专利名称：制备奥氮平水合物以及将其转化成奥氮平结晶形式的方法
技术领域：
本发明涉及制备2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮(以下简称奥氮平)水合物的方法。本发明也涉及将些水合物转化成奥氮平纯结晶形式(又称形式-1)的方法。本发明也涉及将奥氮平形式-2转化成形式-1的方法。
本发明尤其涉及制备奥氮平水合物，以及通过从溶剂中重结晶将它们转化成奥氮平形式-1的结晶形式的方法。奥氮平具有以下结构。 奥氮平奥氮平可用于治疗精神病病人和轻微的焦虑状态。具有药物特性、尤其是治疗中枢神经系统病症的奥氮平及其酸性盐的制备可参见US5,229,382中的论述。
US5,229,382并未涉及奥氮平的任何特定多晶型结晶形式。欧洲专利说明书733635A1要求保护奥氮平的形式-2。该专利描述了从乙酸乙酯中制备形式-2的方法。该专利还将按照US5,229,382描述方法获得的产物称为形式-1。此外，EP733635A1公开了由X射线衍射图测定的形式-1和形式-2的d值。这些值为
d值 d值形式-1形式-29.94 10.268.55 8.578.24 7.476.88 7.126.37 6.146.24 6.075.58 5.485.30 5.214.98 5.124.83 4.984.72 4.764.62 4.714.53 4.474.46 4.334.29 4.224.23 4.144.08 3.983.82 3.723.74 3.563.69 3.533.58 3.383.50 3.253.33 3.123.28 3.083.21 3.063.11 3.013.05 2.872.94 2.812.81 2.72
2.75 2.642.65 2.602.632.59值得注意的是，EP0831098A2公开了一系列奥氮平二水合物(称为二水合物B、二水合物D和二水合物E)的制备。这些形式的X射线衍射图中的d值见EP0831098A2。
我们按照US5,229,382的实施例1、亚(sub)实施例4描述的方法，从乙腈中重结晶奥氮平而制得了奥氮平形式I。在此描述该方法供参考将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮HCl(100g)、N-甲基哌嗪(350ml)、DMSO(465ml)和甲苯(465ml)的混合物加热回流。反应物质于回流下保持19小时，然后冷却至50℃，并加入水。反应物料冷却至0-10℃，并在相同温度下搅拌6小时。过滤分离奥氮平粗品，并在烘箱中干燥至恒重(76.5g)。于沸腾温度，将粗品化合物加到乙腈(750ml)中。将混合物再沸腾5分钟。过滤混合物除去不溶固体。滤液用碳处理，并过滤。将滤液蒸馏至最小体积，冷却至0-5℃，并于相同温度下放置1.0小时，然后过滤。在烘箱中将化合物干燥至恒重(51.6g)。
采用Rigaku D/Max 2200衍射仪，以X射线粉末衍射表征这些实验中获得的多晶型形式。可以清楚地观察到，该产物的d值(附
图1)与EP733635A1中要求保护的形式-2的d值一致。由此可以推断，奥氮平在乙腈中的重结晶产生的是形式-2，而非形式-1。
因此，本发明提供制备奥氮平水合物的新方法，所述方法不同于文献报道。为了方便起见，将这些水合物命名为奥氮平一水合物-I和奥氮平二水合物-I。
因此，本发明也提供用于制备奥氮平形式-1的新方法，该方法是将奥氮平或其水合物在二氯甲烷中重结晶。
本发明还提供将奥氮平形式-2转化成形式-1的新方法。
按照本发明，用于本制备奥氮平一水合物-I的方法包括
a)将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐、N-甲基哌嗪、二甲亚砜(DMSO)和甲苯的混合物回流5-20小时；b)将混合物冷却至20-90℃；c)加水；d)将混合物冷却至-5至25℃，并搅拌2-10小时；e)过滤混合物，并用水洗涤；和f)于30-50℃干燥至恒重。
按照本发明，用于本制备奥氮平二水合物-I的方法包括a)将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐、N-甲基哌嗪、二甲亚砜(DMSO)和甲苯的混合物回流5-20小时；b)将混合物冷却至20-90℃；c)加水；d)将混合物冷却至-5至25℃，并搅拌2-10小时；e)过滤混合物，并用水洗涤；和f)于环境温度下干燥至恒重。
优选地，在制备一水合物和二水合物时，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]苯并二氮HCl与N-甲基哌嗪、DMSO和甲苯的比例为N-甲基哌嗪(相对于1.0摩尔的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮HCl为2.0-8.4摩尔)。DMSO(相对于1.0摩尔4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮HCl的2-8倍体积)。甲苯(相对于1.0摩尔4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮HCl的3-8倍体积)。
根据本发明，将二氯甲烷中的奥氮平或其水合物的混悬液加热回流，制得奥氮平形式-I，其中二氯甲烷的用量是4.5-13体积/奥氮平重量，得一澄清溶液。然后，用碳处理所得溶液，接着过滤。在完成该步骤时，将滤液冷却冷却至0至5℃，并在相同温度下搅拌60-90分钟。过滤分离出的固体，并用二氯甲烷洗涤。于60-70℃将所得产物于烘箱干燥至恒重，得奥氮平的形式-1。
在我们的研究中，US5,229,382描述的方法用于制备奥氮平粗品，而EP733 635A1描述的方法用于制备奥氮平形式-2。然而，其它方法可用来制备奥氮平粗品和奥氮平形式-2，并且可用来制备奥氮平粗品和奥氮平形式2任何其它方法均可用于本发明方法。
提供以下实施例旨在示例说明，不应视为是对本发明范围的限定。
制备奥氮平一水合物-1实施例1将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐(20Kg)、N-甲基哌嗪(42升)、二甲亚砜(40升)和甲苯(95升)的混合物加热回流。反应物料于回流温度反应17小时15分钟，然后冷却至40-50℃。于40-50℃，缓慢加入水(95升)。应物料冷却至-0.6至1.2℃，并在相同温度下搅拌6小时。过滤分离奥氮平粗品，并用(10升)洗涤。产物于30.5-31.8℃干燥10小时50分钟。产量20Kg。取20gm上述材料的样品，再延长加热72小时，得到含水量为5.22％的产品。
制备奥氮平二水合物-1实施例2将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐(200g)、N-甲基哌嗪(420ml)、二甲亚砜(200ml)和甲苯(940ml)的混合物加热回流。反应物料于回流温度反应12小时，然后冷却至40℃。于40-44℃，缓慢加入水(940ml)。反应物料冷却至0-5℃，并在相同温度下搅拌5小时。经过滤分离奥氮平粗品，并用水(100ml)洗涤。将获得的固体在空气中(25-35℃)干燥24小时(产量241g)。
制备形式1
实施例3将粗品2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮(35.0g)混悬于二氯甲烷(160.0ml)中。混悬液加热回流，得一澄清溶液。然后，用碳(3.5g)处理所得溶液，接着过滤。在完成该步骤时，将滤液冷却至0至5℃，并在相同温度下搅拌1小时。过滤分离出的固体，并用冷却的二氯甲烷(10.0ml)洗涤。于65-70℃，将所得产物于烘箱干燥至恒重，得奥氮平的形式-1(产量22.0g)。
由形式-2转化为形式-1实施例4将在二氯甲烷(90.0ml)中的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并-[2，3-b][1，5]苯并二氮(20.0g)的纯形式-2的搅拌混悬液加热回流，得一澄清溶液。过滤澄清溶液，然后将滤液冷却至3-5℃，并在相同温度下搅拌1小时。过滤分离结晶固体，用二氯甲烷(4.0ml)洗涤。接着于60-70℃干燥至恒重，得到奥氮平形式-1(产量12.7g)。
由奥氮平一水合物制备形式-1实施例5将实施例1制备的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮一水合物-I(25.0g)混悬于二氯甲烷(325.0ml)中。悬浮液加热回流，得一澄清溶液。然后，用碳(2.5g)处理所得溶液，接着过滤。在完成该步骤时，将滤液蒸馏至最小体积，然后冷却至2-4℃，并在相同温度下搅拌90分钟。过滤分离出的产物，并用冷的二氯甲烷(10ml)洗涤。于60-70℃将所得产物于烘箱干燥至恒重，得奥氮平的形式-1(产量16.5g)。
由奥氮平二水合物-I制备形式-1
实施例6将实施例2制备的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮的二水合物(40.0g)混悬于二氯甲烷(520.0ml)中。悬浮液加热回流，得一澄清溶液。然后，用碳(4.0g)处理所得溶液，接着过滤。在完成该步骤时，将滤液蒸馏至最小体积，将留下的反应物料冷却至0-2℃，并在相同温度下搅拌1小时。过滤分离出的固体，并用二氯甲烷(10.0ml)洗涤。于65-70℃将所得产物于烘箱干燥至恒重，得到奥氮平的形式-1(产量26.0g)。
采用粉末X射线衍射、差示扫描量热法和红外吸收光谱法测定了实施例1-6中上述结晶形式的结构和分析数据。对结果进行了讨论，如相应的附图2-19所示。
在此所述的X射线衍射花样是采用Rigaku D/Max-2200 X射线粉末衍射仪(配有波长λ＝1.54埃的铜K辐射源)测定的。在衍射角(2θ)3-45°区间扫描样品。
用此方法得到了实施例1中一水合物-1的d值(附图2)。
d值 I/Io10.0176 1006.8995 76.3567 126.1714 114.8756 514.7262 224.5904 344.4937 74.4315 134.3414 104.1411 63.9174 93.8669 23
3.7857 263.6480 93.5701 153.4451 33.2500 43.2065 42.9646 52.8715 32.8572 2用此方法得到了实施例2中二水合物-1的d值(附图5)。
d值 I/Io9.99491009.688777.041826.411726.249576.120565.453465.235824.8230334.716294.5717154.484764.392484.308044.207034.073533.997433.924293.8438123.76999
3.7386133.683733.650943.607253.5256113.424223.177323.120722.991722.956932.873322.84832实施例3-6产物的X射线衍射花样与EP733635A1中报道的一致。
附图简述附图1为用乙腈重结晶获得的形式-2的特征X射线粉末衍射花样(纵轴强度(CPS)；水平轴2θ(度))。
附图2为奥氮平一水合物-I的特征X射线粉末衍射花样(纵轴强度(CPS)；水平轴2θ(度))。
附图3为奥氮平一水合物-I在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵轴透光率(％)；水平轴波数(cm-1))。
附图4为奥氮平一水合物-I的特征差示扫描量热法热分析图(纵轴mW；水平轴温度(℃))。
附图5为奥氮平二水合物-I的特征X射线粉末衍射花样(纵轴强度(CPS)；水平轴2θ(度))。
附图6为奥氮平二水合物-I在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵轴透光率(％)；水平轴波数(cm-1))。
附图7为奥氮平二水合物-I的特征差示扫描量热法热分析图(纵轴mW；水平轴温度(℃))。
附图8为粗品奥氮平在二氯甲烷中重结晶获得的形式-1的特征X射线粉末衍射花样(纵轴强度(CPS)；水平轴2θ(度))。
附图9为粗品奥氮平在二氯甲烷中重结晶获得的形式-1在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵轴透光率(％)；水平轴波数(cm-1))。
附图10为粗品奥氮平在二氯甲烷中重结晶获得的形式-1的特征差示扫描量热法热分析图(纵轴mW；水平轴温度(℃))。
附图11为由形式-2在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1的特征X射线粉末衍射花样(纵轴强度(CPS)；水平轴2θ(度))。
附图12为由形式-2在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵轴透光率(％)；水平轴波数(cm-1))。
附图13为由形式-2在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1的特征差示扫描量热法热分析图(纵轴mW；水平轴温度(℃))。
附图14为由奥氮平一水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1的特征X射线粉末衍射花样(纵轴强度(CPS)；水平轴2θ(度))。
附图15为由奥氮平一水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵轴透光率(％)；水平轴波数(cm-1))。
附图16为由奥氮平一水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1的特征差示扫描量热法热分析图(纵轴mW；水平轴温度(℃))。
附图17为由奥氮平二水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1的特征X射线粉末衍射花样(纵轴强度(CPS)；水平轴2θ(度))。
附图18为由奥氮平二水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1在溴化钾中的特征红外吸收光谱(纵轴透光率(％)；水平轴波数(cm-1))。
附图19为由奥氮平二水合物-I在二氯甲烷中转化为形式-1所制得的形式-1的特征差示扫描量热法热分析图(纵轴mW；水平轴温度(℃))。
权利要求
1.奥氮平一水合物-I化合物。
2.奥氮平二水合物-I化合物。
3.奥氮平一水合物-I化合物，具有以下所示的X-射线粉末衍射花样d值 I/Io10.1761006.899576.3567126.1714114.8756514.7262224.5905344.493774.4315134.3414104.141163.917493.8669233.7857263.648093.5701153.445133.250043.206542.964652.871532.857232.686832.67433
4.奥氮平二水合物-I化合物，具有以下所示的X-射线粉末衍射花样d值 I/Io9.99491009.688777.041826.411726.249576.120565.453465.235824.8230334.716294.5717154.484764.392484.308044.207034.073533.997433.924293.8438123.769993.7386133.683733.650943.607253.5256113.424223.177323.120722.991722.956932.873322.848322.78952
5.制备奥氮平一水合物-I的方法，包括以下步骤a)将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐、N-甲基哌嗪、二甲亚砜和甲苯的混合物回流5-20小时；b)将混合物冷却至20-90℃；c)加水；d)将混合物冷却至-5至25℃，并搅拌2-10小时；e)过滤混合物，并用水洗涤；和f)于30至50℃干燥至恒重。
6.根据权利要求5的方法，其中4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并-[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐与N-甲基哌嗪的用量比为1∶2.0-8.4。
7.根据权利要求5的方法，其中二甲亚砜的体积是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并-[2，3b][1，5]苯并二氮盐酸盐摩尔数的2-8倍。
8.根据权利要求5的方法，其中甲苯的体积是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并-[2，3b][1，5]苯并二氮盐酸盐和二甲亚砜的摩尔数的3-8倍。
9.制备奥氮平二水合物-I的方法，包括以下步骤a)将4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐、N-甲基哌嗪、二甲亚砜和甲苯的混合物回流5-20小时；b)将混合物冷却至20-90℃；c)加水；d)将混合物冷却至-5至25℃，并搅拌2-10小时；e)过滤混合物，并用水洗涤；和于环境温度干燥至恒重。
10.根据权利要求9的方法，其中4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并-[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐与N-甲基哌嗪的用量比为1∶2.0-8.4。
11.根据权利要求9的方法，其中二甲亚砜的体积是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并-[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐摩尔数的2-8倍。
12.根据权利要求9的方法，其中甲苯的体积是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并-[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐摩尔数的3-8倍。
13.由奥氮平二水合物-I制备奥氮平形式-1的方法，包括以下步骤a)回流搅拌二氯甲烷中的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮(奥氮平一水合物-I)，得一澄清溶液；b)用碳处理该溶液；c)过滤溶液，得到一滤液；d)将滤液冷却至0至5℃；e)搅拌60-90分钟；f)过滤得到固体，洗涤并于60-70℃干燥至恒重。
14.根据权利要求13的方法，其中步骤f)中的固体用二氯甲烷洗涤。
15.根据权利要求13的方法，其中步骤a)中二氯甲烷的用量为4.5-13体积/2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐重量。
16.由奥氮平一水合物-I制备奥氮平形式-1的方法，包括以下步骤a)回流搅拌二氯甲烷中的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮，得一澄清溶液；b)用碳处理该溶液；c)过滤溶液，得到一滤液；d)将滤液冷却至低于0至5℃；e)搅拌60-90分钟；f)分离得到固体，洗涤并于60-70℃干燥至恒重。
17.根据权利要求16的方法，其中二氯甲烷的用量为4.5-13体积/2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐重量。
18.根据权利要求16的方法，其中步骤f)中的固体用二氯甲烷洗涤。
19.由奥氮平形式-2制备奥氮平形式-1的方法，包括以下步骤a)回流搅拌二氯甲烷中的2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐(奥氮平形式-2)，得一澄清溶液；b)过滤并冷却至0-5℃；c)搅拌60-90分钟；和d)过滤得到固体，洗涤并于60-70℃干燥至恒重。
20.根据权利要求19的方法，其中二氯甲烷的用量为4.5-13体积/2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮盐酸盐重量。
21.根据权利要求19的方法，其中步骤d)中的固体用二氯甲烷洗涤。
全文摘要
本发明涉及制备2－甲基－4－(4－甲基－1－哌嗪基)－10H－噻吩并[2，3－b][1，5]苯并二氮(以下简称奥氮平)水合物的方法。本发明还涉及将这些水合物转化成奥氮平纯结晶形式(即形式－I)的方法。本发明还涉及将奥氮平形式－2转化为形式－1的方法。
文档编号C07D495/04GK1466588SQ01816194
公开日2004年1月7日 申请日期2001年3月7日 优先权日2000年8月31日
发明者R·科普洛斯克, B·R·勒谷里, R·查克, R 科普洛斯克, 勒谷里 申请人:雷迪实验室有限公司