专利名称：尿素衍生物及以其作为有效成分的粘连分子阻断剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以新的尿素衍生物或以其可药用的盐作为有效成分的粘连分子阻断剂，特别是涉及VLA-4的阻断剂、其医药用途，特别是用于治疗炎症性疾病的用途。
背景技术：
粘连分子与细胞和细胞以及细胞和细胞之间的基质的粘连有关，并且与细胞的移动或细胞的活化等有关。在粘连分子中存在整联蛋白(ィンテグリン)家族或免疫球蛋白超家族等多种家族。整联蛋白家族是在淋巴细胞、单细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞等白血球上发现的粘连分子，它具有α键、β键非共价键合的异二聚体结构，按β键的分子种类可以划分为几种亚家族。作为整联蛋白家族之一的VLA-4(最近发现的抗原-4)也称为α4β1、CD49d/CD29，它和白血球与血管内皮细胞或细胞外基质的相互作用有关，并且与白血球炎症部位的浸润有关。作为与VLA-4相互作用的粘连分子，已知的有存在于血管内皮细胞上的VCAM-1(Vascular cell adhesion molecule-1)和细胞外基质的纤维结合蛋白(フィブロネクチン)。
对于纤维结合蛋白上的VLA-4的结合部位是称为CS-1的纤维结合蛋白的片段。据报导，在该片段中，为了结合所必需的氨基酸的最小单位是亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸的氨基酸三个残基。
以亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸的氨基酸三个残基作为基本结构的链状或环状的肽性VLA-4粘连阻断化合物已有报导(WO95/15973)。
另一方面，还已知，另一种能与VLA-4相互作用的粘连分子VCAM-1主要是在血管内皮细胞上由于受到IL-1、TNF-α、IL-4等细胞分裂素的刺激而使其发现量增加，并且它能与存在于淋巴细胞、NK细胞、单细胞、嗜酸细胞等细胞上的VLA-4相互作用。白血球在由血管向炎症部位浸润的过程中与VLA-4和VCAM-1有关，从这一观点考虑，炎症反应中，VLA-4与VCAM-1的相互作用非常重要。
VCAM-1在粘连分子中属于免疫球蛋白超家族，已知的有7-1g类域VCAM-1和6-1g类域VCAM-1。在VCAM-1上与VLA-4的结合部位存在结构域1和结构域4，特别是在这些结构域中，属于CD环上的氨基酸序列的谷氨酸-异亮氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸与VLA-4的结合是重要的，这一点可从VCAM-1的变异结果看出(例如J.Cell Boil.，124，601(1 994))。另外，J.H.WANG等报导了以谷氨酸-异亮氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸作为基本肽并具有VLA-4粘连抑制活性的环状肽Cys*GlnIleAspSerPro Cys*(Cys*Cys*表示二硫化物(ジスルヒド键))(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，5714(1995))。关于显示VLA-4抑制活性的低分子化合物也有报导(例如US5770573、US5821231、WO99/6436)。
VLA-4在炎症反应中起重要作用，这一点可以从使用抗VLA-4抗体的动物模型看出，所说的动物模型有接触性过敏症、延迟型过敏症模型(小鼠、大鼠)、实验的自身免疫性脑脊髓炎模型(小鼠、大鼠)、肾病性肾炎(大鼠)、被动皮肤过敏性模型(土拨鼠)、免疫复合体诱发肺损伤模型(大鼠)、自然发症大肠炎模型(猴子)、哮喘模型(羊)、佐剂关节炎模型等。
关于变应性炎症或慢性关节风湿病等慢性炎症性疾病的进展原因，现已查明，这是由于白血球向炎症部位过度聚集反复地进行的缘故。然而，在对这些疾病的传统治疗中，一般使用对化学传达物质的作用具有抑制作用，或者对化学传达物质的产生具有抑制作用，对活性氧的产生具有抑制作用的药剂。另外，象类固醇剂等那样对白血球的活化具有抑制作用的药剂也可以使用。这些药剂，没有作为其主要作用的对于白血球向炎症部位的聚集过程的抑制作用，因此不能抑制炎症的进展。与此不同，粘连分子VLA-4和VCAM-1主要与白血球聚集于炎症部位的过程有关，因此，考虑到对VLA-4与VCAM-1的粘连具有抑制活性的新的化合物能够抑制白血球向炎症部位的聚集，因此，将其作为对上述疾病的有效治疗药的可能性就很大。
发明内容
本发明的目的是要寻找一种对于通过粘连分子，特别是通过粘连分子VLA-4的细胞浸润具有抑制作用的物质，这样就有可能对于由单细胞、淋巴细胞、嗜酸细胞等白血球浸润引起的炎症性疾病进行预防和治疗。
本发明者们为此进行了深入的研究，结果发现，一种特定的新的尿素衍生物或其可药用的盐，对通过粘连分子，特别是通过粘连分子VLA-4的细胞粘连具有抑制活性，至此便完成了本发明。
即，本发明提供一种尿素酸衍生物或其可药用的盐，其中，该尿素酸衍生物由下述式I表示， [式中，l表示0～2的整数，m表示1～3的整数，R1和R2各自独立地表示氢或碳原子数1～6的直链烷基；R3和R4各自独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或苄基(但是，C由式XIII表示的情况除外，所说式XIII为 (式中，X、Y各自独立地表示氢、卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基，G可以存在或不存在，但当G存在时，G为氮原子))；或由式II表示， (式中，D表示碳原子或氮原子，R5表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链N-烷基羧酰氨基、碳原子数3～8的支链N-烷基羧酰氨基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或N-苯基羧酰氨基(但是，C由式XIII(式中各文字的定义同上)表示时，R5表示碳原子数1～6的直链N-烷基羧酰氨基、碳原子数3～8的支链N-烷基羧酰氨基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的N-苯基羧酰氨基)；R6表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苯甲酰基或苄基)(但是，当C由上述式XIII(式中各文字的定义同上)表示时，R6表示被0～2个甲基、氰基、硝基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苯甲酰基或苄基)；R2和R3一起可以由式III表示， (式中，R4的定义同上)；R3和R4一起也可以(i)由式IV表示， (式中，n是0～4的整数，E表示碳原子或氮原子；R7和R8各自独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基、苯磺酰基、苯甲酰基、苄基、吲哚基、苯甲酰氨基或N-苯基羧酰氨基(但是，当C由上述式XIII(式中各文字的定义同上)表示时，R7和R8各自独立地表示吡咯烷羰基、哌啶羰基、被0～2个甲基、氰基、硝基、氨基、四唑基取代的苯基、苯磺酰基、苯甲酰基、苄基、吲哚基、苯甲酰氨基或N-苯基羧酰氨基)；或者由式V表示， (式中，R9表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或苄基)；(ii)由式VI表示， (式中，R10表示氰基、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰氨基、碳原子数3～8的支链烷酰氨基、碳原子数5～7的环烷酰氨基、碳原子数1～6的直链烷基磺酰氨基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰氨基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯甲酰氨基、苯磺酰氨基或苄氨基)(但是，当C由上述式XIII(式中各文字的定义同上)表示时，R10表示碳原子数1～6的直链烷基磺酰氨基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰氨基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰氨基)；(iii)由式VII表示， (式中，R11表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、碳原子数1～6的直链烷基磺酰基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苄基或苯甲酰基)(但是，当C由上述式XIII(式中各文字的定义同上)表示的情况除外)；(iv)由式VIII表示， (式中，F表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子，当F为氮原子时，氮原子上的取代基是氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、碳原子数1～6的直链烷基磺酰基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苄基或苯甲酰基)(但是，C由上述式XIII(式中各文字的定义同上)表示的情况除外)；或者(v)由式IX表示， (式中，R12表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或苄基)；A由式XI或式XII表示 B可以存在或不存在，当B存在时，B表示酰氨基或碳原子数1～3的亚甲基链；C为上述式IV、VI、VII、VIII、IX、或XIII(式中各文字的定义同上)]。
另外，本发明还提供含有上述本发明的尿素衍生物或其可以药用的盐作为有效成分的粘连分子阻断剂。进而，本发明还提供上述本发明的尿素衍生物或其可以药用的盐的医药用途，特别是炎症性疾病的治疗药。再者，本发明还提供对粘连分子的抑制方法，该方法包括向患者投与有效量的上述本发明的尿素衍生物或其可药用的盐。另外，本发明还提供上述本发明的尿素衍生物或其可药用的盐用于制造医药的用途。以及，本发明还提供上述本发明的尿素衍生物或其可药用的盐用于制造粘连分子阻断剂的用途。
按照本发明，提供一类对通过粘连分子，特别是粘连分子VLA的细胞粘连具有抑制活性的新物质。本发明的尿素衍生物对通过粘连分子的细胞粘连具有优良的阻断效果，因此可作为各种炎症性疾病的治疗药使用。
用于实施发明的最佳方式如上所述，本发明的尿素衍生物是由上述式I表示。式I中，l表示0～2的整数；m表示1～3的整数；R1和R2各自独立地表示氢或甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基等碳原子数1～6的直链烷基；R3、R4可以相同或不同，它们表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基等碳原子数1～6的直链烷基；1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基；苯基、2-氰基苯基、2-羟苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-双偶氮基苯基、2，6-二羟苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二甲基苯基、苄基、2-氰基苄基、2-羟苄基、2-氯苄基、2-硝基苄基、2-氨基苄基、2-溴苄基、2-氟苄基、2-双偶氮基苄基、2，6-二羟苄基、2，6-二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二硝基苄基、2，6-二甲基苄基等被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基和/或四唑基取代的苯基或苄基(但是，C由式XIII表示的情况除外)；或者由式II表示， (式中，D表示碳原子或氮原子；R5表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基；1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基；N-甲基羧酰氨基、N-乙基羧酰氨基、N-(正丙基)羧酰氨基等碳原子数1～6的直链N-烷基羧酰氨基；N-异丙基羧酰氨基、N-异丁基羧酰氨基、N-异戊基羧酰氨基、N-异己基羧酰氨基等碳原子数3～8的支链N-烷基羧酰氨基；苯基、2-氰基苯基、2-羟基苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-双偶氮基苯基、2，6-二羟苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二甲基苯基、N-苯基羧酰氨基、N-(2-氰基苯基)羧酰氨基、N-(2-羟苯基)羧酰氨基、N-(2-氯苯基)羧酰氨基、N-(2-硝基苯基)羧酰氨基、N-(2-氨基苯基)羧酰氨基、N-(2-溴苯基)羧酰氨基、N-(2-氟苯基)羧酰氨基、N-(2-双偶氮基苯基)羧酰氨基、N-(2，6-二羟苯基)羧酰氨基、N-(2，6-二甲氧基苯基)羧酰氨基、N-(2，6-二氯苯基)羧酰氨基、N-(2，6-二硝基)苯基羧酰氨基、N-(2，6-二甲基苯基)羧酰氨基等被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或N-苯基羧酰氨基(但是，当C由式XIII表示时，R5表示碳原子数1～6的直链N-烷基羧酰氨基、碳原子数3～8的支链N-烷基羧酰氨基；或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的N-苯基羧酰氨基)；R6表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基；1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等碳原子数1～6的直链烷酰基；异丙酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基、异戊酰基等碳原子数3～8的支链烷酰基；苯磺酰基、2-氰基苯磺酰基、2-羟苯磺酰基、2-氯苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、2-氨基苯磺酰基、2-溴苯磺酰基、2-氟苯磺酰基、2-双偶氮基苯磺酰基、2，6-二羟苯磺酰基、2，6-二甲氧基苯磺酰基、2，6-二氯苯磺酰基、2，6-二硝基苯磺酰基、2，6-二甲基苯磺酰基、苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、2-羟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-双偶氮基苯甲酰基、2，6-二羟苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、2，6-二氯苯甲酰基、2，6-二硝基苯甲酰基、2，6-二甲基苯甲酰基、苄基、2-氰基苄基、2-羟苄基、2-氯苄基、2-硝基苄基、2-氨基苄基、2-溴苄基、2-氟苄基、2-双偶氮基苄基、2，6-二羟苄基、2，6-二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二硝基苄基、2，6-二甲基苄基等被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苯甲酰基或苄基(但是，当C由式XIII表示时，R6表示被0～2甲基、氰基、硝基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苯甲酰基或苄基))；R2与R3一起由式III (式中，R4的定义同上)表示，或者，R3与R4一起，(i)由式IV表示 (式中，n是0～4的整数；E表示碳原子或氮原子；R7、R8各自独立地表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基；1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等碳原子数1～6的直链烷酰基；异丙酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基、异戊酰基等碳原子数3～8的支链烷酰基；吡咯烷羰基、哌啶羰基、苯基、2-氰基苯基、2-羟苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-双偶氮基苯基、2，6-二羟苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二甲基苯基、苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、2-羟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-双偶氮基苯甲酰基、2，6-二羟苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、2，6-二氯苯甲酰基、2，6-二硝基苯甲酰基、2，6-二甲基苯甲酰基、苄基、2-氰基苄基、2-羟苄基、2-氯苄基、2-硝基苄基、2-氨基苄基、2-溴苄基、2-氟苄基、2-双偶氮基苄基、2，6-二羟苄基、2，6-二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二硝基苄基、2，6-二甲基苄基、苯甲酰氨基、2-氰基苯甲酰氨基、2-羟苯甲酰氨基、2-氯苯甲酰氨基、2-硝基苯甲酰氨基、2-氨基苯甲酰氨基、2-溴苯甲酰氨基、2-氟苯甲酰氨基、2-双偶氮基苯甲酰氨基、2，6-二羟苯甲酰氨基、2，6-二甲氧基苯甲酰氨基、2，6-二氯苯甲酰氨基、2，6-二硝基苯甲酰氨基、2，6-二甲基苯甲酰氨基、N-苯基羧酰氨基、N-(2-氰基苯基)羧酰氨基、N-(2-羟苯基)羧酰氨基、N-(2-氯苯基)羧酰氨基、N-(2-硝基苯基)羧酰氨基、N-(2-氨基苯基)羧酰氨基、N-(2-溴苯基)羧酰氨基、N-(2-氟苯基)羧酰氨基、N-(2-双偶氮基苯基)羧酰氨基、N-(2，6-二羟苯基)羧酰氨基、N-(2，6-二甲氧基苯基)羧酰氨基、N-(2，6-二氯苯基)羧酰氨基、N-(2，6-二硝基)苯基羧酰氨基、N-(2，6-二甲基苯基)羧酰氨基等被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基、苯磺酰基、苯甲酰基、苄基、吲哚基、苯甲酰氨基或N-苯基羧酰氨基(但是，当C由式XIII表示时，R7和R8各自独立地表示吡咯烷羰基、哌啶羰基、被0～2个甲基、氰基、硝基、氨基、四唑基取代的苯基、苯磺酰基、苯甲酰基、苄基、吲哚基、苯甲酰氨基或N-苯基羧酰氨基))；或由式V表示 (式中，R9表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基；1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基；苯基、2-氰基苯基、2-羟苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-双偶氮基苯基、2，6-二羟苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二甲基苯基、苄基、2-氰基苄基、2-羟苄基、2-氯苄基、2-硝基苄基、2-氨基苄基、2-溴苄基、2-氟苄基、2-双偶氮基苄基、2，6-二羟苄基、2，6-二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二硝基苄基、2，6-二甲基苄基等被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或苄基)；(ii)由式VI表示 (式中，R10表示氰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基；1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基(バレリル基)、戊酰基(ペンタノィル基)、己酰基等碳原子数1～6的直链烷酰基；异丙酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基、异戊酰基、异己酰基、异庚酰基等碳原子数3～8的支链烷酰基；环戊酰氨基、环己酰氨基等碳原子数5～7的环烷酰氨基；甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、正戊磺酰氨基、正己磺酰氨基等碳原子数1～6的直链烷基磺酰氨基；异丙基磺酰氨基、异丁基磺酰氨基、叔丁基磺酰氨基、异戊基磺酰氨基、异己基磺酰氨基、异庚基磺酰氨基等碳原子数3～8的支链烷基磺酰氨基；苯甲酰氨基、2-氰基苯甲酰氨基、2-羟基苯甲酰氨基、2-氯苯甲酰氨基、2-硝基苯甲酰氨基、2-氨基苯甲酰氨基、2-溴苯甲酰氨基、2-氟苯甲酰氨基、2-双偶氮苯甲酰氨基、2，6-二羟基苯甲酰氨基、2，6-二甲氧基苯甲酰氨基、2，6-二氯苯甲酰氨基、2，6-二硝基苯甲酰氨基、2，6-二甲基苯甲酰氨基、苄酰氨基、二氰基苄酰氨基、二羟基苄酰氨基、2-氯苄酰氨基、2-硝基苄酰氨基、2-氨基苄酰氨基、2-溴苄酰氨基、2-氟苄酰氨基、2-双偶氮基苯苄酰氨基、2，6-二羟基苄酰氨基、2，6-二甲氧基苄酰氨基、2，6-二氯苄酰氨基、2，6-二硝基苄酰氨基、2，6-二甲基苄酰氨基、苯磺酰氨基、2-氰基苯磺酰氨基、2-羟基苯磺酰氨基、2-氯苯磺酰氨基、2-硝基苯磺酰氨基、2-氨基苯磺酰氨基、2-溴苯磺酰氨基、2-氟苯磺酰氨基、2-双偶氮基苯磺酰氨基、2，6-二羟基苯磺酰氨基、2，6-二甲氧基苯磺酰氨基、2，6-二氯苯磺酰氨基、2，6-二硝基苯磺酰氨基、2，6-二甲基苯磺酰氨基等被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯甲酰氨基、苯磺酰氨基或苄酰氨基(但是，当C由式XIII表示时，R10表示碳原子数1～6的直链烷基磺酰氨基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰氨基，或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰氨基))；(iii)由式VII表示 (式中，R11表示甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基；1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基(バレリル基)、戊酰基(ペンタノィル基)、己酰基等碳原子数1～6的直链烷酰基；异丙酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基、异戊酰基、异己酰基、异庚酰基等碳原子数3～8的支链烷酰基；甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、正丁磺酰基、正戊磺酰基、正己磺酰基等碳原子数1～6的直链烷基磺酰基；异丙磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、异戊磺酰基、异己磺酰基、异庚磺酰基等碳原子数3～8的支链烷基磺酰基；苄基、2-氰基苄基、2-羟苄基、2-氯苄基、2-硝基苄基、2-氨基苄基、2-溴苄基、2-氟苄基、2-双偶氮基苄基、2，6-二羟苄基、2，6-二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二硝基苄基、2，6-二甲基苄基、苯磺酰基、2-氰基苯磺酰基、2-羟苯磺酰基、2-氯苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、2-氨基苯磺酰基、2-溴苯磺酰基、2-氟苯磺酰基、2-双偶氮基苯磺酰基、2，6-二羟苯磺酰基、2，6-二甲氧基苯磺酰基、2，6-二氯苯磺酰基、2，6-二硝基苯磺酰基、2，6-二甲基苯磺酰基、苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、2-羟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-双偶氮基苯甲酰基、2，6-二羟苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、2，6-二氯苯甲酰基、2，6-二硝基苯甲酰基、2，6-二甲基苯甲酰基等被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苄基或苯甲酰基)(但是，当C由上述式XIII表示的情况除外))；(iv)由式VIII表示 (式中，F表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子；当F为氮原子时，氮原子上的取代基为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基；1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基(バレリル基)、戊酰基(ペンタノィル基)、己酰基等碳原子数1～6的直链烷酰基；异丙酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基、异戊酰基、异己酰基、异庚酰基等碳原子数3～8的支链烷酰基；甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、正丁磺酰基、正戊磺酰基、正己磺酰基等碳原子数1～6的直链烷基磺酰基；异丙磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、异戊磺酰基、异己磺酰基、异庚磺酰基等碳原子数3～8的支链烷基磺酰基；苄基、2-氰基苄基、2-羟苄基、2-氯苄基、2-硝基苄基、2-氨基苄基、2-溴苄基、2-氟苄基、2-双偶氮基苄基、2，6-二羟苄基、2，6-二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二硝基苄基、2，6-二甲基苄基、苯磺酰基、2-氰基苯磺酰基、2-羟苯磺酰基、2-氯苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、2-氨基苯磺酰基、2-溴苯磺酰基、2-氟苯磺酰基、2-双偶氮基苯磺酰基、2，6-二羟苯磺酰基、2，6-二甲氧基苯磺酰基、2，6-二氯苯磺酰基、2，6-二硝基苯磺酰基、2，6-二甲基苯磺酰基、苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、2-羟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-双偶氮基苯甲酰基、2，6-二羟苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、2，6-二氯苯甲酰基、2，6-二硝基苯甲酰基、2，6-二甲基苯甲酰基等被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苄基或苯甲酰基(但是，当C由上述式XIII表示的情况除外))；(v)由式IX表示 (式中，R12表示甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基等碳原子数1～6的直链烷基；1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基；环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等碳原子数6～10的烷基环烷基；苯基、2-氰基苯基、2-羟苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-双偶氮基苯基、2，6-二羟苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二甲基苯基、苄基、2-氰基苄基、2-羟苄基、2-氯苄基、2-硝基苄基、2-氨基苄基、2-溴苄基、2-氟苄基、2-双偶氮基苄基、2，6-二羟苄基、2，6-二甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、2，6-二硝基苄基、2，6-二甲基苄基等被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或苄基)；A为式XI或式XII， B可以存在或不存在，当B存在时，B表示酰氨基或碳原子数1～3的亚甲基链；C为式IV、VI、VII、VIII、IX或XIII (式中，X、Y的定义同上；G可以存在或不存在，当G存在时，G为氮原子)]。
在各取代基的定义中，所谓某个基团“不存在”、“没有”，是指“在结构式中没有记载”，其中包含在实际上不存在原子的情况和存在氢原子的情况这两种可能性。例如，在式I中，所谓不存在B就意味着A与C直接结合。另外，例如在式XIII中，当G为氮原子时，就意味着在G处结合了一个氢原子。总之，每一种情况都是可根据化学常识容易理解的。
本发明的化合物，具体地可以举出3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((乙氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((乙氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((乙氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((二甲氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((二甲氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((二甲氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基(甲基乙基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基(甲基乙基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基(甲基乙基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基苯基氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基苯基氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基苯基氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-苯基-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-苯基-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-苯基-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-甲基-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-甲基-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-甲基-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(2-甲基丙基)-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(2-甲基丙基)-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(2-甲基丙基)-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙酰基-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙酰基-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙酰基-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((1-(2-甲基丙基)-4-(2-甲基丙酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((1-(2-甲基丙基)-4-(2-甲基丙酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((1-(2-甲基丙基)-4-(2-甲基丙酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙酰基-1-(苯基羰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙酰基-1-(苯基羰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙酰基-1-(苯基羰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙基-1-(2-甲基丙酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙基-1-(2-甲基丙酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙基-1-(2-甲基丙酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(2-甲基丙酰基)-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(2-甲基丙酰基)-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(2-甲基丙酰基)-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(苯基羰基)-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(苯基羰基))-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(苯基羰基))-1-苄基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((1-甲基-4-(苯基羰基))-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((1-甲基-4-(苯基羰基))-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((1-甲基-4-(苯基羰基))-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(2-甲基丙酰基)-1-苯基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(2-甲基丙酰基)-1-苯基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(2-甲基丙酰基)-1-苯基-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸
3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙酰基-1-(苯磺酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙酰基-1-(苯磺酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙酰基-1-(苯磺酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙基-1-(苯磺酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙基-1-(苯磺酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-乙基-1-(苯磺酰基)-4-哌啶基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(哌啶基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(哌啶基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(哌啶基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(吡咯烷基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(吡咯烷基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(吡咯烷基羰基氨基)丙酸2-(氮杂全氢ェピニル羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸
2-(氮杂全氢ェピニル羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-(氮杂全氢ェピニル羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二(甲基乙基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二(甲基乙基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二(甲基乙基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苄基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苄基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苄基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸2-((4-乙酰基哌嗪基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((4-乙酰基哌嗪基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸
2-((4-乙酰基哌嗪基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(苯基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(苯基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(苯基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(环己基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(环己基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(环己基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2，6-二氯苯基)羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2，6-二氯苯基)羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2，6-二氯苯基)羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-乙基哌嗪基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-乙基哌嗪基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-乙基哌嗪基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)吡咯烷基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)吡咯烷基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)吡咯烷基)羰基氨基)丙酸
3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-乙酰基吡咯烷基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-乙酰基吡咯烷基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-乙酰基吡咯烷基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((乙酰氨基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((乙酰氨基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((乙酰氨基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((苯基羰基氨基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((苯基羰基氨基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((苯基羰基氨基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((2-甲基丙酰氨基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((2-甲基丙酰氨基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((2-甲基丙酰氨基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸
3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-苄基-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-苄基-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-苄基-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(甲氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(甲氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(甲氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-((甲基乙基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-((甲基乙基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-((甲基乙基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基丁酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基丁酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基丁酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-((甲磺酰基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-((甲磺酰基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-((甲磺酰基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(((甲基乙基)磺酰基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(((甲基乙基)磺酰基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(((甲基乙基)磺酰基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-((苯磺酰基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-((苯磺酰基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-((苯磺酰基)氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸
2-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苄基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苄基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苄基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-2，4-二苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-2，4-二苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-2，4-二苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基))羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基))羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸3-(4-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((4-((乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((4-((乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-((4-((乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-((4-((乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)苯基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((4-((乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)苯基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((4-((乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)苯基)丙酸3-(4-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)苯基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)苯基)-2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)苯基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)苯基)丙酸2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)苯基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)苯基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)苯基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基)-2-((4-(乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)苯基)-2-((4-(乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)苯基)-2-((4-(乙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸2-(2，4-二氮杂-1，3二氧代螺[4.5]癸(デク)-2-基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)苯基)丙酸2-(2，4-二氮杂-1，3二氧代螺[4.5]癸(デク)-2-基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)苯基)丙酸2-(2，4-二氮杂-1，3二氧代螺[4.5]癸(デク)-2-基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基)丙酸2-(2，4-二氮杂-4-甲基-1，3-二氧代螺[4.5]癸(デク)-2-基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)苯基)丙酸2-(2，4-二氮杂-4-甲基-1，3-二氧代螺[4.5]癸(デク)-2-基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)苯基)丙酸2-(2，4-二氮杂-4-甲基-1，3-二氧代螺[4.5]癸(デク)-2-基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基)丙酸2-(2，4-二氮杂-1，3-二氧代-4-苄基螺[4.5]癸(デク)-2-基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)苯基)丙酸2-(2，4-二氮杂-1，3-二氧代-4-苄基螺[4.5]癸(デク)-2-基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)苯基)丙酸2-(2，4-二氮杂-1，3-二氧代-4-苄基螺[4.5]癸(デク)-2-基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-甲基螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸
3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-甲基螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-甲基螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(甲磺酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(甲磺酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(甲磺酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(苯磺酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(苯磺酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(苯磺酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(苯磺酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(苯磺酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(苯磺酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(2-甲基丙基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(2-甲基丙基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(2-甲基丙基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-丙酰基螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-丙酰基螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-丙酰基螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(2-甲基丙酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(2-甲基丙酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(2-甲基丙酰基)螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-苯基螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-苯基螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-苯基螺(吲哚满-3，4′-哌啶)-10-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-螺(异色满-1，4′-哌啶)-11基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(异色满1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(异色满1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(3H，4H-苯并[b]チアン-1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(3H，4H-苯并[b]チアン-1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(3H，4H-苯并[b]チアン-1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸
3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸2-((乙酰基螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((乙酰基螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((乙酰基螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(甲磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(甲磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(甲磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(3-甲基丁酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(3-甲基丁酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(3-甲基丁酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2-(甲磺酰基)螺(异吲哚满-1，4′-哌啶-10-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2-(甲磺酰基)螺(异吲哚满-1，4′-哌啶-10-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2-(甲磺酰基)螺(异吲哚满-1，4′-哌啶-10-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-(螺(异色满-1，4′-哌啶-11-基羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-(螺(异色满-1，4′-哌啶-11-基羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸
2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-(螺(异色满-1，4′-哌啶-11-基羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-(螺(3H，4H-苯并[d]チアン-1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-(螺(3H，4H-苯并[d]チアン-1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-(螺(3H，4H-苯并[d]チアン-1，4′-哌啶)-11-基羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸3-(4-((2-乙酰基螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2-乙酰基螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2-乙酰基螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2-(2-甲基丙酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2-(2-甲基丙酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2-(2-甲基丙酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((2-(苯基羰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((2-(苯基羰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((2-(苯基羰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2-(甲磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2-(甲磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2-(甲磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((2-(苯磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((2-(苯磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((2-(苯磺酰基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶)-11-基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸下面简单地示出由式I表示的化合物(下文有时把“由式I表示的化合物”简单地表示为“式I”)的制造方法，但各化合物的制造方法不限定于这些方法。另外，在各种制造方法中，其反应条件可从下面记载的条件中适宜地选择。
在由式I表示的化合物中，1＝0，m＝1，R1、R2为氢原子，A为式XI，B为酰氨基，C为式XIII，G不存在，R3、R4各自独立地为氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或苄基的式XXI；R3为氢、R4为式II的式XIV；或者R3与R4一起由式IV、VI、VII、VIII、IX表示的式XXII可按下述方法制造， (式中，D、X、Y、R3、R4、R5、R6的定义同上)即，在二氯甲烷、二甲氧基乙烷、乙腈等的溶剂中， (式中，X、Y的定义同上)使式XV化合物与氯代甲酸对硝基苯在有相对于式XV为1～4当量左右的碳酸氢钠等的碱存在下进行反应，然后在有相对于式XV为1～4当量左右的三乙胺或二异丙胺等的叔胺的存在下与式XXIII、XXIV、XXV反应，或者，在二氯甲烷或三氯甲烷等的溶剂中，在相对于式XXIII、XXIV、XXV为1～4当量左右的三乙胺或二异丙胺等的叔胺的存在下，通常用相对于式XXIII、XXIV、XXV为0.5～2当量左右的双光气、三光气、羧基咪唑处理，并与式XV反应， (式中，X、Y、R3、R4、R5、R6的定义同上)然后在甲醇等的醇性溶剂中，通过使用氢氧化钠水溶液等使酯基水解来制造。在使用氯甲酸对硝基苯的反应中，式XV与式XXIII、XXIV、XXV的混合比例没有特殊限定，但是通常为1∶1～1∶2左右，通常可以在0℃～室温左右的温度下反应1～24小时左右。另外，对使用氢氧化钠水溶液等碱进行的水解反应没有特殊限定，但通常可以在0℃～室温左右的温度下反应1～24小时左右，其添加量通常相对于式XVI为1～4当量左右。
式XV的化合物可按下面示出的工序制造。(应予说明，在下面的反应式中，“工序”有时表示“步骤”) 工序1是在四氢呋喃、二甲基甲酰胺等的溶剂中，使N-(2-氧代氢化嘧啶-4-基)(苯基甲氧基)羧酰胺XVII与(叔丁氧基)-N-(2-氧代氧杂环丁烷-3-基)羧酰胺通常在0～50℃左右的温度下反应1～24小时左右，然后通过酯化来进行。作为碱，通常使用氢氧化钠或叔丁氧基钾等，但是也可以使用其他的碱。XVII与(叔丁氧基)-N-(2-氧代氧杂环丁烷-3-基)羧酰胺与碱的混合比例没有特殊限定，但通常为从1∶1∶1至1∶2∶2左右。为了进行酯化，可以使用三甲基甲硅烷基重氮基甲烷/甲醇、氯化亚硫酰/甲醇、碘甲烷-碳酸钾/丙酮等的各种方法，但不限于这些方法。
工序2是用于除去作为氮原子上的保护基的苄氧基羰基(简称为Cbz)的工序。通常是在甲醇或乙醇等的醇类溶剂或者乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷等的极性溶剂中，使用催化量的钯/炭、氢氧化钯等的钯催化剂或二氧化铂等铂类催化剂等，通过加氢来进行。反应温度没有特殊限定，但通常以10～30℃左右为适当。另外，反应时间可以根据反应温度来适宜地选择，但以1～20小时左右为宜。
工序3是通过使式XIX与式XVI反应来制造式XX的工序。该工序可按下述步骤进行，即，当式XVI中的Z为氯或溴的情况下，在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷等的溶剂中，在吡啶、三乙胺、二异丙胺等叔胺的存在下，使式XIX与式XVI通常在0℃～60℃左右的温度下反应1～24小时左右。 (式中，X、Y的定义同上，Z表示氯、溴或羟基)式XIX与式XVI的混合比例没有特殊限定，但通常为1∶1～1∶2左右，另外，叔胺的添加量没有特殊限定，但通常相对于式XVI为1～4当量左右。当式XVI中的Z为羟基的情况下，在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷等的溶剂中，在三乙胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶等的叔胺的存在下，通常可以使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基羟基三(二环戊氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、苯并三唑-1-基羟基三(二甲氨基)鏻六氟磷化物盐(BOP)、二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亚胺(WSC)等的缩合剂。这些缩合剂的添加量没有特殊限定，但通常相对于式XVI为1～3当量左右。另外加入1-羟基苯并三唑(HOBT)等的添加剂有利于反应的进行。
工序4是用于除去氮原子上的叔丁氧羰基(简称Boc)的工序。通常是在三氯甲烷或二氯甲烷等含卤素的溶剂中，通过使用三氟乙酸、盐酸、氢溴酸等来进行。单独使用三氟乙酸也可以实施。反应温度没有特殊限定，但通常在0℃～室温的范围内选择，反应时间可根据反应温度等适宜地选择，但通常可在1～24小时左右。
在由式I表示的化合物中，1＝0，m＝1，R1为氢原子，A为氮原子，R2和R3一起为式III，A为式XI，B为酰氨基，C为式XIII，G不存在的式XXVI的化合物 (式中，X、Y、R4的定义同上)可以通过将式XXVII的化合物 (式中，X、Y、R4的定义同上)溶解于甲醇等的醇性溶剂中，然后通过使用氢氧化钠水溶液等进行水解反应来制造。利用氢氧化钠水溶液等的碱进行的水解反应没有特殊的限定，但通常在0℃～室温左右的温度下反应1～24小时左右，其添加量通常为1～4当量左右。
式XXVII的化合物可以按下述的工序制造。 工序1是利用二碳酸二叔丁酯、二甲氨基吡啶处理乙腈等溶剂中的1-氨基环己烷羧酸甲酯，然后使其与式XV反应来获得式XXVIII的工序。在反应中使用的二碳酸二叔丁酯、二甲氨基吡啶的添加量没有特殊限定，但是它们通常分别为1～3当量、0.2～1当量左右。反应温度和反应时间没有特殊限定，但是在0℃～室温左右的温度下的反应时间为1～24小时左右。另外，本工序也可以按照式XV与式XIII、XXIV、XXV的反应同样的条件来实施。
工序2是在甲醇等的醇性溶剂中和0℃～室温左右的温度下，使用氢氧化钠、叔丁醇钾等的碱来获得式XXVII的工序。碱的添加量没有特殊限定，通常为1～3当量左右。反应时间没有特殊限定，通常为1～24小时左右。
在由式XXIV表示的化合物中，D为碳原子，R6为氢原子，R5为-C(O)NHR13，而R13为碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基的式XXIX可以通过下述的工序制造。 (式中，R13的定义同上) (式中，P1表示保护基，R13的定义同上)式XXX中的P1表示氮原子的保护基，该保护基及其导入方法例如在格林和伍滋(Green和Wuts)著的《有机合成中的保护基(ProtectiveGroup in Oganic Synthesis)(第3版)》中有所记载。可以根据这些反应的反应条件适宜地使用。
工序1可以在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等的溶剂中和在三乙胺或二异丙胺、吗啉、N-甲基哌啶等叔胺的存在下，通过使式XXX与式XXXI进行反应来进行。式XXX与式XXXI的反应没有特殊的限定，通常可以通过在0℃～室温左右的温度下反应1～24小时左右来进行。式XXX与式XXXI的混合比例没有特殊限定，通常为1∶1～1∶2左右，另外，叔胺的添加量没有特殊限定，通常相对于式XXX为1当量～4当量左右。通常，作为缩合剂，可以使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基羟基三(二环戊氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、苯并三唑-1-基羟基三(二甲氨基)鏻六氟磷化物盐(BOP)、二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亚胺(WSC)等。这些缩合剂的添加量没有特殊限定，通常相对于式XXX为1～3当量左右。另外，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)等添加剂有利于反应的进行。
工序2是除去氮原子的保护基的工序。其除去方法记载于上述的《有机合成中的保护基(Protective Group in Oganic Synthesis)(第3版)》中。可以根据这些反应的反应条件适宜地使用。
在由式XXV表示的化合物中，由式VI表示的，R10由R14C(O)NH-表示，而R14为碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数5～7的环烷基，或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基的式XXXIII (式中R14的定义同上)可通过下述的工序制造。 (式中R14的定义同上，P2表示保护基)
式XXXIV中的P2表示氮原子的保护基，该保护基及其导入方法记载于上述的《有机合成中的保护基(Protective Group in Oganic Synthesis)(第3版)》中。可以根据这些反应的反应条件适宜地使用。
工序1是在有乙酸、硫酸、路易斯酸的存在下，通过使式XXXIV与式XXXV通常反应1～24小时来进行。反应温度没有特殊的限定，通常为冰冷下～100℃左右。式XXXIV与式XXXV的混合比例没有特殊限定，通常为1∶1～1∶10左右，酸的当量没有特殊限定，通常使用对式XXXIV的过量。
工序2可以根据在上述的《有机合成中的保护基(Protective Group inOganic Synthesis)(第3版)》中记载的反应条件适宜地使用。
在由式XXV表示的化合物中，由式IV表示的，其中的E为碳原子，R7为氢原子，R8为式V的式XXXVII (式中R9的定义同上)可按下述工序制造。 (式中R9的定义同上，L表示卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等的离去基，P3表示保护基)式XXXVIII的P3表示氮原子的保护基，该保护基及其导入方法记载于上述的《有机合成中的保护基(Protective Group in Oganic Synthesis)(第3版)》中。可以根据这些反应的反应条件适宜地使用。
工序1可以通过在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈等的溶剂中和在碳酸钾、氢氧化钾、二异丙胺、三乙胺等碱的存在下，使式XXXVIII与式XXXIX反应1～24小时左右来进行。式XXXVIII与式XXXIX的混合比例没有特殊限定，通常为1∶1～1∶3左右；碱的当量没有特殊限定，但相对于上式，通常为1～4当量。反应温度没有特殊限定，通常为室温～加热回流温度左右。
工序2可以适宜地使用上述的《有机合成中的保护基(ProtectiveGroup in Oganic Synthesis)(第3版)》中记载的反应条件。
在由式XXV表示的化合物中，由式IX表示的式XXXXI (式中R12的定义同上)可按下述工序制造。 (式中R12的定义同上，L表示卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等的离去基，P4表示保护基)式XXXXII的P4表示氮原子的保护基，该保护基及其导入方法记载于上述的《有机合成中的保护基(Protective Group in Oganic Synthesis)(第3版)》中。可以根据这些反应的反应条件适宜地使用。
工序1可以与制造式XXXVII的工序1同样地实施。
工序2可以根据在上述的《有机合成中的保护基(Protective Group inOganic Synthesis)(第3版)》中记载的反应条件适宜地使用。
在由式XXV表示的化合物中，由式VII表示的式XXXXV，由式VIII表示的式XXXXVI可以分别根据《四面体》(Tetrahedoron)，53，10983，1997；或《药物化学通报》(Chem.Pharm.Bull.)，46，242，1998；《药物化学通报》(Chem.Pharm.Bull.)，46，1538，1998，中记载的方法来制造。(式中，F、R11的定义同上)把按照上述各种制法获得的反应生成物作为游离化合物、其盐或其水合物等各种溶剂合物加以分离和精制。所说的盐可以通过常规的制盐处理来制造。
分离和精制可以利用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种柱色谱法等常规的化学操作来进行。
各种异构体可以利用异构体之间的物理化学的差异按常规方法进行分离。光学异构体可以按一般的光学分离法，例如分别结晶法或色谱法来分离。另外，光学异构体也可以使用适当的旋光性化合物作为原料来制造。
当本发明中使用的新尿素酸衍生物具有1个或1个以上不对称碳原子时，可能存在外消旋体、非对映异构体和各种光学异构体，但每一种异构体均可用于本发明。
作为由式1表示的化合物可以药用的盐，可以举出铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)等的无机碱式盐；或二环己胺盐、N-甲基-D-グクカミン盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二异丙醇胺盐、三(羟甲基)胺甲烷盐等的有机碱式盐；赖氨酸、精氨酸盐的加成盐等。
作为研究本发明化合物对VLA-4的粘连抑制活性的方法，可以使用Ramos细胞或Jurkat细胞等发现VLA-4的细胞和含有固定在免疫板上的纤维结合蛋白(フィブロネクチン)或纤维结合蛋白片段例如CS-1序列(Gly Pro Glu lle Leu Asp Val Pro Ser Thr)的肽(下文称为CS-1肽)的粘连测定系。作为其他的方法，可以使用VLA-4与固定在免疫板上的纤维结合蛋白或纤维结合蛋白片段例如CS-1肽的结合测定系。在本发明中，优选利用VLA-4、与免疫球蛋白的嵌合体蛋白质(VLA-4-lgG嵌合体蛋白质)与CS-1肽的结合测定系(特愿平9-234544)来评价化合物的抑制活性，但不限定于该方法。此处所谓的VLA-4-lgG嵌合体蛋白质是指由VLA-4的α4与免疫球蛋白的嵌合体蛋白质(下文称为VLAα4·lgG嵌合体蛋白质)与VLA-4的β1与免疫球蛋白的嵌合体蛋白质(下文称为VLAβ1·lgG嵌合体蛋白质)融合而成的异二聚体。另外，作为免疫球蛋白，可以利用lgG、lgM等的重链或轻链，但在本发明中使用lgG1重链。在考察化合物的抑制效果时，可以将VLA-4-lgG嵌合体蛋白质与被检化合物预先混合后使用。
本发明的化合物具有VLA-4粘连抑制作用，能够抑制白血球向炎症部位的聚集，因此可以作为慢性炎症性疾病的治疗药使用。此处所说的慢性炎症性疾病是指例如支气管性哮喘、粘连性皮肤疾病、变应性鼻炎等变应性炎症性疾病、肝炎、肾炎、慢性关节风湿痛、多发性硬化症等的自身免疫疾病、脏器移植后的排斥反应、I型糖尿病、克罗恩氏病、溃疡性大肠炎等。除此之外，还可以作为术后再狭窄的预防、动脉硬化等的治疗药使用。
在将本发明的化合物作为上述疾病的治疗药使用时，可以把由式1表示的化合物及其碱式加成盐直接作为粉末剂或者作为适当剂型的医药组合物向哺乳动物进行经口的或非经口的(例如经皮给药、静脉给药、直肠内给药、吸入吸药等)给药。
作为用于给药的剂型，具体地可以举出锭剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、液剂、注射剂、乳剂、悬浮剂、栓剂等。所说的剂型可以按照公知的方法制造，其中也可以含有在制剂领域中通常使用的各种载体。例如可以举出在固体型制剂中的赋型剂、滑润剂、粘结剂、崩解剂；在液体型制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、止痛剂等。另外，根据需要，也可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等的添加剂。
作为赋形剂，例如可以举出乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、蔗糖、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质二氧化硅等。作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等。作为粘结剂，例如可以举出结晶纤维素、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。作为崩解剂，例如可以举出淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素クロスカルメロ-ス钠、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。作为溶剂，例如可以举出注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。作为助溶剂，例如可以举出聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。作为悬浮剂，例如可以举出硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷铵、氯化苄甲乙氧铵、单硬脂酸甘油酯等的表面活性剂；或者聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等的亲水性高分子等。作为等渗剂，例如可以举出葡萄糖、氯化钠、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇等。作为缓冲剂，例如可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液等。作为止痛剂，例如可以举出苯甲醇等。作为防腐剂，例如可以举出对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。作为抗氧化剂，例如可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸等。
由式1表示的化合物或其可药用的盐的有效给药量及给药次数随给药方式、患者年龄、体重、需要治疗的症状的性质或病情轻重的不同而异，但通常对成年人为每天1～1000mg，优选为1～300mg，按每天1次或分为数次给药。
另外，上述各种剂型也可以含有用于治疗的其他有效成分，条件是在与由式1表示的化合物或其盐配合时不会发生不好的相互作用。例如可以举出甾类制剂、非甾类抗炎症剂、酯氧合酶阻断剂、白三烯拮抗剂、支气管扩张剂、凝血噁烷合成阻断剂、凝血噁烷拮抗剂、组织胺拮抗剂、组织胺游离抑制剂、血相板活化因子(PAF)拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、腺苷受体拮抗剂、肾上腺素β受体刺激剂、免疫抑制剂、免疫调节剂等。
实施例下面举出实施例来具体地说明本发明的效果。当然，本发明不限于下述的实施例。
实施例12-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((苯基甲氧基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸甲酯(1) 在氩气氛下将N-(2-氧代氢化嘧啶-4-基)(苯基甲氧基)羧酰胺4.86g(19.8mmol)悬浮于DMF 50ml中，在冰冷下向其中加入氢化钠0.76g(19mmol)，在室温下搅拌40分钟。在冰冷下向所获的反应混合物中加入由(叔丁氧基)-N-(2-氧代氧杂环丁烷-3-基)羧酰胺3.37g(18mmol)溶解于DMF 10ml中而形成的溶液，在室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入水，把析出的固体过滤后，向滤液中加入1当量的盐酸，用氯仿萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后将其浓缩。将残留物溶解于20ml甲醇中，冰冷下向其中加入三甲基甲硅烷基重氮基甲烷20ml，搅拌30分钟。将反应溶液浓缩，然后将残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得了2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((苯基甲氧基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸甲酯4.02g(收率50％)。LR-MS(m/z)446(M+)NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.75(3H，s)，3.79-3.93(1H，m)，4.46-4.55(1H，m)，4.62-4.68(1H，m)，5.21(2H，s)，7.07-7.28(2H，m)，7.32-7.43(4H，m).7.80(1H，m)实施例23-(4-氨基-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸甲酯(2) 在氩气氛下将2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((苯基甲氧基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸甲酯4.02g(9.0mmol)溶解于20ml甲醇中，向其中加入10％的钯/炭400mg，然后用氢气置换，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝4∶1)精制，获得了3-(4-氨基-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸甲酯2.53g(收率90％)。LR-MS(m/z)312(M+)NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.39(9H，s)，2.31(2H，s)，3.73(3H，s)，3.75-3.82(1H，m)，4.33-440(1H，m)， 4.53-4.60(1H m)，5.80(1H，m)，7.05-7.21(1H，m)7.41(1H，m)实施例33-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸甲酯(3) 将3-(4-氨基-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸甲酯2.96g(9.48mmol)溶解于吡啶15ml、二氯甲烷10ml中，加入二氯苯甲酰氯2.7ml(19.0mmol)，在50℃搅拌2小时。向反应溶液中加入甲醇后，浓缩。向残留物中加入3当量盐酸，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸甲酯3.35g(收率73％)。LR-MS(m/z)484(M+)IR(KBr)3442，3222，2962，1701，1627，1562，1492，1435，1369，1334，1303，1250，1162，788cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.38(9H，s)，3.77(3H，s)，3.83-3.94(1H，m)，4.55-4.63(1H，m)、4.68-4.77(1H，m)，7.41-7.55(4H，m)，7.93-7.98(1H，m)实施例42-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(4) 在氩气氛下将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸甲酯202mg悬浮于二氯甲烷9ml中，在冰冷下加入三氟乙酸1ml。将反应溶液在室温下搅拌3小时后，浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯中，在冰冷下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，获得了156mg的2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(收率97％)。LR-MS(m/z)385(M++H)NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.74(3H，S)、3.91-4.02(2H，m)，4.23-4.30(1H，m)，7.38-7.57(3H，m)，8.03-8.05(1H，m)实施例73-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((N-苯基氨基甲酰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸甲酯(7) 在氩气氛下向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯78mg的乙腈5ml与二氯甲烷5ml的溶液中加入碳酸氢钠90mg、氯甲酸对硝基苯基酯47mg，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入由(氨基环己基)-N-苯甲酰胺68mg和三乙胺0.1ml溶解于乙腈3ml中而形成的溶液，搅拌44小时。向反应混合物中加入1当量盐酸，用氯仿萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。将残留物在乙酸乙酯中重结晶，获得了56mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((N-苯基氨基甲酰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率45％)。mp.248℃LR-MS(m/z)629(M+)IR(KBr)3393，2936，1713，1654，1628，1558，1493，1437，1369，1342，1304，1246，792，757cm-1NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.20-1.70(8H，m)，1.90-2.06(2H，m)，3.64(3H，s)，4.04(1H，m)，4.28(1H，m)，4.54(1H，m)，6.39(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，t，J＝7.4Hz)，7.25(3H，t，J＝8.0Hz)，7.45-7.61(5H，m)，7.89(1H，bd，J＝7.5Hz)，9.34(1H，bs)，11.64(1H，bs)实施例83-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((N-苯基氨基甲酰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸(8) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((N-苯基氨基甲酰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸甲酯52mg溶解于甲醇10ml和四氢呋喃10ml中，加入1当量的氢氧化钠水溶液1ml，在室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩，向残留物中加入1当量盐酸后，过滤收集析出的结晶，获得了29mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((((N-苯基氨基甲酰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸(收率55％)。mp.193-195℃LR-MS(m/z)615(M+)IR(KBr)3368，2938，2860，1719，1668，1656，1629，1599，1561，1492，1433，1367，1312，1303，1244，1196，1158，1133，788，756，694cm-1NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.15-1.70(8H，m)，1.89-1.96(2H，m)，3.96(1H，dd，J＝8.2，13.0Hz)，4.34(1H，dd，J＝4.4，13.0Hz)，4.49(1H，m)，6.37(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.2Hz)，6.98(1H，t，J＝7.4Hz)，7.19-7.29(3H，m)，7.44-7.59(5H，m)，7.90(1H，d，J＝7.4Hz)，9.34(1H，bs)，11.62(1H，bs)实施例93-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(吡咯烷基羰基氨基)丙酸(9) 在氩气氛下向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯60mg的乙腈4ml溶液中在冰冷下加入饱和碳酸氢钠51.4mg、氯甲酸对硝基苯酯41.4mg，在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入吡咯烷16.3μl和三乙胺27μl，在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用氯仿萃取。将有机相合并，用1当量盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物溶解于甲醇3ml中，加入1当量的氢氧化钠水溶液0.3ml，在室温下搅拌20小时。向反应溶液中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(吡咯烷基羰基氨基)丙酸14mg(收率23％)。LR-MS(m/z)466(M+-H)IR(KBr)3423，2925，1719，1627，1561，1493，1432，1365，1306，1246cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.80-2.00(m，4H)，3.22-3.40(m，4H)，4.39(dd，J＝14.0，8.8Hz，1H)，4.48(dd，J＝14.0，4、1Hz，1H)，4.62(dd，J＝8.8，4.1Hz，1H)，6.96(br s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.63(d，J＝7.4 Hz，1H)，8.11(d，J＝7.4Hz，1H).HR-MSC19H19Cl2N5O5，计算值466.0685测定值466.0639[α]20D-101.6°(c＝0.70，MeOH)实施例103-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(哌啶基羰基氨基)丙酸甲酯(10) 在氩气氛下将2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯61mg溶解于乙腈2ml和二氯甲烷3ml中，在冰冷下加入饱和碳酸氢钠22mg、氯甲酸对硝基苯酯35mg，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入哌啶11μl和三乙胺56μl，在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用1当量盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(哌啶基羰基氨基)丙酸甲酯60mg(收率76％)。LR-MS(m/z)495(M+)IR(KBr)3372，2937，2855，1716，1658，1627，1562，1494，1433，1368，1305，1247，1131，790cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.42-1.66(6H，m)，3.23-3.38(4H，m)，3.78(3H，s)，4.28-4.42(2H，m)，4.70-4.78(1H，m)，6.10-6.18(1H，m)，7.27-7.58(4H，m)，7.82-7.91(1H，m)，9.38(1H，brs)[α]D20-115.5°(C＝0.10，MeOH)实施例113-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(哌啶基羰基氨基)丙酸(11) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(哌啶基羰基氨基)丙酸甲酯55mg溶解于甲醇2ml中，加入1当量氢氧化钠水溶液0.5ml，在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/正己烷中再沉淀，获得了46.4mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(哌啶基羰基氨基)丙酸(收率87％)。LR-MS(m/z)481(M+-H)IR(KBr)3402，2938，2856，1715，1627，1494，1431，1367，1306，1250，1133，902，791cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.50-1.70(6H，m)，3.22-3.46(4H，m)，4.31-4.53(2H，m)，4.60-4.70(1H，m)，7.01-7.42(5H，m)，7.60-7.71(1H，m)，8.08(1H，brs)HR-MS作为C20H20Cl2N5O5的计算值480.0841测定值480.0863[α]D20-30.4°(C＝0.04，MeOH)
实施例122-(氮杂全氢ェピニル羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸(12) 在氩气氛下向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯50mg的乙腈4ml溶液中在冰冷下加入饱和碳酸氢钠17.4mg、氯甲酸对硝基苯酯32mg，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入六亚甲基亚胺28μl和三乙胺100μl，在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用氯仿萃取。将有机相合并，用1当量盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物溶解于甲醇3ml中，加入1当量氢氧化钠水溶液0.3ml，在室温下搅拌20小时。向反应溶液中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，获得了2-(氮杂全氢ェピニル羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸26.2mg(收率39％)。LR-MS(m/z)494(M+-H)IR(KBr)3346，2926，1727，1703，1647，1562，1529，1488，1434，1371，1314，1253cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.50-1.80(m，8H)，3.35-3.45(m，4H)，4.13(dd，J＝13.5，9.9Hz，1H)，4.62-4.80(m，2H)，7.50-7.60(m，4H)，8.03(d，J＝7.2 Hz).HR-MS作为C21H22Cl2N5O5的计算值494.0998测定值494.1004[α]20D-125.0°(c＝0.50，MeOH)实施例133-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苄基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(13) 在氩气氛下将2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯72.0mg溶解于乙腈4ml和二氯甲烷4ml中，在冰冷下加入饱和碳酸氢钠29mg、氯甲酸对硝基苯酯30mg，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入4-苄基哌啶30μl和三乙胺40μl，在室温下搅拌19小时。将反应混合物浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用1当量盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苄基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯30.5mg(收率37％)。LR-MS(m/z)585(M+)IR(KBr)3341，2924，2850，1716，1658，1628，1562，1493，1433，1368，1304，1246，1055，966，901，790，701cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.07-1.30(2H，m)，1.02-1.10(2H，m)，1.60-1.82(3H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.61-2.68(2H，m)，3.78(3H，m)，3.83-3.96(2H，m)，4.31-4.40(2H，m)，4.65-4.76(1H，m)，6.05-6.16(1H，m)7.04-7.40(8H，m)，7.51(1H，brs)，7.78-7.82(1H，m)，9.07(1H，brs)[α]D20-117.1°(C＝0.08，MeOH)实施例143-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苄基哌啶基)羰基氨基)丙酸(14) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苄基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯26mg溶解于甲醇2ml中，加入1当量的氢氧化钠水溶液0.2ml，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/正己烷中再沉淀，获得了16.6mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苄基哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率72％)。LR-MS(m/z)570(M+-H)IR(KBr)3407，2924，1717，1628，1494，1431，1367，1306，1246，1196，1132，964，901，791，747，701cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.07-1.30(2H，m)，1.60-1.80(3H，m)，2.51-2.79(4H，m)，3.86-3.98(2H，m)，4.32-4.50(2H，m)，4.54-4.60(1H，m)，7.11-7.40(10H，m)7.61(1H，brs)，7.87(1H，brs)HR-MS作为C27H26Cl2N5O5的计算值570.1311测定值570.1323[α]D20-113.5°(C＝0.05，MeOH)实施例153-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(15) 在氩气氛下向三光气7mg的二氯甲烷1ml溶液中滴下2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯24.4mg和二异丙基乙基胺0.012ml的二氯甲烷溶液1ml后，在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入4-苯基哌啶10.8mg和二异丙基乙基胺0.013ml的二氯甲烷溶液1ml，在室温下搅拌45分钟。将反应混合物浓缩后，加入10％柠檬酸水溶液6ml，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用柱色谱(氯仿/甲醇＝30∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯22.1mg(收率61％)。LR-MS(m/z)571(M+)IR(KBr)2937，2850，1741，1716，1657，1626，1561，1493，1432，1369，1305，1243，1131，1011，985，902，797cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.52-1.76(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.60-2.73(1H，m)，2.81-2.96(2H，m)，3.77(3H，s)，4.01-4.12(2H，m)，4.36-4.42(2H，m)，4.72-4.80(1H，m)，6.21-6.25(1H，m)，7.15-7.25(3H，m)，7.26-7.39(5H，m)，7.56(1H，brs)，7.81-7.87(1H.m)，8.88(1H，brs)[α]20D+11.7°(c＝0.02，MeOH)实施例163-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸(16) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯32.7mg溶解于甲醇1.2ml中，加入1当量的氢氧化钠水溶液0.3ml，在室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入0.1当量的盐酸4ml，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在甲醇/乙醚中再沉淀，获得了18.5mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率58％)。LR-MS(m/z)558(M+H+)IR(KBr)3402，2934，2852，1723，1651，1634，1562，1491，1431，1368，1305，1241，1192，1131，984，901，792cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.54-1.70(2H，m)，1.73-1.85(2H，m)，2.68-2.70(1H，m)，2.84-3.00(2H，m)，4.05-4.17(3H，m)，4.64-4.42(2H，m)，4.72-4.82(3H，m)，7.12-7.32(5H，m)，7.41-7.60(4H，m)，7.98-8.02(1H.m)HR-MS作为C26H26Cl2N5O5的计算值558.1311测定值558.1271实施例173-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-吲哚-3-基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(17) 在氩气氛下，向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯51.8mg的乙腈2ml-二氯甲烷3ml的溶液中在冰冷下加入饱和碳酸氢钠18mg、氯甲酸对硝基苯酯29mg，在室温下搅拌7小时。向反应混合物中加入3-(4-哌啶基)吲哚32mg和三乙胺0.46ml的乙腈溶液4ml，在室温下搅拌一夜。将反应混合物浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用氯仿萃取。将有机相合并，用1当量的盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-吲哚-3-基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯72mg(收率91％)。LR-MS(m/z)610(M+)IR(KBr)3299，2932，2851，1716，1658，1562，1491，1432，1368，1305，1244，1130，1103，1003，983，901，788，743cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.33-1.60(2H，m)，1.79-2.02(2H，m)，2.77-2.99(3H，m)，3.76(3H，s)，3.81-4.04(2H，m)，4.24-4.39(2H，m)，4.79-4.90(1H，m)，6.05-6，18(1H，m)，6.93(1H，s)，7.05-7.39(6H，m)，7.42-7.63(2H，m)，7.84-7.96(1H.m)，8.60(1H，brs)，9.82(1H，brs)[α]D20-160.2°(C＝0.13，MeOH)实施例183-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-吲唑-3-基哌啶基)羰基氨基)丙酸(18) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-吲唑-3-基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯52mg溶解于甲醇2ml中，加入1当量的氢氧化钠水溶液0.5ml，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入1当量的盐酸和水，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/乙醚中再沉淀，获得了14.5mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-吲唑-3-基哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率82％)。LR-MS(m/z)595(M+-H)IR(KBr)3405，2934，2853，1717，1627，1563，1492，1431，1366，1305，1245，1195，1131，1103，984，901，787，744scm-1NMR(300MHz，CD3ODδppm)1.57-1.74(2H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.81-3.10(3H，m)，4.02-4.16(2H，m)，4.32-4.53(2H，m)，4.56-4.65(1H，m)，6.99(1H，s)，7.05-7.21(2H，m)，7.32-7.50(4H，m)，7.58-7.65(2H.m)，7.82-7.90(1H，m)HR-MS作为C28H25Cl2N6O5的计算值595.1263 测定值595.1249[α]D20-56.5°(C＝0.04，MeOH)实施例193-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(环己基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(19) 在氩气下向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯60mg的乙腈4ml溶液中在冰冷下加入饱和碳酸氢钠19.7mg、氯甲酸对硝基苯酯37.7mg，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入4-哌啶基哌啶基酮42.9mg和三乙胺0.11ml的乙腈溶液4ml，在室温下搅拌一夜。将反应混合物浓缩后加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用氯仿萃取。将有机相合并，用1当量盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝30∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(环己基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯71.0mg(收率75％)。LR-MS(m/z)606(M+)IR(KBr)3005，2941，2856，1741，1718，1659，1626，1493，1433，1369，1305，1216cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.45-1.92(10H，m)，2.60-2.75(1H，m)，2.77-2.94(2H，m)，3.38-3.51(4H，m)，3.78(3H，s)，3.90-4.06(2H，m)，4.31(1H，dd，J＝13.8，4.8)，4.45(1H，dd，J＝13.8，6.7)，4.72-4.79(1H，m)，6.13(1H，brs)，7.29-7.55(4H，m)，7.72-7.77(1H，m)，8.80(1H，brs)[α]20D-120.5°(c＝0.10，MeOH)实施例203-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(环己基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸(20) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(环己基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯66.5mg溶解于甲醇1.5ml和四氢呋喃1.5ml中，向其中加入1当量氢氧化钠水溶液1.5ml，在室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1当量盐酸2ml和水6ml，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/乙醚中再沉淀，获得了58.8mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(环己基羰基)哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率90％)。LR-MS(m/z)591(M+-H)IR(KBr)3418，2935，2857，1722，1631，1491，1433，1366，1304，1245，790cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.48-1.74(10H，m)，2.83-2.97(3H，m)，3.50-3.59(4H，m)，3.92-4.05(2H，m)，4.10(1H，dd，J＝13.2，9.0)，4.64(1H，dd，J＝13.2，4.4)，4.71(1H，dd，J＝9.0，4.4)，7.41-7.56(4H，m)，7.95-7.78(1H，m)HR-MS作为C26H29Cl2N6O6的计算值测定值591.1525[α]20D-138.0°(c＝0.10，MeOH)实施例213-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(苯基羰基氨基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(21) 在氩气氛下向2-氨基3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯53.5mg的乙腈2ml-二氯甲烷3ml溶液中在冰冷下加入饱和碳酸氢钠18mg、氯甲酸对硝基苯酯30mg，在室温下搅拌4.5小时。向反应混合物中加入苯基-N-(4-哌啶基)羧酰胺35mg和三乙胺0.35ml的乙腈溶液2ml，在室温下搅拌一夜。将反应混合物浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用氯仿萃取。将有机相合并，用1当量盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(苯基羰基氨基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯68mg(收率79％)。LR-MS(m/z)614(M+)IR(KBr)3369，2952，1739，1635，1562，1531，1492，1432，1367，1330，1302，1243，1196，1167，1133，1075，972，790cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.32-1.56(2H，m)，1.93-2.05(2H，m)，2.85-3.02(2H，m)，3.80(3H，s)，3.93-4，04(2H，m)，4.05-4.22(1H，m)，4.28-4.51(2H，m)，4.64-4.73(1H，m)，6.49(1H，brs)，7.27-7.48(4H，m)，7.54-7.61(1H，m)，7.76-7.85(2H，m)[α]D20-137.1°(C＝0.07，MeOH)实施例223-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(苯基羰基氨基)哌啶基)羰基氨基)丙酸(22) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(苯基羰基氨基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯62mg溶解于甲醇2ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.5ml，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入1当量盐酸和水，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/乙醚中再沉淀，获得了53.3mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(苯基羰基氨基)哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率89％)。LR-MS(m/z)599(M+-H)IR(KBr)3374，2948，1717，1636，1563，1532，1492，1431，1367，1331，1304，1244，1196，1167，1134，1075，972，901，791cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.30-1.54(2H，m)，1.91-2.05(2H，m)，2.80-3.02(2H，m)，3.86-4.08(2H，m)，4.10-4.22(1H，m)，4.28-4.52(2H，m)，4.64-4.76(1H，m)，7.27-7.48(6H，m)，7.54-7.61(1H，m)，7.76-7.90(2H，m)HR-MS作为C27H25Cl2N6O6的计算值599.1213测定值599.1214[α]D20-108.0°(C＝0.04，MeOH)实施例233-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2，6-二氯苯基)羰基)哌嗪基)羰基氨基)丙酸甲酯(23) 在氩气氛下将2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯48mg溶解于乙腈2ml和二氯甲烷3ml中，在冰冷下加入饱和碳酸氢钠16mg、氯甲酸对硝基苯酯26mg，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入2，6-二氯苯基羰基哌嗪30mg和三乙胺42μl，在室温下搅拌38小时。将反应混合物浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2，6-二氯苯基)羰基)哌嗪基)羰基氨基)丙酸甲酯40.9mg(收率51％)。LR-MS(m/z)668(M+)IR(KBr)3404，3081，2953，1716，1649，1562，1492，1431，1367，1303，1256，1132，1005，795cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.18-3.23(2H，m)，3.41-3.53(4H，m)，3.78(3H，s)，3.76-3.82(2H，m)，4.21-4.44(2H，m)，4.71-4.80(1H，m)，6.70-6.79(1H，m)，7.22-7.41(6H，m)，7.57(1H，brs)，7.80-7.84(1H，m)，9.16(1H，brs)[α]D20-118.6°(C＝0.11，MeOH)实施例243-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2，6-二氯苯基)羰基)哌嗪基)羰基氨基)丙酸(24) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-苄基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯35mg溶解于甲醇2ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.25ml，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/正己烷中再沉淀，获得了26mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2，6-二氯苯基)羰基)哌嗪基)羰基氨基)丙酸(收率79％)。LR-MS(m/z)653(M+-H)IR(KBr)3389，3081，2925，1718，1636，1564，1492，1430，1366，1257，1196，1132，1003，901，795cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)3.22-3.28(2H，m)，3.42-3.58(4H，m)，3.80-3.87(2H，m)，4.25-4.37(1H，m)，4.42-4.51(1H，m)，4.60-4.64(1H，m)，7.28-7.40(8H，m)，7.60(1H，brs)，7.82(1H，brs)HR-MS作为C26H21C14N6O6的计算值653.0277测定值653.0273[α]D20-99.0°(C＝0.05，MeOH)实施例253-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)吡咯烷基)羰基氨基)丙酸甲酯(25)
在氮气氛下将2-氨基3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯59mg溶解于乙腈2ml和二氯甲烷3ml中，在冰冷下加入饱和碳酸氢钠21mg、氯甲酸对硝基苯酯34mg，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入N-苯基吡咯烷-2-基羧酰胺34mg和三乙胺53μl，在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用1当量盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)吡咯烷基)羰基氨基)丙酸甲酯63.8mg(收率62％)。LR-MS(m/z)600(M+)IR(KBr)3395，2958，1652，1559，1495，1433，1367，1307，1248，1194，902，792，759cm- 1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.78-2.18(3H，m)，2.42-2.53(1H，m)，3.23-3.36(1H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.78(3H，s)，4.25-4.43(2H，m)，4.57-4.76(2H，m)，6.42-6.50(1H，m)，7.01-7.06(1H，m)，7.22-7.40(5H，m)，7.41-7.58(2H，m)，7.78-7.81(1H，m)，8.99(1H，brs)，9.42(1H，brs)[α]D20-91.4°(C＝0.08，MeOH)实施例263-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)吡咯烷基)羰基氨基)丙酸(26) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)吡咯烷基)羰基氨基)丙酸甲酯59mg溶解于甲醇2ml中，向其中加入1当量氢氧化钠水溶液0.5ml，在室温下搅拌3.5小时。向反应溶液中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/正己烷中再沉淀，获得了49.6mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-(苯基羰基)吡咯烷基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率84％)。LR-MS(m/z)585(M+-H)IR(KBr)3395，2958，1652，1559，1495，1433，1367，1307，1248，1194，902，792，759cm- 1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.60-2.42(4H，m)，3.21-3.35(1H，m)，3.40-3.58(1H，m)，4.21-4.38(1H，m)，4.40-4.55(2H，m)，4.62-4.74(1H，m)，7.01-7.10(1H，m)，7.22-7.65(8H，m)，7.87(1H，brs)，9.20(1H，brs)HR-MS作为C26H23Cl2N6O6的计算值585.1056测定值585.1034[α]D20-68.2°(C＝0.04，MeOH)实施例273-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(甲磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]-10-基)羰基氨基)丙酸甲酯(27) 在氩气氛下将2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯60mg溶解于乙腈2ml和二氯甲烷4ml中，在冰冷下加入饱和碳酸氢钠22mg、氯甲酸对硝基苯酯36mg，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1-(甲磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]51mg和三乙胺56μl，在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用1当量的盐酸、饱和食盐水洗涤，在用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(甲磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]-10-基)羰基氨基)丙酸甲酯65mg(收率60％)。LR-MS(m/z)676(M+)IR(KBr)3410，2930，1738，1716，1657，1562，1492，1433，1345，1304，1247，1159，1049，984，775cm-1NMR(300MHz，CDCl3.ppm)1.64-1.87(4H，m)，2.82-2.95(2H，m)，2.92(3H，s)，3.78(3H，s)，3.84(2H，s)，3.90-4.02(2H，m)，4.28-4.46(2H，m)，4.75-4.82(1H，m)，6.47-6.56(1H，m)，7.02-7.43(7H，m)，7.57(1H，brs)，7.83-7.92(1H，m)，9.15(1H，brs)[α]D20-120.7°(C＝0.14，MeOH)实施例283-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(甲磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]-10-基)羰基氨基)丙酸(28) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(甲磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]-10-基)羰基氨基)丙酸甲酯58mg溶解于甲醇3ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.5ml，在室温下搅拌3.5小时。向反应溶液中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/正己烷中再沉淀，获得了48.4mg 3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(甲磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]-10-基)羰基氨基)丙酸(收率85％)。LR-MS(m/z)661(M+-H)IR(KBr)3413，2931，1716，1629，1564，1493，1431，1343，1248，1158，1050，961，901，777cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.63-1.98(4H，m)，2.93-3.10(2H，m)，2.95(3H，s)，3.84(2H，s)，3.94-4.18(2H，m)，4.32-4.68(3H，m)，7.01-7.50(9H，m)，7.65(1H，brs)，8.16(1H.brs)HR-MS作为C28H27Cl2N6O7S的计算值661.1039测定值661.1069[α]D20-136.4°(C＝0.04，MeOH)实施例293-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(苯磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]-10-基)羰基氨基)丙酸甲酯(29) 在氩气氛下将2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯51.5mg溶解于乙腈2ml和二氯甲烷3ml中，在冰冷下向其中加入饱和碳酸氢钠18mg、氯甲酸对硝基苯酯28mg，在室温下搅拌6.5小时。向反应混合物中加入1-(苯磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]53mg和三乙胺46μl，在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用1当量盐酸、饱和食盐水洗涤，在用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(苯磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]-10-基)羰基氨基)丙酸甲酯83.9mg(收率87％)。LR-MS(m/z)738M+)IR(KBr)3291，3069，2949，1715，1657，1561，1491，1433，1363，1308，1244，1169，1048，986，926，790，757，739cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.15-1.24(2H，m)，1.52-1.67(2H，m)，2.71-2.84(2H，m)，3.74(3H，s)，3.79(2H，m)，3.76-3.88(2H，m)，4.26-4.42(2H，m)，4.71-4.80(1H，m)，6.38-6.41(1H，m)，6.98-7.06(2H，m)，7.20-7.60(8H，m)，7.65(1H，brs)，7.77-7.83(1H.m)，9.04(1H，brs)[α]D20-130.0°(C＝0.11，MeOH)实施例303-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(苯磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]-10-基)羰基氨基)丙酸(30) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(甲磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]-10-基)羰基氨基)丙酸甲酯76mg溶解于甲醇1ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.5ml，在室温下搅拌30小时。向反应混合物中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/乙醚中再沉淀，获得了62.5mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((1-(苯磺酰基)螺[吲哚满-3，4′-哌啶]-10-基)羰基氨基)丙酸(收率86％)。LR-MS(m/z)723(M+-H)IR(KBr)3409，2937，1717，1629，1563，1492，1432，1361，1307，1253，1167，1092，984，927，791，758cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.17-1.31(2H，m)，1.52-1.70(2H，m)，2.71-2.90(2H，m)，3.70-3.90(4H，m)，4.24-4.52(2H，m)，4.63-4.82(1H，m)，6.65-7.08(2H，m)，7.20-7.70(11H，m)，7.75-7.88(2H，m)，7.99(1H，brs)[α]D20-54.2°(C＝0.05，MeOH)实施例313-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(31) 在氩气氛下向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯156mg的乙腈10ml和二氯甲烷10ml溶液中在冰冷下加入碳酸氢钠52.4mg、氯甲酸对硝基苯酯92.2mg，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶176mg和三乙胺0.35ml的二氯甲烷溶液12ml，在室温下搅拌一夜。将反应混合物浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用氯仿萃取。将有机相合并，用1当量的盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，然后在甲醇/乙醚中再沉淀，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯128mg(收率50％)。LR-MS(m/z)627(M+)IR(KBr)3057，2953，2847，1686，1628，1487，1433，1369，1308，1266，1246，1196，1133，1013，897，797，736cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.74-1.84(2H，m)，2.31-2.48(2H，m)，2.93-3.08(2H，m)，3.81(3H，s)，4.11-4.23(3H，m)，4.42-4.57(1H，m)，4.61-4.74(2H，m)，7.03-7.12(3H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.40-7.51(3H.m)，7.55-7.62(1H，m)，8.03-8.05(1H，m)[α]20D-144.6°(c＝0.03，MeOH)实施例323-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸(32) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯112.6mg溶解于甲醇3.0ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液1ml，在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入1当量的盐酸1.2ml和水8ml，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在甲醇/乙醚中再沉淀，获得了103.4mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率94％)。LR-MS(m/z)612(M+-H)IR(KBr)3398，2931，2862，1691，1659，1487，1430，1367，1303，1245，1193，1011，899，792，756cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.72-1.84(2H，m)，2.30-2.48(2H，m)，2.93-3.07(2H，m)，4.11-4.22(3H，m)，4.42-4.57(1H，m)，4.65-4.76(2H，m)，7.00-7.12(3H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.40-7.51(3H.m)，7.55-7.62(1H，m)，8.03-8.05(1H，m)HR-MS作为C27H24Cl2N7O6的计算值612.1165测定值612.1146[α]20D-135.1°(c＝0.07，MeOH)实施例333-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(33) 在氩气氛下将2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯55mg溶解于乙腈2ml和二氯甲烷3ml中，在冰冷下向其中加入饱和碳酸氢钠18.5mg、氯甲酸对硝基苯酯30.2mg，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1-甲基-3-(4-哌啶基)-3-氢化苯并咪唑-2-酮39.3mg和三乙胺49μl，在室温下搅拌14小时。将反应混合物浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用1当量的盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯65mg(收率68％)。LR-MS(m/z)641(M+)IR(KBr)3423，3071，2952，1660，1562，1495，1434，1368，1305，1247，1197，1132，1053，986，903，791，753，743，700cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.72-1.84(2H，m)，2.26-2.48(2H，m)，2.80-2.97(2H，m)，3.31(3H，s)，3.76(3H，m)，4.06-4.20(2H，m)，4.31-4.49(3H，m)，4.80-4.88(1H，m)，6.40-6.55(1H，m)，6.93-7.20(5H，m)，7.22-7.40(4H，m)，7.58(1H，brs)，7.81-7.88(1H.m)，9.56(1H，brs)[α]D20-139.4°(C＝0.11，MeOH)实施例343-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸(34) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯59mg溶解于甲醇2ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.5ml，在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入1当量的盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/乙醚中再沉淀，获得了47.3mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(3-甲基-2-氧代-3-吖吲哚满基)哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率84％)。LR-MS(m/z)627(M+)IR(KBr)3406，2937，1655，1563，1494，1434，1397，1367，1306，1247，1196，1163，1132，1052，986，900，791，753cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.75-1.96(2H，m)，2.22-2.48(2H，m)，2.83-3.05(2H，m)，3.40(3H，s)，4.03-4.22(2H，m)，4.32-4.58(3H，m)，4.70-4.84(1H，m)，6.94-7.40(9H，m)，7.65(1H，brs)，8.04(1H，brs)HR-MS作为C28H28Cl2N7O6的计算值628.1478 测定值628.1437[α]D20-118.3°(C＝0.05，MeOH)实施例352-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸(35) 在氩气氛下将2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(40mg，0.104mmol)溶解于0.5ml的THF中，向其中加入2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸烷-8-羰酰氯(61.0mg，0.208mmol)和三乙胺(29μl，0.208mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入1当量的盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物溶解于甲醇4ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.5ml，在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入1当量的盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝15/1)精制，获得了2-((2，4，8-三氮杂1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸(デク)-8-基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸(30.4mg)(收率54％)。LR-MS(m/z)628(M++H)IR(KBr)3423，2923，1709，1627，1494，1432，1367，1305，1252cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.63-1.72(m，2H)，2.45-2.64(m，2H)，3.50-3.70(m，2H)，3.87-3.95(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，4.60-4.80(m，2H)，4.70(s，2H)， 6.75-6.82(m，3H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42-7.55(m，4H)，7.99(d，J＝7.2Hz，1H).HR-MS作为C28H27Cl2N7O6的计算值628.1478测定值628.1440[α]20D-87.7°(c＝0.42，MeOH)实施例363-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(甲氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(36) 在氩气氛下向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯·三氟乙酸盐87.2mg的乙腈5ml和二氯甲烷5ml溶液中在冰冷下加入碳酸氢钠36.7mg、氯甲酸对硝基苯酯47.6mg，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入4-乙酰胺-4-苯基哌啶59.2mg和三乙胺0.15ml的二氯甲烷溶液3.5ml，在室温下搅拌一夜。将反应混合物浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用氯仿萃取。将有机相合并，用1当量盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(甲氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯36.6mg(收率33％)。LR-MS(m/z)628(M+)IR(KBr)3353，3075，2982，2856，1732，1658，1560，1493，1432，1367，1301，1259，1131，985，789cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.85-1.96(2H，m)，2.01(3H，s)，2.36-2.46(2H，m)，3.10-3.21(2H，m)，3.77(3H，s)，3.80-3.90(2H，m)，4.1 3(1H，dd，J＝13.2，9.1)，4.62(1H，dd，J＝13.2，4.7)，4.72(1H，dd，J＝9.1，4.7)，7.15-7.23(1H，m)，7.28-7.58(8H，m)，7.94-7.99(1H.m)，8.19(1H，brs)[α]20D-111.2°(c＝0.03，MeOH)实施例373-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(甲氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸(37) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(甲氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯33.7mg溶解于甲醇1.5ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.35ml，在室温下搅拌5.5小时。向反应溶液中加入0.1当量的盐酸4ml，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在甲醇/乙醚中再沉淀，获得了30.2mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(甲氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率91％)。LR-MS(m/z)613(M+-H)IR(KBr)3372，3075，2935，1722，1657，1560，1493，1431，1367，1303，1261，1 1 95，1132，986，901，790cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.86-1.99(2H，m)，2.01(3H，s)，2.36-2.45(2H，m)，3.09-3.23(2H，m)，3.82-3.93(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝13.2，9.5)，4.66(1 H，dd，J＝13.2，4.2)，4.74(1H，dd，J＝9.5，4.2)，7.15-7.22(1H，m)，7.27-7.58(8H，m)，7.93-7.98(1H.m)，8.19(1H，brs)实施例383-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-甲基丙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(38) 在氩气氛下向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯58.9mg的乙腈4ml溶液中在冰冷下加入碳酸氢钠19.3mg、氯甲酸对硝基苯酯37.0mg，在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入2-甲基-N-(4-苯基(4-哌啶基))丙酰胺52.8mg和三乙胺0.11ml的乙腈溶液3ml，在室温下搅拌7小时。将反应混合物浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用氯仿萃取。将有机相合并，用1当量的盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-甲基丙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯83.2mg(收率82％)。LR-MS(m/z)656(M+)IR(KBr)3319，3013，2968，1741，1657，1564，1532，1494，1433，1368，1306，1242，1210，1132，991，928，902，755cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.07(6H，d，J＝6.9)，1.86-2.00(2H，m)，230-2.46(3H，m)，3.03-3.18(2H，m)，3.74(3H，s)，3.72-3.84(2H，m)，4.25-4.44(2H，m)，4.72-4.79(1H，m)，5.83-5.90(1H，m)，6.58(1H，brs)，7.16-7.35(8H，m)，7.52(1H，brs)，7.77-7，81(1H，m)，9.22(1H，brs)[α]20D-144.3°(c＝0.20，MeOH)实施例393-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-甲基丙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸(39) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-甲基丙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯78.5mg溶解于甲醇2ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液1ml，在室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1当量的盐酸1ml、水4ml，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在甲醇/乙醚中再沉淀，获得了71.6mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-(2-甲基丙酰氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率93％)。LR-MS(m/z)641(M+-H)IR(KBr)3380，2968，2935，2869，1721，1657，1493，1429，1366，1303，1248，1193，1131，989，901cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.09(6H，d，J＝6.9)，1.83-1.99(2H，m)，237-2.51(2H， m)，2.59-2.68(1H，m)，3.05-3.20(23H，m)，3.82-3.94(2H，m)，4.06-4.17(1H，m)，4.62-4.78(2H.m)，7.17-7.22(1H，m)，7.28-7.59(7H，m)，7.97-8.05(2H，m)实施例403-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-苯基-1-苄基-4-哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(40) 在氩气氛下向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯58.7mg的乙腈4ml和二氯甲烷4ml的溶液中在冰冷下加入饱和碳酸氢钠19.2mg、氯甲酸对硝基苯酯38.3mg，在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入1-苄基-4-氨基-4-苯基哌啶90.7mg和三乙胺0.11ml的乙腈溶液6ml，在室温下搅拌一夜。将反应混合物浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用氯仿萃取。将有机相合并，用1当量的盐酸、饱和食盐水10ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-苯基-1-苄基-4-哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯90.7mg(收率88％)。LR-MS(m/z)676(M+)IR(KBr)3305，3061，3027，2947，2811，2773，1717，1654，1558，1489，1431，1 367，1299，1244，1131，996，900，795，751cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.04-2.43(6H，m)，2.73-2.81(2H，m)，3.55(2H，s)，3.74(3H，s)，4.21(1H，dd，J＝13.3，5.9)，4.35(1H，dd，J＝13.3，5.9)，4.44-4.52(1H，m)，6.02(1H，brs)，7.20-7.54(16H，m)实施例413-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-苯基-1-苄基-4-哌啶基)羰基氨基)丙酸(41) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-(甲氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯66.1mg溶解于甲醇1.5ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液1.5ml，在室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1当量的盐酸1.5ml和水10ml，用氯仿萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/乙醚中再沉淀，获得了28.7mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(((4-苯基-1-苄基-4-哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率44％)。LR-MS(m/z)661(M+-H)IR(KBr)3391，2944，2810，1657，1623，1564，1495，1430，1364，1302，1246，1133，794cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.98-2.17(2H，m)，2.23-2.44(2H，m)，2.70-3.12(4H，m)，3.78-4.00(3H，m)，4.45-4.65(2H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.22-7.53(13H，m)，7.90-7.98(1H，m)
实施例423-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基-2-((((甲氧羰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸甲酯(42) 在氩气氛下向二碳酸二叔丁酯208mg和4-(N，N-二甲氨基)吡啶137mg的乙腈1ml的溶液中加入1-氨基环己烷羧酸甲酯170mg的乙腈2ml的溶液，在室温下搅拌40分钟。向反应混合物中加入由2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯261mg溶解于乙腈10ml中而形成的溶液，在室温下搅拌19小时。向反应混合物中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2∶1)精制，获得317mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基-2-((((甲氧羰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率86％)。m.p.255℃LR-MS(m/z)550(M+)IR(KBr)3435，3307，3125，2938，2858，1772，1747，1712，1664，1604，1538，1520，1432，1322，1270，1255，1196，799，779cm-1NMR(300MHz，DMSO-d6，δ ppm)1.09-1.65(8H，m)，1.82(2H，m)，2.87(1H，dd，J＝6.9，13.7Hz)，2.96(1H，dd，J＝5.5，13.7Hz)，3.51(3H，s)，3.63(3H，s)，4.39(1H，m)，6.16(1H，d，J＝8.5Hz)，6.49(1H，s)，7.11(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45-7.62(5H，m)，10.69(1H，s)
实施例433-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基-2-((((甲氧羰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸甲酯(43) 在氩气氛下将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基-2-((((甲氧羰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸甲酯278mg溶解于甲醇10ml和四氢呋喃10ml中，向其中加入叔丁醇钾2mg，在室温下搅拌16小时。将反应溶液浓缩后，向残留物中加入1当量的盐酸，用氯仿萃取。将有机相合，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。将残留物在乙酸乙酯中结晶析出，获得177mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基-2-((((甲氧羰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率68％)。m.p.191℃LR-MS(m/z)518(M+)IR(KBr)3414，3333，3273，324，3186，3121，3073，2947，2938，2857，1738，1676，1653，1608，1550，1510，1433，1414，1367，1332，1279，1238，1219，1195，1170，1140，1062，785cm-1NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.05-1.70(10H，m)，3.15-3.35(2H，m)，3.68(3H，s)，4.88(1H，dd，J＝5.1，11.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45-7.58(5H，m)，8.68(1H，bs)，10.65(1H，s)实施例443-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基-2-((((甲氧羰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸(44) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基-2-((((甲氧羰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸甲酯70mg溶解于甲醇5ml、四氢呋喃5ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.5ml，在室温下搅拌1小时。将反应溶液浓缩后，向残留物中加入1当量的盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。将残留物在乙酸乙酯/正己烷中重结晶，获得了48mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基-2-((((甲氧羰基)环己基)氨基)羰基氨基)丙酸(收率70％)。m.p.250℃LR-MS(m/z)504(M+)IR(KBr)3293，3125，3068，2938，2863，1761，1710，1670，1604，1537，1520，1434，1415，1368，1322，1304，1270，1195，776cm-1NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.05-1.65(10H，m)，3.18-3.32(2H，m)，4.72(1H，m)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45-7.58(5H，m)，8.61(1H，bs)，10.64(1H，s)，13.12(1H，bs)实施例453-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基苄基氨基)羰基氨基)丙酸甲酯(45) 在氩气氛下将2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯38.5mg溶解于THF 2ml中，向其中加入氯-N-甲基-N-苄酰胺59.0mg和三甲胺125ml，在室温下搅拌3天。向反应溶液中加入1当量的盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝20∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基苄基氨基)羰基氨基)丙酸甲酯36.2mg(收率68％)。LR-MS(m/z)531(M+)NMR(300MHz，CD3OD，δppm)2.85(3H，s)，3.78(3H，s)，4.06-4.19(1H，m)，4.38-4.60(2H，m)，4.57-4.66(1H，m)，4.72-4.78(1H，m)，7.18-7.28(3H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.41-7.55(4H.m).7.88-7.92(1H，m)实施例463-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基苄基氨基)羰基氨基)丙酸(46) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基苄基氨基)羰基氨基)丙酸甲酯59.6mg溶解于甲醇1ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.3ml，搅拌一夜。向反应溶液中加入1当量的盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物在氯仿/乙醚中再沉淀，获得了35.4mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((甲基苄基氨基)羰基氨基)丙酸(收率61％)。LR-MS(m/z)517(M+)IR(KBr)3423，1718，1628，1561，1493，1432，1366，1305，1247，790cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)2.85(3H，s)，4.07-4.16(1H，m)，4.37-4.60(2H，m)，4.63-4.70(1H，m)，4.73-4.80(1H，m)，7.15-7.25(3H，m)，7.27-7.38(2H，m)，7.40-7.54(4H，m)，7.90-7.94(1H，m)实施例473-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氰基-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(47) 在氩气氛中将2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯69.3mg溶解于乙腈0.5ml和二氯甲烷1ml中，在冰冷下向其中加入碳酸氢钠27.2mg、氯甲酸对硝基苯酯43.5mg，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入4-苯基哌啶-4-腈52.1mg和三乙胺100ml，搅拌一夜。向反应溶液中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用1当量的盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝20∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氰基-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯54.5mg(收率51％)。LR-MS(m/z)596(M+-H)NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.90-2.16(4H，m)，3.21-3.33(2H，m)，3.79(3H，m)，4.08-4.18(2H，m)，4.37-4.40(2H，m)，4.73-4.81(1H，m)，6.58(1H，brs)，7.30-7.60(9H，m)，7.73-7.78(1H，m)，8.40(1H，brs)实施例483-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氰基-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸(48) 在氩气氛下将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氰基-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯46.5mg溶解于甲醇1.0ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.24ml，搅拌一夜。向反应溶液中加入1当量的盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物从氯仿/乙醚中再沉淀，获得35.5mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氰基-4-苯基哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率78％)。LR-MS(m/z)581(M+)IR(KBr)3423，2927，1724，1655，1624，1558，1493，1432，1366，1242cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.99-2.15(4H，m)，3.15-3.30(2H，m)，4.08-4.21(3H，m)，4.61-4.69(1H，m)，4.72-4.78(1H.m)，7.29-7.58(9H，m)，7.98-8.02(1H，m)实施例493-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯(49) 在氩气氛下将2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯75.0mg溶解于乙腈1.0ml和二氯甲烷2ml中，在冰冷下加入碳酸氢钠29.5mg、氯甲酸对硝基苯酯47.2mg，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入顺-2，6-二甲基哌啶34.2ml和三乙胺68ml，搅拌一夜。向反应溶液中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用1当量盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝20∶1)精制，获得了3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯47.4mg(收率46％)。LR-MS(m/z)523(M+)NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.19(6H，d，J＝6.8)，1.42-1.80(6H，m)，3.80(3H，s)，4.09-4.20(2H，m)，4.36-4.46(2H，m)，4.70-4.77(1H，m)，5.83-5.90(1H，m)，7，37-7.50(4H，m)，7.68-7.75(1H，m)，8.30(1H，m)实施例503-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基哌啶基)羰基氨基)丙酸(50) 将3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基哌啶基)羰基氨基)丙酸甲酯38.3mg溶解于甲醇1.0ml中，向其中加入1当量的氢氧化钠水溶液0.22ml，搅拌一夜。向反应溶液中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残留物从氯仿/乙醚中再沉淀，获得了33.3mg的3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基哌啶基)羰基氨基)丙酸(收率89％)。LR-MS(m/z)508(M+-H)IR(KBr)3424，2942，1718，1658，1626，1563，1493，1432，1366，1305，1247，1192，790cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.16(3H，d，J＝6.8)，1.20(3H，d，J＝6.8)，1.26-1.32(1H，m)，1.40-1.53(1H，m)，1.54-1.97(4H，m)，4.08-4.20(3H，m)，4.59-4.67(1H，m)，4.70-4.76(1H，m)，7.40-7.51(4H，m)，7.98(1H，m)实施例51化合物对CS-1肽与VLA-4-lgG嵌合体蛋白质的结合的抑制效果按照(Humphrise，M.J.等，J.Bi.Chem.(生物化学杂志)，262，6886-6892(1987))的报告制备包含CS-1序列的肽(Gys Leu His Gly ProGlu、Glu lle Leu Asp Val Pro Ser Thr)与兔lgG(Sigma)的偶联物。将该偶联物用磷酸缓冲液(下文简称PBS(-))稀释，将其滴加到一块具有96孔的免疫测试板(NUNC)上，滴加量为100μl/每孔，在4℃下静置16小时以使其固定化。
接着对测试板的孔内用PBS(-)洗涤2次，然后在每个孔内加入300μl含有已在80℃下加热处理10分钟的1％BSA的PBS溶液，在4℃下静置3小时，然后吸除掉孔内的溶液。
将各化合物与VLA-4-lgG嵌合体蛋白质(100μl)在室温下进行20分钟的预反应，接着在孔内与CS-1肽在30℃下反应30小时。然后吸除掉没有结合的VLA-4-lgG嵌合体蛋白质，再用含有0.1％BSA的TBS缓冲液(150mM NaCl、25mM Tris-HCl、1mM MnCl2，pH7.4)洗涤2次以将其除去。向已结合的VLA-4-lgG嵌合体蛋白质中加入作为1次抗体的抗生素示踪的人的lgG抗体(Vector)，再加入作为2次抗体的抗生素蛋白示踪的山萮过氧化物酶(ヮサビペルォキシタ-ゼ)(Sigma)并使其反应。加入作为基质的邻苯二胺以进行发色，测定在490mm处的吸光度。然后根据该吸光度求出被检化合物的结合抑制活性。表1中示出了代表性的化合物的抑制活性。
表1
工业实用性本发明的新的尿素衍生物对于通过粘连分子特别是粘连分子VLA-4的细胞粘连具有抑制活性。本发明的尿素酸衍生物对于通过粘连分子的细胞粘连具有优良的抑制效果，因此可作为各种炎症性疾病的治疗药使用。
权利要求
1.尿素酸衍生物或其可药用的盐，其中，该尿素酸衍生物由下述式I表示， [式中，l表示0～2的整数，m表示1～3的整数，R1和R2各自独立地表示氢或碳原子数1～6的直链烷基；R3和R4各自独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或苄基(但是，C由式XIII表示的情况除外，所说式XIII为 (式中，X、Y各自独立地表示氢、卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基，G可以存在或不存在，但当G存在时，G为氮原子))；或由式II表示， (式中，D表示碳原子或氮原子，R5表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链N-烷基羧酰氨基、碳原子数3～8的支链N-烷基羧酰氨基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或N-苯基羧酰氨基(但是，C由式XIII(式中各文字的定义同上)表示时，R5表示碳原子数1～6的直链N-烷基羧酰氨基、碳原子数3～8的支链N-烷基羧酰氨基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的N-苯基羧酰氨基)；R6表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苯甲酰基或苄基)(但是，当C由上述式XIII(式中各文字的定义同上)表示时，R6表示被0～2个甲基、氰基、硝基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苯甲酰基或苄基)；R2和R3一起可以由式III表示， (式中，R4的定义同上)；R3和R4一起也可以(i)由式IV表示， (式中，n是0～4的整数，E表示碳原子或氮原子；R7和R8各自独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基、苯磺酰基、苯甲酰基、苄基、吲哚基、苯甲酰氨基或N-苯基羧酰氨基(但是，当C由上述式XIII(式中各文字的定义同上)表示时，R7和R8各自独立地表示吡咯烷羰基、哌啶羰基、被0～2个甲基、氰基、硝基、氨基、四唑基取代的苯基、苯磺酰基、苯甲酰基、苄基、吲哚基、苯甲酰氨基或N-苯基羧酰氨基)；或者由式V表示， (式中，R9表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或苄基)；(ii)由式VI表示， (式中，R10表示氰基、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰氨基、碳原子数3～8的支链烷酰氨基、碳原子数5～7的环烷基酰氨基、碳原子数1～6的直链烷基磺酰氨基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰氨基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯甲酰氨基、苯磺酰氨基或苄氨基)(但是，当C由上述式XIII(式中各文字的定义同上)表示时，R10表示碳原子数1～6的直链烷基磺酰氨基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰氨基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰氨基)；(iii)由式VII表示， (式中，R11表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、碳原子数1～6的直链烷基磺酰基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苄基或苯甲酰基)(但是，当C由上述式XIII(式中各文字的定义同上)表示的情况除外)；(iv)由式VIII表示， (式中，F表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子，当F为氮原子时，氮原子上的取代基是氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、碳原子数1～6的直链烷基磺酰基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯磺酰基、苄基或苯甲酰基)(但是，C由上述式XIII(式中各文字的定义同上)表示的情况除外)；或者(v)由式IX表示， (式中，R12表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基或苄基)；A由式XI或式XII表示 B可以存在或不存在，当B存在时，B表示酰氨基或碳原子数1～3的亚甲基链；C为上述式IV、VI、VII、VIII、IX、或XIII(式中各文字的定义同上)]。
2.如权利要求1所述的尿素衍生物或其可药用的盐，其中，在式1中，R3、R4各自独立地由上述式II表示(但是，R3、R4同时由式II表示的情况除外；或者，当C由上述式XIII表示的场合，R5为氢，碳原子数1～6的直链烷基，碳原子数3～8的支链烷基，被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、四唑基取代的苯基；R6为氢，碳原子数1～6的直链烷基，碳原子数3～8的支链烷基，碳原子数1～6的直链烷基酰基，碳原子数3～8的支链烷基酰基，被0～2个卤素原子、甲氧基、羟基取代的苯磺酰基、苯甲酰基或苄基的情况除外)；R2和R3一起为上述式III；R3和R4一起为(1)上述式IV(但是，当C由上述式XIII表示的场合，R7和R8各自独立地为氢，碳原子数1～6的直链烷基，碳原子数3～8的支链烷基，碳原子数1～6的直链烷基酰基，碳原子数3～8的支链烷基酰基，被0～2个卤素原子、甲氧基、羟基取代的苯基、苯磺酰基、苯甲酰基、苄基、吲哚基、苯甲酰氨基或N-苯基羧酰氨基的情况除外)；(Ii)上述式VI(但是，当C由式XIII表示的场合，R10为氰基，碳原子数1～6的直链烷基，碳原子数3～8的支链烷基，碳原子数1～6的直链烷基酰氨基，碳原子数3～8的支链烷基酰氨基，碳原子数5～7的环烷基酰氨基，被0～2个卤素原子、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基取代的苯甲酰氨基或者苄基酰氨基的情况除外)；(Iii)式VII(但是，C由上述式XIII表示的情况除外)；或者(Iv)为上述式IX；上述定义以外的定义与权利要求1相同。
3.一种药物，其中含有权利要求1或2所述的尿素衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
4.一种粘连分子阻断剂，其中含有权利要求1或2所述的尿素衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
5.如权利要求4所述的粘连分子阻断剂，其中，上述的粘连分子是整联蛋白家族(ィンテグリンファミリ-)。
6.如权利要求4所述的粘连分子阻断剂，其中，上述的整联蛋白家族是VLA-4。
7.如权利要求4～6所述的粘连分子阻断剂，其中所说的对象疾病是炎症性疾病。
8.如权利要求7所述的粘连分子阻断剂，其中所说的炎症性疾病是变应性疾病。
9.粘连分子的阻断方法，该方法包括把有效量的权利要求1或2所说的尿素衍生物或其可药用的盐向患者给药。
10.如权利要求9所述的方法，其中，上述的粘连分子是整联蛋白家族。
11.如权利要求10所述的方法，其中，上述的整联蛋白家族是VLA-4。
12.如权利要求9～11所述的方法，其中所说的对象疾病是炎症性疾病。
13.如权利要求12所述的方法，其中所说的炎症性疾病是变应性疾病。
14.权利要求1或2所述尿素衍生物或其可药用的盐在制造药物中的用途。
15.权利要求1或2所述的尿素衍生物或其可药用的盐在制造粘连分子阻断剂中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中，上述的粘连分子是整联蛋白家族。
17.如权利要求16所述的用途，其中，上述的整联蛋白家族是VLA-4。
18.如权利要求14～17述的用途，其中所说的对象疾病是炎症性疾病。
19.如权利要求18所述的用途，其中所说的炎症性疾病是变应性疾病。
全文摘要
公开了新的尿素衍生物及其医药领域的用途，特别是作为治疗炎症性疾病的粘连分子阻断剂的用途。本发明的尿素衍生物例如具有由下述式(35)表示的化学结构。
文档编号C07D471/10GK1458922SQ01815662
公开日2003年11月26日 申请日期2001年9月14日 优先权日2000年9月14日
发明者高桥俊也, 石垣刚, 舟桥美由纪, 谷口晃司, 金子正之, 戒能美枝, 目黑裕之 申请人:东丽株式会社