专利名称：制备取代的5－氨基－n－苯基－1,2,4－三唑－3－磺酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及制备5-氨基-N-苯基-1，2，4-三唑-3-磺酰胺的新方法，所述5-氨基-N-苯基-1，2，4-三唑-3-磺酰胺作为农业中活性组分，特别是取代的、除草活性的1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-磺酰胺的中间体是已知的。
已知，三唑嘧啶磺酰胺可通过三唑嘧啶磺酰氯与烷基胺或苯胺反应制备(GB-A 951 652、EP-A 0 142 152、DE-A 36 40 155、US4,740,233)。但在该方法中，所述胺必须部分地先用正丁基锂或碱金属氢化物通过金属化作用活化。此外已公开，具有对于除草剂作用希望的取代设计的三唑嘧啶磺酰胺的制备可通过由其它三唑嘧啶磺酰胺经过多步反应，包括嘧啶环的氧化裂解和随后再闭环(US 4,734,123；J.Heterocyclic Chem.，30，169(1993))或者可由其它的三唑嘧啶磺酰胺在多步反应中通过中间转化成三烷基甲硅基衍生物(US4,910,306)。有机金属化合物的应用和在引入和脱除保护基及在转化中的损失是在该除草活性的三唑嘧啶磺酰胺制备路线中的缺点。
因此，希望用具有高收率和效率的其它路线制备三唑嘧啶磺酰胺。
对此，已建议由5-氨基-1，2，4-三唑-3-磺酰胺制备三唑嘧啶磺酰胺，所述5-氨基-1，2，4-三唑-3-磺酰已通过由相应的氯磺酰基三唑与取代的苯胺衍生物反应得到(EP-A 0 375 061)。但是发现由2，6-二氯-3-甲基苯胺与5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑在有机溶剂存在下反应制备的化合物5-氨基-N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-磺酰胺在5天这一特别长的反应时间只达到67％的收率。同样在用乙酸作为溶剂的情况下该反应在5.5小时后收率也只有67％。
其它已知的制备取代的5-氨基-N-苯基-1，2，4-三唑-3-三唑磺酰胺的方法在可达到的收率方面同样不完全令人满意(EP-A 0 246749)。
按本发明，已发现如果以熔融的苯胺在即使不加助剂碱和在无溶剂存在的情况下，在30分钟至6小时的短的反应时间下，制备三唑嘧啶磺酰胺所需的取代的5-氨基-1，2，4-三唑-3-磺酰胺通过相应的慢反应的二卤代苯胺衍生物与相应的氯磺酰基三唑衍生物反应惊人地达到高收率，只生成可忽略的副产物。在本发明方法中反应产物和未反应的苯胺可被特别有效地以高纯度分离。
因此，已发现通式(I)取代的5-氨基-N-苯基-1，2，4-三唑-3-磺酰胺 其中X表示卤素(尤其是氟、氯、溴)、氰基或硝基，R表示氢或任选被卤素取代的C1-C4-烷基，和n表示1或2，可通过式(II)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑 与下面通式(III)取代的苯胺在无溶剂存在下反应以高收率和高纯度地得到 其中X、n和R具有上述含义。
在式(I)中，X优选表示氟、氯或溴。
本发明方法特别适合于制备式(Ia)的5-氨基-N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-磺酰胺 在这种情况下，所述产物通过式(II)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑 与式(IIIa)的2，6-二氯-3-甲基苯胺 按本发明在无溶剂存在下反应得到。
在本发明方法中，一般也不需要加入助剂碱(例如碳酸钾)。
通过在熔融下直接反应并不使用EP-A 0 375 061的实施方案中描述的溶剂发现了令人惊奇的新方法，该方法使制备5-氨基-N-苯基-1，2，4-三唑-3-磺酰胺在短时间内高收率和高纯度的进行。
通过在无溶剂下实施本发明方法，其它优点是避免了反应后其它的必须且昂贵的有机溶剂回收步骤。由于也不需要助剂碱，不形成副产物。本发明方法的主要进步是反应时间短。在30分钟至6小时已接近达到定量收率。
最后，本发明方法的特点是只生成气体HCl副产物，它很容易被结合。过量的苯胺通过简单的萃取分离，因此可有效地回收。
因此本发明方法优选的实施方式是这样的变体，其在原料反应后，在另一反应步骤中过量的苯胺通过用与水不混溶的有机溶剂萃取并随后分离。由此可通过简单的方式以高纯度定量地回收过量的苯胺。
在另一优选的实施方式中，所述反应的反应产物通过从水溶液中用成盐酸，优选HCl沉淀出并随后过滤分离。
因此，本发明方法提供现有技术的综合，因为它使5-氨基-N-苯基-1，2，4-三唑-3-磺酰胺很有利地制备。因此易于得到基于这种中间体的除草剂1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-2-磺酰胺。
在本发明方法中被用作原料的式(II)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑以及式(III)的取代的苯胺，式(IIIa)的2，6-二氯-3-甲基苯胺是已知的并可按已知方法制备(参见例如，EP-A 0 375 061)。
本发明取代的苯胺与5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑的反应一般在90℃-150℃，优选115℃-145℃下进行。
本发明取代的苯胺与5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑的反应的反应时间一般在30分钟-6小时，优选30-120分钟。
为实施本发明方法，优选应用过量的苯胺制备式(I)化合物。一般地，每摩尔式(II)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑应用1.2-10摩尔，优选1.5-5摩尔的式(III)的苯胺。
上述优选的本发明方法的实施方案包括在反应完成后，将反应混合物与碱性水溶液(优选氢氧化钠水溶液)混合并用与水实际上不混溶的有机溶剂，如二氯甲烷或甲苯一起振摇，由水洗涤有机相并干燥，蒸发溶剂后分离用作反应原料的式(III)的未反应的苯胺。
可按已知方式进行后处理和分离式(I)化合物。优选在反应完成后将反应混合物与碱性水溶液(优选氢氧化钠水溶液)混合并用与水实际上不混溶的有机溶剂，如二氯甲烷一起振摇，得到含有产物的水相。也可以在酸化水相后用与水实际上不混溶的有机溶剂，如乙酸乙酯萃取式(I)的终产物，并蒸出溶剂后分离。但是，优选将得到的水相与成盐的酸(例如HCl)混合。在这种情况下可在过滤后作为残余物得到沉淀出的式(I)的终产物，并任选通过常规方式进一步纯化。
在本发明方法优选的实施方式中，优选用盐酸溶液作为沉淀试剂(浓度einnormal至浓盐酸)并且在pH0-6，优选pH为0-3的酸性区域进行沉淀。
在本发明方法的另一变体中，分批或连续地向式(III)的苯胺中加入式(II)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑。
在这一优选的变体中，经过至少10分钟，优选至少30分钟分批或连续地向苯胺中加入三唑。特别有利地是在10分钟-2小时内加入。
本发明方法也可以这样的方式进行将式(II)的三唑完全连续地与苯胺反应，即将反应物连续地加入反应室中并将反应产物连续地移走。优选应用过量的苯胺。有用的反应室特别包括管型或环型反应器。
制备实施例实施例1在一带有内置式温度计、回流冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈瓶中在氩气氛下通过预热到130℃的油浴将66g(0.375mol)的2，6-二氯-3-甲基苯胺加热到内温约120-130℃。在搅拌下向熔融物中加入27.3g(0.15mol)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑并强烈搅拌该混合物。30分钟后通过HPLC检测不再存在磺酰氯，而只检测到5-氨基-N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-磺酰胺以及2，6-二氯-3-甲基苯胺。冷却并在搅拌下缓慢地将该反应混合物与45％的氢氧化钠水溶液混合直至约pH12。搅拌该碱性溶液1小时，然后各用200ml二氯甲烷萃取三次，以除去过量的苯胺。分出并合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂，得到43.8g 2，6-二氯-3-甲基苯胺(纯度＞99％，HPLC，UV-面积百分数)。用32％的HCl酸化萃取过的水相到约pH1并搅拌1小时。
抽滤沉出的固体，用冷水洗涤并减压干燥过夜，得到40.0g 5-氨基-N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-磺酰胺，纯度为98.7％(HPLC，UV-面积百分数)，为无色固体，熔点为240-241℃。理论收率为82.7％，基于未回收的苯胺计收率为理论的98.4％。实施例2在氩气氛下，将4.4g(0.025mol)2，6-二氯-3-甲基苯胺加热到110℃，加入1.8g(0.01mol)5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑并在该温度下将混悬液搅拌90分钟。按类似于实施例1后处理后得到3.1g(纯度99.4％)的2，6-二氯-3-甲基苯胺和1.81g(纯度95.3％)5-氨基-N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-磺酰胺。理论收率为56.2％，基于未回收的苯胺计收率为理论的76.1％。实施例3在氩气氛下，将4.4g(0.025mol)2，6-二氯-3-甲基苯胺加热到110℃，加入1.8g(0.01mol)5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑并在该温度下将混悬液搅拌6小时。按类似于实施例1后处理后得到2.9g(纯度99.3％)2，6-二氯-3-甲基苯胺和2.21g(纯度96.1％)5-氨基-N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-磺酰胺。理论收率为68.6％，基于未回收的苯胺计收率为理论的80.5％。实施例4(按照EP 0 375 061的比较例)在氩气氛下，将3.65g(0.02mol)5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑和3.5g(0.02mol)2，6-二氯-3-甲基苯胺悬浮于40ml乙腈中并在回流温度下搅拌16h。冷却后抽滤出沉淀并干燥得到2.0g(纯度99.4％)2，6-二氯-3-甲基苯胺。将滤液与水混合并用二氯甲烷萃取3次，水相用32％的盐酸酸化到pH1，抽滤出沉淀的固体并减压干燥，得到0.775g(纯度96.9％)5-氨基-N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-磺酰胺。理论收率为12％，基于未回收的苯胺计收率为理论的28％。实施例5(按照EP 0 375 061的比较实施例)在氩气氛下，将0.9g(0.005mol)5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑、0.9g(0.005mol)2，6-二氯-3-甲基苯胺和0.7g(0.005mmol)干燥的碳酸钾悬浮于40ml无水乙腈中并在回流温度下搅拌16h。冷却后抽滤出沉淀并干燥得到0.8g(88.9％，纯度94.1％)2，6-二氯-3-甲基苯胺。在滤液中通过HPLC只检测到作为所用磺酰氯水解产物的磺酸。实施例6在氩气氛下、搅拌下，经1小时将9.1g(0.05mol)5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑(纯度83.7％)分批加到加热到120℃的22g(0.125mol)2，6-二氯-3-甲基苯胺的熔融物中，并在该温度下将混悬液搅拌90分钟。按类似于实施例1后处理后得到14.8g(纯度99.0％)2，6-二氯-3-甲基苯胺和13.5g(纯度90.8％)5-氨基-N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-磺酰胺。理论收率为90.9％，基于未回收的苯胺计收率为理论的98.1％。
权利要求
1.制备通式(I)取代的5-氨基-N-苯基-1，2，4-三唑-3-磺酰胺的方法 其中X表示卤素(尤其是氟、氯、溴)、氰基或硝基，R表示氢或任选被卤素取代的C1-C4-烷基，和n表示1或2，其特征在于，通过式(II)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑 与下面通式(III)取代的苯胺在无溶剂下反应 其中X、n和R具有上述含义。
2.制备式(Ia)的5-氨基-N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-磺酰胺的方法 其特征在于，通过式(II)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑 与式(IIIa)的2，6-二氯-3-甲基苯胺 在无溶剂下反应。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于，所述反应在不加入助剂碱的情况下进行。
4.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，所述反应在90℃-150℃的温度下进行。
5.权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，所述反应在115℃-145℃的温度下进行。
6.权利要求1-5任一项的方法，其特征在于，所述反应的反应时间为30分钟-6小时。
7.权利要求1-6任一项的方法，其特征在于，所述反应中每摩尔式(II)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑应用1.2-10摩尔式(III)的苯胺。
8.权利要求1-7任一项的方法，其特征在于，在反应之后，在另一反应步骤中，用与水不混溶的有机溶剂萃取过量的苯胺并随后分离。
9.权利要求1-8任一项的方法，其特征在于，通过应用成盐的酸从水溶液中沉淀所述反应的反应产物并随后过滤分离。
10.权利要求1-9任一项的方法，其特征在于，将式(II)的5-氨基-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑分批或连续地加到式(III)的苯胺中。
全文摘要
本发明涉及制备通式(I)的5－氨基－N－苯基－1，2，4－三唑－3－磺酰胺的方法。本发明方法的特征在于，式(II)的5－氨基－3－氯磺酰基－1，2，4－三唑与通式(III)取代的苯胺在无溶剂存在下反应，其中，X、n和R具有上述含义。
文档编号C07D249/14GK1436177SQ01811145
公开日2003年8月13日 申请日期2001年6月5日 优先权日2000年6月16日
发明者C·贝尔, R·兰茨施 申请人:拜尔农作物科学股份公司