血病细胞和正常大鼠脾细胞的酪氨酸蛋白激酶(TPK)。
Fellahi等人，1995描述了某些2-取代的5-(1，2-二芳基乙基)-4，6-二氯嘧啶衍生物，据称其对宽范围的腋和足细菌群具有活性且尤其对人腋的干燥棒杆菌(Corynebacterium xerosis)和溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum)具有活性。
Naguib等人，1993描述了某些5-苄基巴比妥酸衍生物，据称其是尿苷磷酸化酶的有效且特异的抑制剂。
Miyazaki等人，1987描述了某些巴比妥酸衍生物，据称其在原代培养物中对成年大鼠肝细胞的存活和功能具有优异的维持效应。
Rehse等人，1982描述了某些巴比妥酸衍生物，其被合成并测试了抗凝血活性，但发现其没有活性。
Vida等人，1974描述了某些5-取代的5-丙酰氧基巴比妥酸衍生物，据称其在小鼠中具有止痛活性。
Weinryb等人，1971描述了某些巴比妥酸盐，包括5，5-二溴巴比妥酸盐和5-溴-5-苯基巴比妥酸盐，据称其在天竺鼠心和肺的颗粒部分中是基础腺苷酸环化酶活性的有效抑制剂。
发明概述本发明的一个方面涉及下文所述的活性化合物，其例如在细胞中抑制HIF-1活性。
本发明的另一方面涉及下文所述的活性化合物，其例如在细胞中抑制HIF-1α和p300之间的相互作用。
本发明的另一方面涉及下文所述的活性化合物，其抑制血管生成。
本发明的另一方面涉及下文所述的活性化合物，其治疗增殖疾病，如癌症。
本发明的另一方面涉及包含下文所述化合物和可药用载体的组合物。
本发明的另一方面涉及在细胞中抑制HIF-1α活性的方法，包括使所述细胞与有效量的下文所述活性化合物接触。
本发明的另一方面涉及在细胞中抑制HIF-1α和p300之间的相互作用的方法，包括使所述细胞与有效量的下文所述活性化合物接触。
本发明的另一方面涉及抑制血管生成的方法，包括使细胞与有效量的下文所述活性化合物在体内或体外接触。
本发明的另一方面涉及在患者中治疗增殖疾病的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的下文所述活性化合物。在一个优选实施方案中，增殖疾病是癌症。
本发明的再一方面涉及下文所述的活性化合物，用于治疗人或动物体的方法中。
本发明的又一方面涉及下文所述活性化合物在制备用于治疗增殖疾病的药物中的用途。在一个优选的实施方案中，增殖疾病是癌症。
本领域熟练技术人员将能理解的是本发明一个方面的特征和优选实施方案也涉及本发明的其他方面。
发明详述化合物众所周知的化合物—巴比妥酸具有下式 本发明涉及某些巴比妥酸类似物，具体为下式化合物 其中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为单键或双键；β为单键或双键；条件是α和β不都为双键，且若β为双键，则RN1不存在；且其中(i)R5B为-H且R5A为RC5；或(ii)R5A和R5B一起为＝O，α为单键且β为单键；或(iii)R5A和R5B一起为＝CHRC5，其中RC5可以为顺式-或反式-，α为单键且β为单键；且其中(iv)R6B为-H且R6A为RC6；或(v)R6A和R6B一起为＝O，α为单键且β为单键；或(vi)R6A和R6B一起为＝CHRC6，其中RC6可以为顺式-或反式-，α为单键且β为单键；或其中R5A和R6A一起形成二齿结构，R56，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有5或6个环原子的环状结构，其中所述环原子中1个或2个是氮且其余为碳且其中在该环状结构的所述环原子之间的键为单键或双键，只要各环原子的价键允许；以及R5B和R6B均为-H，若存在的话；且其中RN1、RN2、RN3和RN4各自为氮取代基且独立地为氢、任选被取代的C1-7烷基(包括例如C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氨基烷基、C1-7羧基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基(包括例如C5-20卤代芳基、C1-7烷基-C5-20芳基)；且其中RC5和RC6各自为碳取代基且独立地为任选被取代的C1-7烷基(包括例如C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氨基烷基、C1-7羧基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基(包括例如C5-20卤代芳基、C1-7烷基-C5-20芳基)；或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。Q2和Q4在一个实施方案中，Q2为＝O或＝S且Q4为＝O或＝S。
在一个实施方案中，Q2为＝O且Q4为＝O；或Q2为＝S且Q4为＝O。
在一个实施方案中，Q2为＝O且Q4为＝O。
在一个实施方案中，Q2为＝S且Q4为＝O。氮取代基，RNRN1、RN2、RN3和RN4各自为氮取代基且独立地为氢、任选被取代的C1-7烷基(包括例如C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氨基烷基、C1-7羧基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基(包括例如C5-20卤代芳基、C1-7烷基-C5-20芳基)。
在一个实施方案中，RN1、RN2、RN3和RN4各自独立地为氢、任选被取代的C1-7烷基(包括例如C1-7羟基烷基、C1-7卤代烷基、C1-7氨基烷基)或任选被取代的C5-20芳基(包括例如C5-20卤代芳基、C1-7烷基-C5-20芳基)。
在一个实施方案中，RN1、RN2、RN3和RN4各自独立地为氢、饱和脂族C1-7烷基、饱和脂族C1-7卤代烷基、饱和脂族C1-7羟基烷基、饱和脂族C1-7氨基烷基、饱和脂族C1-7羧基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基、C5-20碳芳基(carboaryl)或C5-20卤代芳基。
在一个实施方案中，RN1、RN2、RN3和RN4各自独立地为-H、-Me、-Et、-CH2COOH、-Ph、-C6H4F、-C6H4Cl、-C6H4Br、-C6H4-OCH3或-C6H4-CH3。
在一个实施方案中，RN1、RN2、RN3和RN4各自独立地为-H、-Me、-Et、-CH2COOH、-Ph或-C6H4Cl。
在一个实施方案中，RN1为-H或不为-H；且RN2、RN3和RN4各自为-H。
在一个实施方案中，RN3为-H或不为-H；且RN1、RN2和RN4各自为-H。
在一个实施方案中，RN1、RN2、RN3和RN4各自为-H。5-(取代的亚甲基)化合物在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；R5A和R5B一起为＝CHRC5，其中RC5可以为顺式-或反式-；R6A和R6B一起为＝O；α为单键；和β为单键；且该化合物具有下式
在一个实施方案中R2为＝O；Q4为＝O；R5A和R5B一起为＝CHRC5，其中RC5可以为顺式-或反式-；R6A和R6B一起为＝O；α为单键；和β为单键；且该化合物具有下式 在一个实施方案中Q2为＝S；Q4为＝O；R5A和R5B一起为＝CHRC5，其中RC5可以为顺式-或反式-；R6A和R6B一起为＝O；α为单键；和β为单键；且该化合物具有下式 在上式中，RC5如上所述为任选被取代的C1-7烷基(包括例如C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氨基烷基、C1-7羧基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基(包括例如C5-20卤代芳基、C1-7烷基-C5-20芳基)。
在一个实施方案中，RC5为C1-7烷基且任选被取代。在一个实施方案中，RC5为C3-6环烷基且任选被取代。在一个实施方案中，RC5为部分不饱和C3-6环烷基，例如环己烯基。
在一个实施方案中，RC5为C5-20芳基-C1-7烷基且任选被取代，例如苯基-乙烯基(苯乙烯基)、呋喃基-乙烯基和噻吩基-乙烯基。
在一个实施方案中，RC5为C3-20杂环基且任选被取代。在一个实施方案中，RC5为C5-7杂环基且任选被取代。
在一个实施方案中，RC5为C5-20芳基且任选被取代。
在一个实施方案中，RC5为C5-20碳芳基且任选被取代。在一个实施方案中，RC5为苯基、萘基、蒽基或菲基且任选被取代。在一个实施方案中，RC5为苯基且任选被取代。
在一个实施方案中，RC5为C5-20杂芳基且任选被取代。在一个实施方案中，RC5为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基或苯并吡喃酮基(例如色酮基)且任选被取代。在一个实施方案中，RC5为呋喃基、噻吩基或吡咯基且任选被取代，例如硝基噻吩基。
在一个实施方案中，RC5为环己烯基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基或苯并吡喃酮基(例如色酮基)且任选被取代。
在一个实施方案中，RC5为苯基且任选被取代。
取代基的实例包括但不限于氢、卤素、羟基、醚(包括例如C1-7烷氧基、C5-20芳氧基)、氧代、甲酰基、酰基、羧基、羧酸酯、酰氧基、氨基酰基、酰基氨基、氨基、氰基、硝基、巯基、硫醚、磺酰氨基、亚磺酰氨基、氨基亚磺酰基、氨磺酰基、C1-7烷基(包括例如C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7羧基烷基、C1-7氨基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基(包括例如C5-20杂芳基、C1-7烷基-C5-20芳基和C5-20卤代芳基)。5-(苯基亚甲基)化合物在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；R5A和R5B一起为＝CHRC5，其中RC5可以为顺式-或反式-；RC5为任选被取代的苯基；R6A和R6B一起为＝O；α为单键；和β为单键；且该化合物具有下式 在一个实施方案中R2为＝O；Q4为＝O；R5A和R5B一起为＝CHRC5，其中RC5可以为顺式-或反式-；RC5为任选被取代的苯基；R6A和R6B一起为＝O；α为单键；和β为单键；且该化合物具有下式 在一个实施方案中Q2为＝S；Q4为＝O；R5A和R5B一起为＝CHRC5，其中RC5可以为顺式-或反式-；RC5为任选被取代的苯基；R6A和R6B一起为＝O；α为单键；和β为单键；且该化合物具有下式 在上式中，R1-R5各自为苯基取代基且独立地为氢、卤素、羟基、醚(例如C1-7烷氧基、C5-20芳氧基)、甲酰基、酰基、羧基、羧酸酯、氨基酰基、酰基氨基、氨基、硝基、任选被取代的C1-7烷基(包括例如C1-7卤代烷基)、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基。
而且，R1-R5中的两个，优选相邻基团，可以一起形成二齿结构，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有5或6个环原子的环状结构，所述环原子是碳、氮或氧且其中该环状结构的所述环原子之间的键为单键或双键，只要各环原子的价键允许。这类二齿结构的实例包括但不限于-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-CH2-O-和-O-CH2CH2-O-及其取代和/或不饱和形式。
在一个实施方案中，R1-R5各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-7烷氧基、任选被取代的C5-20芳氧基、任选被取代的C5-20芳基-C1-7烷氧基、酰基、氨基(例如具有0-2个任选被取代的C1-7烷基取代基)或任选被取代的C1-7烷基(包括例如C1-7卤代烷基)。
在一个实施方案中，R1-R5各自独立地选自-H；-F、-Cl、-Br和-I；-OH；-OCH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3和-OCH2Ph；-C(＝O)H；-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)C(CH3)3和-C(＝O)Ph；-COOH；-COOCH3、-COOCH2CH3和-COOC(CH3)3；-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2和-C(＝O)NHCH2CH3；-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3、-NHC(＝O)Ph、琥珀酰亚氨基和马来酰亚氨基；-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2和-N(CH2CH3)2；-NO2；-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-CH(CH3)2；-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3；-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH(OH)CH2OH；-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH2N(CH3)2；以及任选被取代的苯基。
在一个实施方案中，R1-R5各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NMe2、-NEt2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OPh、-OCH2Ph、-C(＝O)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-CH2OH、-Ph和-CH2Ph。
在一个实施方案中，R1-R5各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NMe2、-NEt2、-OH、-OMe、-OEt、-CONHMe、-NO2和-CF3。
在一个实施方案中，R1-R5各自独立地选自-H、-NMe2、-OH、-OMe、-OEt和-NO2。
在一个实施方案中，R1-R5各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br和-I。稠合的5和6元环化合物在一个实施方案中，R5A和R6A一起形成二齿结构，R56，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有5个环原子的环状结构，其中所述环原子中1个或2个是氮且其余为碳且其中在该环状结构的所述环原子之间的键为单键或双键，只要各环原子的价键允许；以及R5B和R6B均为-H，若存在的话。
在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为单键或双键；β为单键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有5个环原子的环状结构，其中所述环原子中1个或2个是氮且其余为碳；和R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式 其中Y1、Y2和Y3中1个或2个是(任选被取代的)氮原子且其余为(任选被取代的)碳原子，在C-5和Y3、Y3和Y2、Y2和Y1以及Y1和C-6之间的键是单键或双键，只要各原子的价键允许。
在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为单键或双键；β为单键或双键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式之一 在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为双键；β为单键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；和R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式 在一个实施方案中Q2为＝O；Q4为＝O；α为双键；β为单键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；和R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式 在前式的一个实施方案中，RN为C1-7羟基烷基且任选被取代基RCH取代。
在一个实施方案中Q2为＝O；Q4为＝O；α为双键；β为单键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；和R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式 在上式中，各RC为碳取代基且独立地为氢、卤素、羟基、醚(包括例如C1-7烷氧基)、甲酰基、酰基、羧基、羧酸酯、酰氧基、氨基酰基、酰基氨基、氨基、氰基、硝基、巯基、硫醚、磺酰氨基、亚磺酰氨基、氨基亚磺酰基、氨磺酰基、任选被取代的C1-7烷基(包括例如C1-7卤代烷氧基、C1-7羟基烷基、C1-7羧基烷基、C1-7氨基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基(包括例如C5-20杂芳基、C1-7烷基-C5-20芳基和C5-20卤代芳基)。
在一个实施方案中，RC为氢、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氨基或C5-20芳基。
在一个实施方案中，RC为-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NMe2、-NEt2、-Ph、-C6H5Cl、-C6H5OCH3。
在一个实施方案中，各RN为氮取代基且如上面对RN1、RN2、RN3和RN4所定义。
在上式中，RCH为C1-7羟基烷基取代基且为氢、卤素、羟基、醚(包括例如C1-7烷氧基)、氧代、甲酰基、酰基、羧基、羧酸酯、酰氧基、氨基酰基、酰基氨基、氨基、氰基、硝基、巯基、硫醚、磺酰氨基、亚磺酰氨基、氨基亚磺酰基、氨磺酰基、C1-7烷基(包括例如C1-7卤代烷氧基、C1-7羟基烷基、C1-7羧基烷基、C1-7氨基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)、C3-20杂环基或C5-20芳基(包括例如C5-20杂芳基、C1-7烷基-C5-20芳基和C5-20卤代芳基)。
在一个实施方案中，RCH为氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-20杂环基、C3-20杂环氧基、C5-20芳基、C5-20芳氧基及其取代形式，例如对氯苯氧基和(N-间-氯苯基)哌嗪基。稠合的6和6元环化合物在一个实施方案中，R5A和R6A一起形成二齿结构，R56，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有6个环原子的环状结构，其中所述环原子中1个或2个是氮且其余为碳且其中在该环状结构的所述环原子之间的键为单键或双键，只要各环原子的价键允许；以及R5B和R6B均为-H，若存在的话。
在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为单键或双键；β为单键或双键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有6个环原子的环状结构，其中所述环原子中1个或2个是氮且其余为碳；以及R5B和R6B均为-H，若存在的话；且该化合物具有下式 其中Z1、Z2、Z3和Z4中1个或2个是(任选被取代的)氮原子且其余为(任选被取代的)碳原子，且在C-5和Z4、Z4和Z3、Z3和Z2、Z2和Z1以及Z1和C-6之间的键可以是单键或双键，只要各原子的价键允许。
在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为单键或双键；β为单键或双键；γ为单键或双键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式之一 在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为单键；β为双键；γ为单键或双键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；和R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式 在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为单键；β为双键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；和R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式 在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为双键；β为单键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；和R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式 在一个实施方案中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为双键；β为单键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；和R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式 在一个实施方案中Q2为＝O；Q4为＝O；α为双键；β为单键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；和R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式 在上式中，RN1、RN2、RN3、RN4、RN和RC各自独立地为氮和碳取代基且如上所定义。
在上式中，R1-R5和R6-R10独立地为苯基取代基，如上面对R1-R5所定义。
特定实施方案的实施例本发明的某些单个实施方案包括下列化合物 取代基术语“取代基”在本文中以常规意义使用且指共价连于、附着于或合适的话稠合于母体基团上的化学结构部分。很多取代基是众所周知的且其形成方法和引入各种母体基团上的方法也是众所周知的。取代基的实例包括但不限于下列氢-H。需注意的是若具体位置上的取代基为氢，则方便的是将该化合物称为在该位置“未被取代”。
卤素-F、-Cl、-Br和-I。
羟基-OH。
醚-OR，其中R为醚取代基，例如C1-7烷基(导致C1-7烷氧基，下面将讨论)、C3-20杂环基(导致C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(导致C5-20芳氧基)，优选C1-7烷基。
C1-7烷氧基-OR，其中R为C1-7烷基。C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)和-OC(CH3)3(叔丁氧基)。
氧代(酮基)＝O。
亚氨基＝NR，其中R为亚氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基。
甲酰基(醛)-C(＝O)H。
酰基(酮基)-C(＝O)R，其中R为酰基取代基，例如C1-7烷基(也称为C1-7烷基酰基)、C3-20杂环基(也称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也称为C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基)。
羧基(羧酸)-C(＝O)OH。
羧酸酯-C(＝O)OR，其中R为酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。羧酸酯基团的实例包括但不限于-COOCH3、-COOCH2CH3和-COOC(CH3)3。
酰氧基(反酯)-OC(＝O)R，其中R为酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3和-OC(＝O)C(CH3)3。
氨基酰基(氨基甲酰基、氨基羰基)-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地为氨基取代基，如对氨基所定义。氨基酰基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH(CH3)2和-C(＝O)NHCH2CH3。
酰基氨基-NR1C(＝O)R2，其中R1为酰胺取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基，且R2为酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰基氨基的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起形成环状结构，如在例如琥珀酰亚氨基和马来酰亚氨基中 琥珀酰亚氨基 马来酰亚氨基氨基-NR1R2，其中R1和R2独立地为氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基。R1和R2与氮原子一起可以形成具有4-8个环原子的杂环(例如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡啶基)。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2和-N(CH2CH3)2。
氰基(腈、甲腈)-CN。
硝基-NO2。
巯基(硫羟基)-SH。
硫醚-SR，其中R为硫醚取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基(这里也称为硫代C1-7烷基)。硫代C1-7烷基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
磺酰氨基-NR1S(＝O)2R，其中R1为如对氨基所定义的氨基取代基，且R为磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
亚磺酰氨基-NR1S(＝O)R，其中R1为如对氨基所定义的氨基取代基，且R为亚磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
氨基亚磺酰基-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地为氨基取代基，如对氨基所定义。氨基亚磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)NH2和-S(＝O)N(CH3)2。
氨磺酰基-S(＝O)2NR1R2，其中R1和R2独立地为氨基取代基，如对氨基所定义。氨磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)2NH2和-S(＝O)2N(CH3)2。
C1-7烷基本文所用的术语“C1-7烷基”涉及具有1-7个碳原子的一价烷基，其可以脂族或脂环族的或其结合且可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。
本文所用的术语“脂族的”涉及线性或支化但不为环状的基团。本文所用的术语“脂环族的”涉及具有一个、两个或更多个环(例如螺环、稠合、桥接)但不是芳族的基团。本文所用的术语“饱和的”涉及不具有任何碳-碳双键或碳-碳叁键的基团。本文所用的术语“不饱和的”涉及具有至少一个碳-碳双键或碳-碳叁键的基团。
饱和的线性C1-7烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基(戊基)。
饱和的支化C1-7烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。
饱和脂环族(碳环)C1-7烷基(也称为“C3-7环烷基”)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及包含该类基团的基团，包括但不限于环丙基甲基和环己基甲基。
具有一个或多个碳-碳双键的不饱和C1-7烷基(也称为“C2-7链烯基”)的实例包括但不限于乙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
具有一个或多个碳-碳叁键的不饱和C1-7烷基(也称为“C2-7炔基”)的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。
具有一个或多个碳-碳双键的不饱和脂环族(碳环)C1-7烷基(也称为“C3-7环烯基”)的实例包括但不限于环丙烯基和环己烯基以及包含该类基团的基团，包括但不限于环丙烯基甲基和环己烯基甲基。
C3-20杂环基本文所用的术语“C3-20杂环基”涉及通过从脂环族(即非芳族环状)化合物的环原子上除去氢原子得到的一价结构部分，所述化合物具有一个、两个或多个环(螺环、稠合、桥接)且具有3-20个环原子，其中1-10个是环杂原子，包括但不限于氮、氧和硫。优选各环具有3-7个环原子，其中1-4个是环杂原子。“C3-20”表示环原子，不管是碳原子还是杂原子。
单环C3-20杂环基的实例包括但不限于衍生于如下的那些N1氮杂环丙烷(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、吖庚因(C7)；O1环氧乙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂戊环(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊二烯(二氢呋喃)(C5)、氧杂己环(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂环庚三烯(C7)；S1硫杂丙环(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂己环(四氢噻喃)(C6)、硫杂庚环(C7)；O2二氧戊环(C5)、二氧六环(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；O3三氧杂己环(C6)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二偶氮烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；N2O1噁二嗪(C6)；O1S1氧硫杂环戊烯(C5)和氧硫杂己环(噻噁烷)(C6)；以及N1O1S1氧杂噻嗪(C6)。
C5-20芳基本文所用的术语“C5-20芳基”涉及通过从芳族化合物的环原子上除去氢原子得到的单价结构部分，所述化合物具有一个、两个或多个稠合环且具有5-20个环原子。环原子可以全部为碳原子，即为“碳芳基”，或可以包括一个或多个杂原子(包括但不限于氧、氮和硫)，即为“杂芳基”。在后一种情况下，该基团可以有利地称为“C5-20杂芳基”，其中“C5-20”表示环原子，不管是碳原子还是杂原子。优选各环具有3-7个环原子，其中0-4个是环杂原子。
碳芳基的实例包括但不限于衍生于苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、甘菊环(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)的那些。
包含稠合环(其中至少一个是芳环)的芳基的实例包括但不限于衍生于茚(C9)、异茚(C9)和芴(C13)的基团。
单环杂芳基的实例包括但不限于衍生于如下的那些N1吡咯(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；O1呋喃(氧杂环戊二烯)(C5)；S1噻吩(硫杂环戊二烯)(C5)；N1O1噁唑(C5)、异噁唑(C5)、异噁嗪(C6)；N2O1噁二唑(呋咱)(C5)；N3O1噁三唑(C5)；N1S1噻唑(C5)、异噻唑(C5)；N2咪唑(1，3-二唑)(C5)、吡唑(1，2-二唑)(C5)、哒嗪(1，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)(C6)；N3三唑(C5)、三嗪(C6)；和N4四唑(C5)。
包含稠合环的杂环基(有些也称为杂芳基)的实例包括但不限于衍生于苯并呋喃(O1)、异苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、异吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并异噁唑(N1O1)、苯并间二氧杂环戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并噻吩(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S)的C9杂环基(具有2个稠合环)；衍生于苯并二噁烷(O2)、喹啉(N1)、异喹啉(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)的C10杂环基(具有2个稠合环)；衍生于咔唑(N1)、氧芴(O1)、硫芴(S1)的C13杂环基(具有3个稠合环)；和衍生于吖啶(N1)、呫吨(O1)、二苯并氧硫杂己环(phenoxathiin)(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)的C14杂环基(具有3个稠合环)。
具有-NH-基团形式的氮环原子的杂环基(包括杂芳基)可以是N-取代的，即-NR-。例如，吡咯可以N-甲基取代得到N-甲基吡咯。N-取代基的实例包括但不限于C1-7烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基和酰基。
具有-N＝基团形式的氮环原子的杂环基(包括杂芳基)可以N-氧化物的形式被取代，即-N(→O)＝(也示为-N+(→O-)＝)。例如喹啉可以被取代得到喹啉N-氧化物；吡啶可以被取代得到吡啶N-氧化物；苯并呋咱可以被取代得到苯并呋咱N-氧化物(也称为氧化苯并呋咱)。
环状基团可以在环碳原子上额外带有一个或多个氧代(＝O)基团。此类基团的单环实例包括但不限于衍生于如下的那些C5环戊酮、环戊烯酮、环戊二烯酮；C6环己酮、环己烯酮、环己二烯酮；Q1呋喃酮(C5)、吡喃酮(C6)；N1吡咯烷酮(C5)、哌啶酮(C6)、哌啶二酮(C6)；N2咪唑烷酮(C5)、吡唑啉酮(C5)、哌嗪酮(C6)、哌嗪二酮(C6)、哒嗪酮(C6)、嘧啶酮(C6)(例如胞嘧啶)、嘧啶二酮(C6)(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)、巴比妥酸(C6)；N1S1噻唑啉酮(C5)、异噻唑啉酮(C5)；N1O1噁唑啉酮(C5)。
此类基团的多环实例包括但不限于衍生于如下的那些C9茚二酮；N1羟吲哚(C9)；O1苯并吡喃酮(例如香豆素、异香豆素、色酮)(C10)；N1O1苯并噁唑啉酮(C9)、苯并噁唑啉酮(C10)；N2喹唑啉二酮(C10)；N46-羟嘌呤(C9)(例如鸟嘌呤)。
在环碳原子上带有一个或多个氧代(＝O)基团的环状基团的其他实例包括但不限于衍生于下列的那些环状酐(在环中的-C(＝O)-O-C(＝O)-)，包括但不限于马来酸酐(C5)、琥珀酸酐(C5)和戊二酸酐(C6)；环状碳酸酯(在环中的-O-C(＝O)-O-)，包括但不限于碳酸亚乙基酯(C5)和碳酸1，2-亚丙基酯(C5)；酰亚胺(在环中的-C(＝O)-NR-C(＝O)-)，包括但不限于琥珀酰亚胺(C5)、马来酰亚胺(C5)、邻苯二甲酰亚胺和戊二酰亚胺(C6)；内酯(在环中的环状酯，-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯(2-哌啶酮)和ε-己内酯；内酰胺(在环中的环状酰胺，-NR-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酰胺(C4)、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)(C5)、δ-戊内酰胺(C6)和ε-己内酰胺(C7)；环状氨基甲酸酯(在环中的-O-C(＝O)-NR-)，如2-噁唑烷酮(C5)；环状脲(在环中的-NR-C(＝O)-NR-)，如2-咪唑烷酮(C5)和嘧啶-2，4-二酮(如胸腺嘧啶、尿嘧啶)(C6)。
上述C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基无论是单独还是作为另一取代基的一部分，可以本身任选被一个或多个选自它们本身和前述取代基(例如卤素、羟基、羧酸)的基团取代，从而分别得到取代的C1-7烷基、取代的C3-20杂环基和取代的C5-20芳基。除非另有指明，对该基团的引用也适于对相应取代基团的引用。这类取代基团的实例在下面讨论。
C1-7卤代烷基本文所用的术语“C1-7卤代烷基”涉及其中至少一个氢原子被卤原子(例如F、Cl、Br、I)置换的C1-7烷基。若不止一个氢原子被卤原子置换，则卤原子可独立地相同或不同。各氢原子可以被卤原子置换，此时该基团可以方便地被称为“C1-7全卤代烷基”。C1-7卤代烷基的实例包括不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3。
C1-7卤代烷氧基-OR，其中R为C1-7卤代烷基。C1-7卤代烷氧基的实例包括但不限于-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3。
C1-7羟基烷基本文所用的术语“C1-7羟基烷基”涉及其中至少一个氢原子被羟基置换的C1-7烷基。C1-7羟基烷基的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH(OH)CH2OH。
C1-7羧基烷基本文所用的术语“C1-7羧基烷基”涉及其中至少一个氢原子被羧基置换的C1-7烷基。C1-7羧基烷基的实例包括但不限于-CH2COOH和-CH2CH2COOH。
C1-7氨基烷基本文所用的术语“C1-7氨基烷基”涉及其中至少一个氢原子被氨基置换的C1-7烷基。C1-7氨基烷基的实例包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH2N(CH3)2。
C1-7烷基-C5-20芳基本文所用的术语“C1-7烷基-C5-20芳基”描述了某些被C1-7烷基取代的C5-20芳基。此类基团的实例包括但不限于甲苯基、二甲苯基、_基和枯烯基。
C1-7烷基-C5-20芳氧基本文所用的术语“C1-7烷基-C5-20芳氧基”描述了某些被C1-7烷基取代的C5-20芳氧基。此类基团的实例包括但不限于甲苯氧基、二甲苯氧基、_氧基和枯烯氧基。
C5-20芳基-C1-7烷基本文所用的术语“C5-20芳基-C1-7烷基”描述了某些被C5-20芳基取代的C1-7烷基。此类基团的实例包括但不限于苄基、甲苯基甲基、苯基乙基和三苯基甲基(三苯甲基)。
C5-20芳基-C1-7烷氧基本文所用的术语“C5-20芳基-C1-7烷氧基”描述了某些被C5-20芳基取代的C1-7烷氧基。此类基团的实例包括但不限于苄氧基、甲苯基甲氧基和苯基乙氧基。
C5-20卤代芳基本文所用的术语“C5-20卤代芳基”描述了某些被一个或多个卤素取代的C5-20芳基。此类基团的实例包括但不限于卤代苯基(例如氟苯基、氯苯基、溴苯基或碘苯基，无论是邻-、间-还是对-取代的)、二卤代苯基、三卤代苯基、四卤代苯基和五卤代苯基。
包括在上面的是众所周知的这些取代基的离子、盐、溶剂化物和被保护形式。例如，对羧酸(-COOH)的引用也包括阴离子(羧酸盐)形式(-COO-)、其盐或溶剂化物以及常规的保护形式。类似地，对氨基的引用包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、其盐或溶剂化物，例如盐酸盐，以及氨基的常规保护形式。类似地，对羟基的引用也包括阴离子形式(-O-)、其盐或溶剂化物以及羟基的常规保护形式。缩写对方便起见，使用众所周知的缩写在这里代表许多化学结构部分，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
为方便起见，使用众所周知的缩写在这里代表许多化合物，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲基乙基酮(MEK)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)。异构体、盐、溶剂化物、保护形式和前药某些化合物可以一种或多种特定的几何、光学、对映、非对映、差向异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式存在，包括但不限于顺式-和反式-形式，E-和Z-形式，c-、t-和r-形式，内-和外-形式，R-、S-和内消旋-形式，D-和L-形式，(+)和(-)形式，酮基-、烯醇-和烯醇化物形式，顺(syn)-和反(anti)-形式，顺错-和反错-形式，α-和β-形式，轴向和平展形式，船-、椅-、扭曲-、信封-和半椅-形式以及它们的组合，下文统称为“异构体”(或“异构形式”)。
需注意的是除了下面对互变异构形式的讨论外，具体从本文所用的术语“异构体”中排除结构(或组成)异构体(即在原子之间的连接而不仅仅是原子在空间的位置上不同的异构体)。例如对甲氧基-OCH3的引用不应被认为是对其结构异构体羟甲基-CH2OH的引用。类似地，对邻氯苯基的引用不应被认为是对其结构异构体间-氯苯基的引用。然而，对一类结构的引用也可以包括落入该类下的结构异构形式(例如C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变异构形式，例如酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，如在例如下列互变异构对中酮基/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式硝基。 需注意具体包括在术语“异构体”中的是具有一个或多个同位素取代的化合物。例如H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另有指明，对特定化合物的引用包括所有这类异构形式，包括其外消旋和其他混合物。此类异构形式的制备方法(例如不对称合成)和分离方法(例如分级结晶和色谱方法)在本领域是已知的或易于通过以已知方式改变本文教导的方法而得到。
除非另有指明，对特定化合物的引用还包括其离子、盐、水合物和保护形式，例如如下面所讨论的。
有利或理想的是制备、提纯和/或处理活性化合物的对应盐，例如可药用盐。可药用盐的实例在Berge等人，1977，“可药用盐”，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，第66卷，第1-19页中讨论。
例如，若该化合物为阴离子性的或具有可以呈阴离子性的官能基团(例如-COOH可以为-COO-)，则可以用合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+，碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+，以及其他阳离子如Al3+。合适有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4+)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些合适取代的铵离子的实例是衍生于乙基胺、二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪的那些。常见季铵离子的实例是N(CH3)4+。
若该化合物是阳离子性的或具有可以呈阳离子性的官能基团(例如-NH2可以是-NH3+)，则可以用合适的阴离子形成盐。合适无机阴离子的实例包括但不限于衍生于下列无机酸的那些盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。合适有机阴离子的实例包括但不限于衍生于下列有机酸的阴离子乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸和戊酸。
有利或理想的是制备、提纯和/或处理活性化合物的对应溶剂化物。术语“溶剂化物”在本文中以常规意义用来指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。若溶剂是水，则溶剂化物可方便地称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
有利或理想的是制备、提纯和/或处理化学保护形式的活性化合物。本文所用的术语“化学保护形式”涉及其中一个或多个反应性官能基团被保护而不发生不希望的化学反应，即呈被保护或保护基团(也已知为被掩蔽或掩蔽基团)形式的化合物。通过保护反应性官能基团，涉及其他未保护的反应性官能基团的反应可在不影响被保护基团下进行；通常可以在随后的步骤中除去保护基团而不显著影响分子的其余部分。参见例如有机合成中的保护基团(T.Green和P.Wuts，Wiley，1991)。
例如，羟基可以被保护成醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；苄基、二苯甲基或三苯基甲基醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酸酯(-OC(＝O)CH3)，-OAc)。
例如，醛或酮基可以分别被保护成缩醛或缩酮，其中羰基(＞C＝O)通过与例如伯醇反应转化成二醚(＞C(OR)2)。醛或酮基易于通过使用大量过量的水在酸存在下水解而再生。
例如，胺基可以例如被保护成酰胺或氨基甲酸酯，例如甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基戊氧基(veratryloxy)酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；2-(苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或在适当情况下，N-氧化物(＞NO·)。
例如，羧酸基团可以被保护成酯或酰胺，例如苄基酯；叔丁基酯；甲基酯或甲基酰胺。
例如硫醇基团可以被保护成硫醚(-SR)，例如苄基硫醚；乙酰胺基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
有利或理想的是制备、提纯和/或处理前药形式的活性化合物。本文所用的术语“前药”涉及在代谢时产生所需的活性化合物的化合物。典型的是，前药不具有活性，或活性比活性化合物要低，但可以提供有利的处理、给药或代谢性能。例如，某些前药是活性化合物的酯；在代谢过程中，酯基断裂得到活性药物。还有，某些前药被酶催活化得到活性化合物或得到一种化合物，该化合物在进一步的化学反应时得到活性化合物。例如，前药可以是糖衍生物或其他糖苷共轭物，或可以是氨基酸酯衍生物。合成本发明化合物可以使用众所周知的方法或通过以已知方式改变众所周知的方法而制备。
例如，下列类型的化合物 可以通过母环体系(例如巴比妥酸)与醛、酮、二腈或其他反应性物种的酰化反应容易地制备。
此类反应的许多实例记载于化学文献中，包括但不限于下列方案1-Das等人，1996 方案2-Andreani等人，1996 方案3-Strakov等人，1996 方案4-Cremlyn等人，1992 方案5-Rao等人，1993 方案6-Figueroa-Villar等人，1992 方案7-Chan等人，1991 方案8-Joshi等人，1990 方案9-Abdel-Latif，1991 方案10-Hennig等人，1992 方案11-Kulkarni等人，1996 如下类型的化合物 可以通过使用类似于上面所述的那些方法容易地制备。
例如，该类化合物可以通过合适醛或二腈与合适硫代巴比妥酸衍生物的反应制备。此类反应的实例记载于化学文献中，包括但不限于下列文献方案12-Guerein等人，1999
方案13-Ismail等人，1997 方案14-Shalmashi等人，1994 方案15-Abdel-Latif，1991 在一种方法(也参见下面的实施例)中，将硫代巴比妥酸和醛溶于乙醇。加入催化量的吡啶并加热反应混合物例如到60℃，保持5小时，或在RN1和/或RN3为苯基时，保持24小时。在某些情况下，形成沉淀，而在其他情况下，产生着色的溶液。蒸除乙醇并用例如石油醚(bp40-60℃)洗涤残余物。
方案16
还有，该类化合物可以通过合适硫脲与合适丙二酸的反应制备。此类反应的实例记载于化学文献中，包括但不限于下列文献方案17-Swarup等人，1991 还有，此类化合物可以通过合适硫代巴比妥酸与合适炔属化合物的加成来制备。此类反应的实例记载于化学文献中，包括但不限于下列文献方案18-Nakatsuji，1988 其中五或六元杂环稠合于巴比妥酸环上的化合物可以使用已知方法或通过以已知方式改变已知方法而制备。此类反应的实例记载于化学文献中，包括但不限于下列文献
方案19-Taylor等人，1974 方案20-Taylor等人，1974 用途本发明提供了可抑制HIF-1活性(例如可抑制HIF-1α和p300之间的相互作用)的活性化合物以及抑制HIF-1活性的方法，包括使细胞与有效量的活性化合物接触，不论是体内还是体外。
本文所用的术语“活性”涉及能抑制HIF-1活性的化合物并具体包括具有固有活性的化合物(药物)以及该类化合物的前药，前药本身具有很少的固有活性或没有固有活性。
本领域熟练技术人员可容易地确定候选化合物是否具有活性，即能否抑制HIF-1活性，例如能否抑制HIF-1α与p300之间的相互作用。例如，可以方便地用来评价特定化合物所提供的抑制的分析描述于下列实施例中。
例如，可以使细胞样品(例如来自肿瘤)在体外生长并使候选药物与该细胞接触，观察化合物对这些细胞的效果。作为“效果”的实例，可以确定细胞的形态(例如存活还是死亡)，或确定HIF-1转录因子对基因表达水平的调节。当发现候选化合物对细胞产生影响时，可以将其用作该化合物在治疗带有该肿瘤或相同细胞型肿瘤的患者的方法中的效力的前兆或诊断标记。
因此，在一个方面，本发明提供了一种血管生成抑制剂以及抑制血管生成的方法，包括使细胞(例如肿瘤细胞、内皮细胞等)与有效量的活性化合物接触，无论是体内还是体外。本文所用的术语“血管生成抑制剂”涉及抑制血管生成的活性化合物，即抑制血管生成的发展且包括降低发展速率和终止发展速率的活性化合物。
因此，在一个方面，本发明提供了抗增殖药。本文所用的术语“抗增殖药”涉及治疗增殖疾病的化合物(即可用于治疗增殖疾病的化合物)。
术语“细胞增殖”、“增殖症状”、“增殖紊乱”和“增殖疾病”在本文中可互换使用且涉及不希望的过度或异常细胞的不想要的或未受控制的细胞增殖，如肿瘤形成或增生性生长，无论是体内还是体外。增殖疾病的实例包括但不限于恶化前和恶性细胞增殖，包括但不限于恶性瘤和肿瘤、癌症、白血病、牛皮癣、骨疾病、纤维增殖性疾病(例如结缔组织的纤维增殖性疾病)和动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、结肠、乳房、卵巢、前列腺、肝、胰、脑和皮肤。
本发明的抗增殖化合物可用于治疗癌症且因此本发明进一步提供了抗癌药。本文所用的术语“抗癌药”涉及治疗癌症的化合物(即可用于治疗癌症的化合物)。抗癌效果可以通过一种或多种机理来体现，所述机理包括但不限于细胞增殖的调节、血管生成(新血管形成)的抑制、肿瘤转移(肿瘤由其原发处扩展)的抑制、侵入(肿瘤细胞扩展到附近的正常结构中)的抑制或细胞程序死亡的促进。
本发明的活性化合物特别可用于其特征在于所谓的“实体”瘤且依赖于血管生成和由其产生的脉管系统的增殖疾病(如癌症)。
本发明进一步提供用于治疗人或动物体的方法中的活性化合物。该方法可包括向个体给予治疗有效量的活性化合物，优选呈药物组合物形式。
本文在治疗疾病的上下文中所用的术语“治疗”通常涉及处理和治疗人或动物(例如在兽用药中)，其中达到某些需要的治疗效果，例如抑制该疾病的发展，并包括发展速率的降低、发展速率的终止、症状的缓解和疾病的治愈。也包括作为预防措施的治疗。
本文所用的术语“治疗有效量”涉及活性化合物或包含活性化合物的材料、组合物或剂型有效产生某些需要的治疗效果并具有合理的益处/危险比的量。
本发明进一步提供活性化合物在制备例如用于治疗上述增殖疾病的药物中的用途。
本发明进一步提供了一种治疗人或动物体的方法，该方法包括向需要治疗的个体给予治疗有效量的活性化合物，优选呈药物组合物形式。
活性化合物也可如上所述用于联合治疗，即与其他药物如细胞毒性药物结合。
活性化合物还可用作体外分析的一部分，例如为了确定候选宿主是否可能从用所述化合物治疗获益。
活性化合物也可在例如分析中用作标准，例如为了鉴别其他活性化合物、其他抗增殖药物等。给药活性化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任何方便的给药途径给予个体，无论是全身/周边还是在所需作用的位点，包括但不限于口服(例如通过摄食)；局部(包括透皮、鼻内、经眼、经颊和舌下)；经肺(例如通过使用例如气雾剂吸入治疗)；直肠；阴道；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、包膜下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内。
个体可以是真核生物、动物、脊柱动物、哺乳动物、啮齿动物(例如天竺鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠(例如小鼠)、猿(例如黑猩猩)或人。制剂尽管可以单独给予活性成分，但优选将其配成包含至少一种如上定义的活性成分和一种或多种可药用载体、赋形剂、缓冲剂、辅助剂、稳定剂或其他本领域熟练技术人员众所周知的材料和任选其他治疗剂的药物组合物(例如制剂)。
因此，本发明进一步提供了如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，包括将至少一种如上所定义的活性成分与一种或多种可药用载体、赋形剂、缓冲剂、辅助剂、稳定剂或其他本文所述的材料混合。
本文所用的术语“可药用的”涉及化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在安全的医用判断范围内适用于与个体(例如人)的组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性应答或其他问题或并发症且具有合理的益处/危险比。各载体、赋形剂等还必须在与制剂的其他成分相容的意义上是“可接受的”。
制剂可有利地制成单位剂型且可由药物领域任何众所周知的方法制备。这些方法包括将活性成分与构成一个或多个辅助成分的载体组合的步骤。
通常而言，制剂通过将活性成分与液态载体或细碎的固体载体或二者均匀且紧密地混合、然后必要的话成型该产品而制备。
制剂可以呈液体、溶液、悬浮液、乳液、片剂、锭剂、颗粒、粉末、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿、栓剂、阴道栓、软膏、凝胶、糊剂、霜剂、喷雾剂、泡沫、洗剂、油剂、大丸剂、药糖剂或气雾剂形式。
适于口服给药(例如通过摄食)的制剂可以制成离散的单位剂型如胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；制成粉末或颗粒；制成在含水或非水液体中的溶液或悬浮液；或制成水包油液体乳液或油包水液体乳液；制成大丸剂；制成药糖剂；或制成糊剂。
片剂可以通过压缩或模塑制备，任选含有一种或多种辅助成分。压缩的片剂可以通过在合适的机器中以自由流动形式如粉末或颗粒压缩活性成分而制备，任选混有粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉甘醇酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂。模塑片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物而制备。片剂可任选被包衣或刻痕且可配制成缓释或控释其中的活性成分，例如以可变比例使用羟丙基甲基纤维素来提供所需的释放性能。片剂可任选带有肠包衣，以在肠部分而不是胃中提供释放。
适于局部给药(例如透皮、鼻内、经眼、经颊和舌下)的制剂可以配制成软膏、霜剂、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。或者，制剂可以包括药贴(patch)或敷料如用活性成分和任选一种或多种赋形剂或稀释剂浸渍的绷带或粘合硬膏。
适于在口中局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的活性成分，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄耆胶；软锭剂，其包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及漱口药，其包含在合适液态载体中的活性成分。
适于局部给药于眼睛的制剂也包括滴眼液，其中活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。
适于经鼻给药的制剂(其中载体为固体)包括粒度例如为约20-约500微米的粗粉，其以其中采取鼻吸药，即通过从紧邻鼻子的粉末容器中由鼻孔快速吸入的方式给药。适于以例如鼻用喷雾剂、滴鼻剂给药或通过雾化器以气雾剂给药的制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水溶液或油溶液。
适于经皮肤局部给药的制剂包括软膏、霜剂和乳液。当配成软膏时，活性成分可以任选与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。另外，活性成分可以用水包油霜剂基质配成霜剂。若需要，霜剂基质的水相可以包括例如至少约30％w/w多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以理想地包括提高活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透改进剂的实例包括二甲亚砜和相关的类似物。
当配成局部给药乳液时，油相可以任选仅包含乳化剂或可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选亲水性乳化剂和用作稳定剂的亲油性乳化剂一起包括在乳液中。也优选同时包括油和脂肪。含或不含稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡且该蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该基质形成霜剂制剂的油状分散相。
合适的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween60、Span80、十六/十八(cetostearyl)醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。适于配制的油或脂肪的选择基于达到所需的化妆性能，因为活性化合物在可能用于药物乳液配方的大多数油中的溶解性可能非常低。因此霜剂应优选是无脂、不沾污且可洗去的产品，其具有合适的稠度以避免从管或其他容器中泄露。可以使用直链或支链、一元-或二元烷基酯如二异己二酸酯(diisoadipate)、硬脂酸异十六烷基酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙基酯、油酸癸基酯、棕榈酸异丙基酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的共混物(称为Crodamol CAP)，最后三种是优选的酯。它们可以单独或结合使用，这取决于所要求的性能。另外，可以使用高熔点脂类如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适于直肠给药的制剂可以用合适的基质制成栓剂，所述基质包含例如可可脂或水杨酸酯。
适于阴道给药的制剂可以制成阴道栓、栓塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，这些制剂除了活性成分外还含有在本领域已知合适的载体。
适于肠胃外给药(例如通过注射，包括经皮、皮下、肌内、静脉内和皮内)的制剂包括含水和非水的等渗、无致热原、无菌注射溶液，它们可以含有抗氧剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、杀菌剂和使制剂与目标受体的血液等渗的溶质；以及含水和非水的无菌悬浮液，它们可包括悬浮剂和增稠剂以及脂质体或其他被设计用于将化合物定向于血液成分或一个或多个器官的微粒状体系。适用于该类制剂的等渗赋形剂的实例包括氯化钠注射液、林格溶液或乳酸化林格注射液。典型的是活性成分在该溶液中的浓度为约1ng/ml-约10μg/ml，例如约10ng/ml-约1μg/ml。制剂可以制成单剂量或多剂量密封的容器，例如安瓿和小瓶，且可以在冻干条件下储存，仅要求在使用前立即加入无菌液态载体如注射用水。可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液。制剂可以呈脂质体或其他被设计用于将化合物定向于血液成分或一个或多个器官的微粒状体系形式。剂量应理解的是活性化合物和包含该活性化合物的组合物的合适剂量可以因患者而变化。最佳剂量的确定通常涉及治疗有益水平与本发明治疗的任何风险或不利副作用的平衡。选择的剂量水平将取决于各种因素，包括但不限于特定化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的分泌速率、治疗的持续时间、其他结合使用的药物、化合物和/或材料以及患者的年龄、性别、体重、状态、总体健康状况和既往病史。化合物的量和给药途径最终由医师确定，但通常的剂量应在作用位点达到产生所需效果的局部浓度。
体内给药可以一个剂量连续或在整个治疗过程中间歇进行。确定最有效给药方式和给药剂量的方法对本领域数量技术人员而言是众所周知的且将随用于治疗的配方、治疗目的、待治疗的目标细胞和待治疗个体而变化。单次或多次给药可以用该剂量水平和治疗医师所选择的方案进行。
通常而言，活性化合物的合适剂量为约0.1-约250mg/kg个体体重/天。当活性成分为盐、酯、前药等时，给药量基于母体化合物计算且因此按比例增加待使用的实际重量。
实施例提供的下列实施例仅用于说明本发明且不用于限制本文所述的本发明范围。化学合成按上述方案16所示的通用方法合成本发明的几种化合物。
将硫代巴比妥酸(250mmol/dm3，1.25eq.)和醛(200mmol/dm3，1eq.)溶于乙醇中。加入催化量的吡啶(0.2mmol/dm3，0.001eq.)，将反应混合物加热到例如60℃并保持5小时，或在RN1和/或RN3为苯基时保持24小时。在某些情况下形成沉淀，而在其他情况下产生着色溶液。蒸除乙醇并将残余物用石油醚(bp40-60℃)洗涤。使用APCI质谱(Hewlett Packard MS 59893B)和1H NMR(Bruker250MHz)证实结构。
实施例15-(3-苯基亚2-丙烯基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX072015)(8)使用通用方法和3-苯基丙烯醛得到63％产率的所需产物-5-(3-苯基亚2-丙烯基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS258(M-)。
实施例25-(5-硝基噻吩-2-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX074038)(10)使用通用方法和5-硝基-噻吩-2-甲醛得到97％产率的所需产物-5-(5-硝基噻吩-2-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS283(M-)，Mp＝285℃(分解)。
实施例35-(3，4-二甲氧基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX075262)(18)使用通用方法和3，4-二甲氧基-苯甲醛得到86％产率的所需产物-5-(3，4-二甲氧基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS277，291(M-)。
实施例45-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX075276)(19)使用通用方法和1H-吲哚-3-甲醛得到96％产率的所需产物-5-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS270(M-)，1H NMRδ12.2(2H，bs，NH)，9.5(1H，s，CH)，8.7(1H，s，CH)，7.9(1H，m，CH)，7.6(1H，m，CH)，7.3(2H，m，CH)，Mp＝320℃(分解)。
实施例55-(呋喃-2-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX083634)(28)使用通用方法和呋喃-2-甲醛得到77％产率的所需产物-5-(呋喃-2-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS194，222(M-)。
实施例65-(4-二甲氨基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX089631)(48)使用通用方法和4-二甲氨基苯甲醛得到98％产率的所需产物-5-(4-二甲氨基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS275(M-)，1H NMRδ12.1(2H，bs，NH)，8.5(2H，d，CH)，8.1(1H，s，CH)，6.9(2H，d，CH)，3.2(6H，s，CH3)，Mp＝272℃(分解)。
实施例7N-[4-(4，6-二氧代-2-硫代-四氢-嘧啶-5-亚基甲基)-苯基]-乙酰胺(PX089632)(49)
使用通用方法和N-(4-甲酰基-苯基)-乙酰胺得到82％产率的所需产物-N-[4-(4，6-二氧代-2-硫代-四氢-嘧啶-5-亚基甲基)-苯基]-乙酰胺，MS289(M-)。
实施例85-(萘-1-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX089635)(51)使用通用方法和萘-1-甲醛得到96％产率的所需产物-5-(萘-1-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS281(M-)，Mp＝280℃(分解)。
实施例95-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX089639)(53)使用通用方法和1H-吡咯-2-甲醛得到90％产率的所需产物-5-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS221(M-)，1H NMRδ13.0(1H，s，NH)，12.3(1H，s，NH)，8.1(1H，s，CH)，7.7(1H，s，CH)，7.4(1H，s，NH)，6.5(1H，s，CH)，Mp＝280℃(分解)。
实施例105-(4-氯-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX089640)(54)使用通用方法和4-氯-苯甲醛得到18％产率的所需产物-5-(4-氯-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS266，268(M-)。
实施例115-(4-氯-亚苄基)-1，3-二苯基-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX089645)(56)使用1，3-二苯基-2硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮和4-氯-苯甲醛得到95％产率的所需产物-5-(4-氯-亚苄基)-1，3-二苯基-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS418(M-)。
实施例125-(4-溴-噻吩-2-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX089648)(59)使用通用方法和4-溴-噻吩-2-甲醛得到92％产率的所需产物-5-(4-溴-噻吩-2-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS316，318(M-)，1H NMRδ12.4(2H，s，NH)，8.5(1H，s，CH)，8.4(1H，s，CH)，8.3(1H，s，CH)，Mp＝230℃(分解)。
实施例135-(3-苄氧基-4-甲氧基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX105990)(60)使用通用方法和3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛得到11％产率的所需产物-5-(3-苄氧基-4-甲氧基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS253，367(M-)。
实施例145-(2-甲氧基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX105993)(61)使用通用方法和2-甲氧基-苯甲醛得到91％产率的所需产物-5-(2-甲氧基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS247，261(M-)。
实施例155-(4-苯氧基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX106021)(62)使用通用方法和4-苯氧基-苯甲醛得到78％产率的所需产物-5-(4-苯氧基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS247，324(M-)。
实施例165-(4-苯乙烯基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX106027)(63)使用通用方法和4-苯乙烯基-苯甲醛得到78％产率的所需产物-5-(4-苯乙烯基-亚苄基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS334(M-)。
实施例175-(蒽-9-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX106031)(64)使用通用方法和蒽-2-甲醛得到86％产率的所需产物-5-(蒽-9-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS332(M-)。
实施例185-(6，7-二甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮(PX106036)(65)使用通用方法和6，7-二甲基-4-氧代-4H-色烯-3-甲醛得到29％产率的所需产物-5-(6，7-二甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基亚甲基)-2-硫代-二氢-嘧啶-4，6-二酮，MS418(M-)。初次分析使用高输出荧光法筛选分析(DELFIA)按如下测试候选化合物抑制HIF-1α与p300之间的相互作用的能力。
某些化合物由商业源(例如Sigma Aldrich，Fancy Road，Poole，Dorset，BH12 4QH，英国；Maybridge Chemical CompanyLtd.，Trevillet，Tintagel，Cornwall，PL34 0HW，英国；MenaiOrganics Ltd.，Unit 5，Menai Technology Centre，Deiniol Road，Bangor，Gwynedd，North Wales，LL57 2UP，英国；ContactServices，P.O.Box 32，Strakhovoi Uchastock，Dolgoprudny，莫斯科区，131700，俄罗斯)得到且无需进一步提纯就可使用。
某些化合物按本文所述合成。
通过PCR，将对应于C-末端390个氨基酸的人HIF-1αcDNA(NCBI GenBank，搜索号AH006957)的片段扩增并亚克隆入载体pET28a(Novagen_，Madison，WI，USA)而构建表达His-HIF-1α融合蛋白的质粒。将含有插入至载体pGEX2T(Pharmacia_，LittleChalfont，Bucks，UK)中的人p300的N-末端595个氨基酸(NCBIGenBank，搜索号U01877)的质粒用于产生GST-p300融合蛋白。在大肠杆菌(E.coli.)中产生重组蛋白。根据制造商的方法(Qiagen_，Crawley，West Sussex，UK)用Ni-NTA琼脂糖珠纯化His-HIF-1α。使用谷胱甘肽-琼脂糖珠(Amersham Pharmacia_，Little Chalfont，Bucks，UK)根据制造商的指示纯化GST-p300。滴定每批p300以确定蛋白质在结合分析中得到至少为10∶1的信噪比的最佳稀释度。
分析在96孔Polysorb板(Nalge Nunc International_，Rochester，NY，USA)中按如下进行。将板用His-HIF-1α以在100ml PBS中的50ng/孔包被并在4℃下培养过夜。然后用去离子水将板洗涤3次并用100μl/孔在PBS中的3％BSA在4℃下封闭3小时。如前所述洗涤3次后，以在结合缓冲液(50mM HEPESpH7.5，50mM NaCl，0.1％BSA，0.5mM DTT)中的合适稀释度(在该筛选中为1∶800)加入GST-p300。该反应在室温下孵育1小时。将板洗涤3次并将在100ml结合缓冲液中的抗-GST铕-结合抗体(购自Wallac_，Turku，芬兰)以50ng/孔加入。培养45分钟后将板如前所述洗涤3次。然后加入100μl/孔的增强液(购自Wallac_，目录号1244-105)并在室温下反应15分钟。在Victor 2板读数器(购自Wallac_)上读取板。
使用该分析测定的本发明几种化合物的IC50数据(引起50％的信号抑制所需的化合物浓度；或若指明的话，为不同的百分抑制率)示于表1中。基于细胞的二次分析随后使用一种或多种二次分析评价使用初次分析测得具有抑制活性的化合物。VEGF-萤光素酶该基于细胞的报道蛋白分析涉及使用在VEGF启动子直接控制下的萤光素酶报道基因。使用去铁胺(desferoxamine)诱导HIF通过激活VEGF(血管内皮生长因子)启动子而导致萤光素酶转录，进而导致萤光素酶活性的增加，这可使用大多数市售萤光素酶分析试剂盒测定。破坏HIF复合物的分子引起对HIF依赖性萤光素酶激活的抑制并导致萤光素酶活性的降低。该分析使得化合物活性评估为抗VEGF启动子的活性，其中所述VGEF启动子对VEGF产生和随后的血管生成是必需的。
将肝癌3B(hep3B)细胞(ATCC参考号HB-8064)以在500μlDMEM/10％FCS中的2×104/孔置于24孔板中并使用Fugene6(Roche Biochemicals_，Lewes，E.Sussex，UK)在第二天进行转染。每个孔中的转染混合物含有6μl 10％Fugene、200ngVEGF-萤光素酶报道基因(大鼠VEGF启动子，NCBI GenBank，搜索号U22373，Levy等人，1995)和2ngTK-肾海鳃(renilla)(Promega_，Madison，WI，USA)(用于控制转染效率)。按制造商的推荐进行转染。在第二天加入化合物。在37℃下培养1小时后，加入100μM去铁胺(Sigma_，Dorset，UK)以诱导HIF活性。平行地对没有去铁胺的复孔进行操作。15小时后收集细胞并使用双萤光素酶分析系统(Promega_，也参见“技术手册，#TM040部分，E1910和E1960产品使用指南，1999年5月修订”)测定萤光素酶活性。
使用该分析测定的本发明几种化合物的IC50数据(引起50％的萤光素酶信号抑制所需的化合物浓度；或若指明的话，为不同的百分抑制率)示于表1中。VEGF-ELISA该分析使用定量夹心酶免疫分析技术。用VEGF特异性单克隆抗体(R&D Systems_，Abingdon，Oxon，UK)预包被微量培养板。向其中加入含有VEGF的样品。洗涤后加入与辣根过氧化物酶偶连的二级抗-VEGF抗体。在培养和洗涤后使用辣根过氧化物酶的生色底物测定结合的抗体量，且因此得到VEGF的量。典型的是将细胞以2.5×104个细胞/孔的浓度置于板中并用100μM去铁胺或在0.1％O2下于37℃培养17小时。除去200μL上清液并使用R&D Systems_的Quantikine_ELISA试剂盒(目录号为#DVE00)严格按照制造商的指示定量VEGF。每次使用重组人VEGF校准该分析。
使用该分析测量的本发明几个化合物的IC50数据(引起50％的吸光度信号抑制所需的化合物浓度；或若指明的话，为不同的百分抑制率)示于表1中。
(a)58％；(b)53％；(c)55％；(d)78％；(e)35％；(f)30％。
参考文献为了更充分地描述和公开本发明和本发明所涉及的现有技术状态，上面引用了许多专利和出版物。下面提供这些参考文献的充分引用。这些参考文献各自以其整体引入本公开中作为参考。Abdel-Latif，F.F.，1991，Indian.J.Chem.(印度化学杂志)，Sect.B.，第30卷，第3期，第363-365页。Andreani，A.等人，1996，Eur.J.Med.Chem.(欧洲药物化学杂志)，第31卷，第5期，第383页。Arany等人，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA(美国国家科学院院报)，第93卷，第12969-12973页。Brown，J.M.等人，2000，Mol.Med.Today(当代分子药物)，第6卷，第4期，第157-162页。Chan，J.H.等人，1991，J.Med.Chem.(药物化学杂志)，第34卷，第2期，第550页。Cremlyn，R.等人，1992，Phosphorus Sulphur Silicon Relat.Elem.(磷、硫、硅及相关元素)，第73卷，第161页。Das，S.等人，1996，J.Chem.Soc.(化学会志)，Perkin Trans.II，第4卷第731页。Fellahi，Y.等人，1995，Eur.J.Med.Chem.(欧洲药物化学杂志)，第30卷，第7-8期，第633-639页。Figueroa-Villar，J.D.等人，1992，Heterocycles(杂环)，第34卷，第5期，第891页。Guerin，D.J.等人，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机药物化学快讯)，第9卷，第11期，第1477-1480页。Hennig，L.等人，1992，Monatsh.Chem.，第123卷，第571页。Ismail，M.M.等人，1997，Chem.Pap.(化学论文)，第51卷，第1期，第43-47页。Joshi，K.C.等人，1990，J.Indian Chem.Soc.(印度化学会志)，第67卷，第5期，第434页。Kulkarni，G.M.等人，1996，J.Indian Chem.Soc.(印度化学会志)，第73卷，第9期，第495页。Levy等人，1995，“缺氧对大鼠血管内皮生长因子基因的转录调节”，J.B.C.，第270卷，第2期，第13333-13340页。Livingston等人，2000，公布的国际(PCT)专利申请，公布号WO 00/74725，公布日为2000年12月14日。Miyazaki，M.等人，Res.Exp.Med.(试验药物研究)，第187卷，第2期，第105-117页。Naguib，F.N.等人，1993，Biochem.Pharmacol.(生物化学药理学)，第46卷，第7期，第1273-1283页。Nakatsuji，S.等人，1988，Bull.Chem.Soc.Jap.(日本化学会公报)，第61卷，第2253页。Pan，S.等人，1997，Yaoxue Xuebao(药学学报)，第32卷，第7期，第515-523页。Rao，P.S.等人，1993，Indian J.Chem.(印度化学杂志)，Sect.B.，第32卷，第484页。Rehse，K.等人，1982，Arch.Pharm.(药物杂志)(德国Weinheim)，第315卷，第6期，第502-509页。Richard，D.E.等人，1999，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理学研究通讯)，第266卷，第3期，第718-722页。Semenza，G.L.等人，2000a，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.，第15卷，第551-578页。Semenza，G.L.等人，2000b，Biochem.Pharmacol.(生物化学药理学)，第59卷，第1期，第47-53页。Shalmashi，A.等人，1994，Indian.J.Chem.(印度化学杂志)，Sect.B.，第33卷，第6期，第597-599页。Strakov，A.Ya.等人，1996，Khim.Geterotsiki.Soedin.，第4卷，第501页。Swarup，S.等人，1991，J.Indian.Chem.Soc.(印度化学会志)，第68卷，第5期，第302-304页。Taylor，E.C.等人，1974，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，第39页。Taylor，C.T.等人，1999，Pharm.Res.(药物研究)，第16卷，第10期，第1498-1505页。Vida，J.A.等人，1974，J.Med.Chem.(药物化学杂志)，第17卷，第7期，第732-736页。Weinryb，I.等人，1971，Arch.Biochem.Biophys.(生物化学生物物理学杂志)，第146卷，第2期，第591-596页。Wenger，R.H.等人，1999，Environ.Stress and Gene Regul.(环境压力和基因调节)，第25-45页。Wood等人，1996，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，第271卷，第25期，第15117-15123页。
权利要求
1.一种在细胞中抑制HIF-1活性的方法，包括使所述细胞与有效量的具有下式的化合物接触 其中Q2为＝O、＝S或＝NRN2；Q4为＝O、＝S或＝NRN4；α为单键或双键；β为单键或双键；条件是α和β不都为双键，且若β为双键，则RN1不存在；且其中(i)R5B为-H且R5A为RC5；或(ii)R5A和R5B一起为＝O，α为单键且β为单键；或(iii)R5A和R5B一起为＝CHRC5，其中RC5可以为顺式-或反式-，α为单键且β为单键；且其中(iv)R6B为-H且R6A为RC6；或(v)R6A和R6B一起为＝O，α为单键且β为单键；或(vi)R6A和R6B一起为＝CHRC6，其中RC6可以为顺式-或反式-，α为单键且β为单键；或其中R5A和R6A一起形成二齿结构，R56，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有5或6个环原子的环状结构，其中所述环原子中1个或2个是氮且其余为碳且其中在该环状结构的所述环原子之间的键为单键或双键，只要各环原子的价键允许；以及R5B和R6B均为-H，若存在的话；且其中RN1、RN2、RN3和RN4各自为氮取代基且独立地为氢、任选被取代的C1-7烷基、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基；且其中RC5和RC6各自为碳取代基且独立地为任选被取代的C1-7烷基、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基；或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
2.根据权利要求1的方法，其中Q2为＝O或＝S且Q4为＝O或＝S。
3.根据权利要求1的方法，其中Q2为＝O且Q4为＝O；或Q2为＝S且Q4为＝O。
4.根据权利要求1的方法，其中Q2为＝O且Q4为＝O。
5.根据权利要求1的方法，其中Q2为＝S且Q4为＝O。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中RN1、RN2、RN3和RN4各自独立地为氢、饱和脂族C1-7烷基、饱和脂族C1-7卤代烷基、饱和脂族C1-7羟基烷基、饱和脂族C1-7氨基烷基、饱和脂族C1-7羧基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基、C5-20碳芳基或C5-20卤代芳基。
7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中RN1、RN2、RN3和RN4各自独立地为-H、-Me、-Et、-CH2COOH、-Ph、-C6H4F、-C6H4Cl、-C6H4Br、-C6H4-OCH3或-C6H4-CH3。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中RN1为-H或不为-H；且RN2、RN3和RN4各自为-H。
9.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中RN3为-H或不为-H；且RN1、RN2和RN4各自为-H。
10.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中RN1、RN2、RN3和RN4各自为-H。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中R5A和R5B一起为＝CHRC5，其中RC5可以为顺式-或反式-；R6A和R6B一起为＝O；α为单键；和β为单键；以及该化合物具有下式
12.根据权利要求11的方法，其中Q2为＝O且Q4为＝O以及该化合物具有下式
13.根据权利要求11的方法，其中Q2为＝S且Q4为＝O以及该化合物具有下式
14.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的C1-7烷基。
15.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的C3-6环烷基。
16.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的部分不饱和C3-6环烷基。
17.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的环己烯基。
18.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的C5-20芳基-C1-7烷基。
19.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的苯基-乙烯基、呋喃基-乙烯基或噻吩基-乙烯基。
20.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的C3-20杂环基。
21.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的C5-20芳基。
22.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的C5-20碳芳基。
23.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的苯基、萘基、蒽基或菲基。
24.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的C5-20杂芳基。
25.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基或苯并吡喃酮基。
26.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的环己烯基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基或苯并吡喃酮基。
27.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中RC5为任选被取代的苯基。
28.根据权利要求11-13中任一项的方法，其中该化合物具有下式 其中R1-R5各自为苯基取代基且独立地为氢、卤素、羟基、醚、甲酰基、酰基、羧基、羧酸酯、氨基酰基、酰基氨基、氨基、硝基、任选被取代的C1-7烷基、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基；以及R1-R5中两个可以一起形成二齿结构，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有5或6个环原子的环状结构。
29.根据权利要求28的方法，其中R1-R5各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-7烷氧基、任选被取代的C5-20芳氧基、任选被取代的C5-20芳基-C1-7烷氧基、酰基、氨基或任选被取代的C1-7烷基；以及R1-R5中两个可以形成选自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O-CH2-O-和-O-CH2CH2-O-的二齿结构。
30.根据权利要求28的方法，其中R1-R5各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NMe2、-NEt2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OPh、-OCH2Ph、-C(＝O)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-CH2OH、-Ph和-CH2Ph。
31.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中R5A和R6A一起形成二齿结构，R56，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有5或6个环原子的环状结构，其中所述环原子中1个或2个是氮且其余为碳且其中在该环状结构的所述环原子之间的键为单键或双键，只要各环原子的价键允许；以及R5B和R6B均为-H，若存在的话。
32.根据权利要求31的方法，其中所述环状结构具有5个环原子。
33.根据权利要求31的方法，其中α是单键或双键；β是单键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有5个环原子的环状结构，其中所述环原子中1个或2个是氮且其余为碳；以及R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式 其中Y1、Y2和Y3中1个或2个是任选被取代的氮原子且其余为任选被取代的碳原子，且在C-5和Y3、Y3和Y2、Y2和Y1以及Y1和C-6之间的键可以是单键或双键，只要各原子的价键允许。
34.根据权利要求32或33的方法，其中该化合物具有下式 其中RC为碳取代基且独立地为氢、卤素、羟基、醚、甲酰基、酰基、羧基、羧酸酯、酰氧基、氨基酰基、酰基氨基、氨基、氰基、硝基、巯基、硫醚、磺酰氨基、亚磺酰氨基、氨基亚磺酰基、氨磺酰基、任选被取代的C1-7烷基、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基；以及RN如对RN1、RN2、RN3和RN4所定义。
35.根据权利要求34的方法，其中RC为氢、C1-7烷基、羟基、C1-7烷氧基、氨基或C5-20芳基。
36.根据权利要求34的方法，其中RC为-H、-Me、-Et、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NMe2、-NEt2、-Ph、-C6H5Cl、-C6H5OCH3。
37.根据权利要求31的方法，其中所述环状结构具有6个环原子。
38.根据权利要求31的方法，其中α是单键或双键；β是单键或双键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有6个环原子的环状结构，其中所述环原子中1个或2个是氮且其余为碳；以及R5B和R6B均为-H，若存在的话；且该化合物具有下式 其中Z1、Z2、Z3和Z4中1个或2个是任选被取代的氮原子且其余为任选被取代的碳原子，且在C-5和Z4、Z4和Z3、Z3和Z2、Z2和Z1以及Z1和C-6之间的键可以是单键或双键，只要各原子的价键允许。
39.根据权利要求38的方法，其中α是单键或双键；β是单键或双键；γ是单键或双键；R5A和R6A一起形成二齿结构，R56；以及R5B和R6B均不存在；且该化合物具有下式之一 其中各RC为碳取代基且独立地为氢、卤素、羟基、醚、甲酰基、酰基、羧基、羧酸酯、酰氧基、氨基酰基、酰基氨基、氨基、氰基、硝基、巯基、硫醚、磺酰氨基、亚磺酰氨基、氨基亚磺酰基、氨磺酰基、任选被取代的C1-7烷基、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基；以及RN如对RN1、RN2、RN3和RN4所定义。
40.根据权利要求39的方法，其中该化合物具有下式
41.根据权利要求38的方法，其中该化合物具有下式 其中R1-R4各自为苯基取代基且独立地为氢、卤素、羟基、醚、甲酰基、酰基、羧基、羧酸酯、氨基酰基、酰基氨基、氨基、硝基、任选被取代的C1-7烷基、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基；以及R1-R4中的两个可以一起形成二齿结构，该结构与其所连接的两个碳原子一起形成具有5或6个环原子的环状结构。
42.根据权利要求38的方法，其中该化合物具有下式 其中各RC为碳取代基且独立地为氢、卤素、羟基、醚、甲酰基、酰基、羧基、羧酸酯、酰氧基、氨基酰基、酰基氨基、氨基、氰基、硝基、巯基、硫醚、磺酰氨基、亚磺酰氨基、氨基亚磺酰基、氨磺酰基、任选被取代的C1-7烷基、任选被取代的C3-20杂环基或任选被取代的C5-20芳基；以及RN如对RN1、RN2、RN3和RN4所定义。
43.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(1)
44.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(2)
45.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(3)
46.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(4)
47.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(5)
48.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(6)
49.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(7)
50.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(8)
51.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(9)
52.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(10)
53.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(11)
54.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(12)
55.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(13)
56.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(14)
57.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(15)
58.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(16)
59.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(17)
60.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(18)
61.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(19)
62.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(20)
63.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(21)
64.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(22)
65.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(23)
66.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(24)
67.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(25)
68.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(26)
69.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(27)
70.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(28)
71.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(29)
72.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(30)
73.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(31)
74.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(32)
75.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(33)
76.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(34)
77.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(35)
78.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(36)
79.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(37)
80.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(38)
81.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(39)
82.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(40)
83.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(41)
84.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(42)
85.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(43)
86.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(44)
87.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(45)
88.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(46)
89.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(47)
90.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(48)
91.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(49)
92.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(50)
93.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(51)
94.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(52)
95.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(53)
96.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(54)
97.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(55)
98.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(56)
99.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(57)
100.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(58)
101.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(59)
102.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(60)
103.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(61)
104.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(62)
105.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(63)
106.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(64)
107.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(65)
108.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(66)
109.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(67)
110.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(68)
111.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(69)
112.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(70)
113.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(71)
114.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(72)
115.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(73)
116.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(74)
117.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(75)
118.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(76)
119.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(77)
120.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(78)
121.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(79)
122.根据权利要求1的方法，其中该化合物是(80)
123.一种在细胞中抑制HIF-1α和p300之间的相互作用的方法，包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1-122中任一项的化合物接触。
124.一种抑制血管生成的方法，包括使细胞与有效量的根据权利要求1-122中任一项的化合物接触。
125.一种在患者中治疗增殖性疾病的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的根据权利要求1-122中任一项的化合物。
126.根据权利要求125的方法，其中增殖性疾病为癌症。
127.根据权利要求1-122中任一项的化合物，用于治疗人或动物体的方法中。
128.根据权利要求1-122中任一项的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
129.根据权利要求128的用途，其中增殖性疾病是癌症。
130.根据权利要求1-122中任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
131.根据权利要求50的化合物(PX072015)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
132.根据权利要求52的化合物(PX074038)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
133.根据权利要求60的化合物(PX075262)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
134.根据权利要求61的化合物(PX075276)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
135.根据权利要求70的化合物(PX083634)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
136.根据权利要求90的化合物(PX089631)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
137.根据权利要求91的化合物(PX089632)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
138.根据权利要求93的化合物(PX089635)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
139.根据权利要求95的化合物(PX089639)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
140.根据权利要求96的化合物(PX089640)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
141.根据权利要求98的化合物(PX089645)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
142.根据权利要求101的化合物(PX089648)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
143.根据权利要求102的化合物(PX105990)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
144.根据权利要求103的化合物(PX105993)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
145.根据权利要求104的化合物(PX106021)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
146.根据权利要求105的化合物(PX106027)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
147.根据权利要求106的化合物(PX106031)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
148.根据权利要求107的化合物(PX106036)或其可药用盐、溶剂化物、酰胺、酯、N-氧化物、化学保护形式或前药。
149.一种组合物，包含根据权利要求130-150中任一项的化合物和可药用载体。
全文摘要
本发明涉及抑制HIF－1活性(例如HIF－1α和p300之间的相互作用)并因此抑制血管生成、肿瘤发生和增殖疾病如癌症的活性巴比妥酸类似物。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物以及该类化合物和组合物体外和体内抑制HIF－1活性并抑制血管生成、肿瘤发生和增殖疾病如癌症的用途。
文档编号C07D239/62GK1433312SQ01810729
公开日2003年7月30日 申请日期2001年6月5日 优先权日2000年6月5日
发明者J·Y·德贝林, M－R·罗梅罗－马丁, P·W·芬恩, L·G·塞耶斯, N·M·劳, D·C·比林顿, S·赖利, S·巴塔查里亚 申请人:诺威斯药物有限公司