专利名称：N-(1-羟甲基-2,3-二羟丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的锂络合物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的锂络合物、其制备方法及应用。
背景技术：
由于可作为形成图象的诊断剂、特别是MRI诊断剂，已通过不同的方法研究了制备金属络合物、特别是N-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物(GADOBUTROL)的方法(DE 4009119)。尽管相对于原始的方法取得了进展，但仍需要特别是在工业规模上可实施、对环境友善而且成本低的合成方法。
该任务是通过本发明解决的。
发明内容
令人惊奇地发现根据本发明之通式I的结晶络合物形成体(Complexbildner)非常适合于制备钆络合物GADOBUTROL，其方法明显优于最简单的现有技术(Inorg.Chem.1997，36，6086-6093以及DE19724186.7) 其中3个X一起代表n个锂离子和m个氢原子，而n和m分别为0-3的数，优选为0.8-2.2，并且n与m的和为3，Y代表氯或溴，即、N-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的锂络合物。
特别优选的是，Y为氯，一个X代表锂离子，而其余的两个代表氢原子。
在水中使用氯乙酸或溴乙酸、氢氧化锂和氢氯酸或氢溴酸，由N-(6-羟基-2，2-二甲基-1，3-二氧环庚烷(dioxepan)-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-氯化锂或溴化锂络合物(DE19724186.7)可制备根据本发明的化合物，然后由乙醇-水混合物中结晶。该结晶的络合物形成体在水中与钆络合，然后该络合物通过在乙醇/水中的结晶被无盐地分离出来，无需使用离子交换剂。
本发明的优点是该络合物形成体以晶体形式分离，并因此以非常纯的形式得到。
通过用氢氧化锂替换氢氧化钠(DE19724186.7)，制备结晶络合物形成体的方法避免了昂贵的由强酸性甲醇-水溶液中分离设备腐蚀性的氯化钠。在本发明的方法中替代氯化钠形成氯化锂或溴化锂，它们在结晶络合物形成体时存留在弱酸性乙醇-水母液中。用阴离子交换剂处理，可以氢氧化锂的形式由母液中回收锂。该制备方法成本的下降是非常经济的。
具体实施例方式
为制备GADOBUTROL，在络合期间精确计量加入钆。这样可减少包含钆的产品的沉淀量。
为从钆络合物中除去盐以及其他副产物，与现有技术的方法相反，不需要使用离子交换剂。因此，取消了相应工艺装置的运行以及与此相关的沉淀产物。
这也取消了离子交换剂的水洗脱物的蒸发能量。
根据本发明的方法是如下实现的N-(6-羟基-2，2-二甲基-1，3-二氧环庚烷-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的氯化锂或溴化锂络合物，在极性溶剂如水、伯醇和仲醇(如乙醇或异丙醇)、DMF、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或这些溶剂的混合物中，优选在水中，与氯乙酸或溴乙酸(优选氯乙酸)、以及氢氧化锂在40-150℃(优选40-90℃)的温度、8-14的pH值(优选9-13)下反应0.5-24小时，优选1-6小时。
为分离产物，用氢氯酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸(优选用氢氯酸)将pH值调节为3.5-4.5，优选调节为3.8-4.2，然后由水和乙醇的混合物中结晶。
为将通式I的络合物形成体转化为通式II的钆络合物，将所述络合物形成体溶解在水中，通过添加氢氯酸将pH值调节为约3.6，加入经过计算量的氧化钆，在50-100℃、优选70-100℃下络合，然后通过添加乙醇使钆络合物结晶。
以下将通过实施例更为详细地说明本发明。实施例1制备N-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的锂络合物预先准备38.5g氯乙酸，溶解在40g水中，然后将该溶液冷却至0-10℃。在该溶液中添加17.1g氢氧化锂单水合物。将该溶液添加至41.25g(114.95mmol)N-(6-羟基-2，2-二甲基-1，3-二氧环庚烷-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的氯化锂络合物在约45ml水中的溶液内。该混合物温热至65℃，然后在该温度下于2小时的时间内分批地添加总共14.6g的氢氧化锂单水合物。之后在65℃下搅拌1小时。该溶液接着用盐酸酸化至pH为4。在65-75℃的温度内，该溶液在75分钟的时间中添加500ml乙醇。相对于乙醇的添加结束，自发地形成锂络合物的结晶。乙醇添加结束后，加热回流2小时，然后冷却至室温，过滤出结晶，用2×20ml 80％和2×20ml 90％乙醇洗涤，最后在50℃下干燥。
产量51.6g＝93.67mmol(包括水含量)＝81.5％理论值H-NMR(D2O)在3.0-3.9ppm之间多重峰，N-CH2-CH2-N(4×)，N-CH2-COOH(3×)，N-CH(1×)，CH-OH(1×)，以及CH2-OH(2×)IR(KBr，cm-1)3440，3360，3300，1675，1650，1590，1400FAB-MS(基质NBA-甘油-DMSO)451(M+H)，45(M+Li)，473(M+Na)FAB-MS(基质Magic Bullet)451(M+H)，457(M+7)水含量9.45％，乙醇含量0.0％混合物的元素分析锂络合物+9.45％＝2.89mol水
实施例2制备N-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物(GADOBUTROL)将51.6g(93.67mmol，包含9.45％的水)结晶的N-(1-羟甲基-2，3-二羟丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的锂络合物(实施例1)溶解在51g完全脱除盐的水中，然后用浓盐酸将该溶液的pH值调节为3.5。在该溶液中添加16.9g的Gd2O3，并在90℃下搅拌该悬浮液1小时。悬浮液转变为溶液。该溶液的pH值任选用固体氢氧化锂单水合物调节为7。在约78℃的温度下，该溶液在2小时的时间中缓慢地与960ml的乙醇混合，形成一悬浮液。在乙醇添加完成后，加热回流该悬浮液5小时。接着将该悬浮液冷却至室温，过滤出结晶，用100ml乙醇洗涤，然后在50℃下干燥。
产量51.02g＝80.3mmol(包括水含量)＝85.73％理论值干燥丢失量1.06％，水含量4.74％
GADOBUTROL的元素分析(包含1.7mol水＝4.82％和0.53mol的LiCl)
为完全脱盐的重结晶在约75℃下将51.02g的GADOBUTROL(粗)＝80.3mmol(包含水)溶解在47ml的水中，然后在该溶液中于1小时的时间内缓慢地添加470ml的乙醇，形成一悬浮液。在乙醇添加完成后，该悬浮液加热回流2小时，然后冷却至20℃，并在该温度下搅拌1小时，抽滤结晶，用66ml的乙醇洗涤，最后在50℃下干燥。
产量47.08g＝74.84mmol(包括水含量)＝93.2％理论值水含量3.92％，乙醇含量0.16％GADOBUTROL的元素分析(包含1.35mol水＝3.86％、0.02mol的乙醇＝0.15％以及0mol LiCl)
权利要求
1.通式I的化合物 其中3个X一起代表n个锂离子和m个氢原子，而n和m分别为0-3的数，优选为0.8-2.2，并且n与m的和为3，Y代表氯或溴。
2.制备如权利要求1所述的通式I化合物的方法，其特征在于，N-(6-羟基-2，2-二甲基-1，3-二氧环庚烷-5-基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷或其与氯化锂或溴化锂的络合物，在极性溶剂中与氯乙酸或溴乙酸以及氢氧化锂在40-150℃的温度、8-14的pH值下反应。
3.如权利要求1所述的通式I化合物在制备通式II的GADOBUTROL中的应用
4.如权利要求1所述的通式I的化合物，其特征在于，Y为氯，一个X代表锂离子，而其余的两个X代表氢原子。
全文摘要
本发明涉及以下式(I)之结晶的N－(1－羟甲基－2，3－二羟丙基)－1，4，7－三羧甲基－1，4，7，10－四氮杂环十二烷的锂络合物，其中3个X一起代表n个锂离子和m个氢原子，而n和m分别为0－3的数，优选为0.8－2.2，并且n与m的和为3，而Y代表氯或溴。本发明还涉及该络合物的制备方法由该化合物制备无盐的N－(1－羟甲基－2，3－二羟丙基)－1，4，7－三羧甲基－1，4，7，10－四氮杂环十二烷的钆络合物的方法，其中无需使用离子交换剂。
文档编号C07F5/00GK1481371SQ01820680
公开日2004年3月10日 申请日期2001年12月5日 优先权日2000年12月15日
发明者约翰内斯·普拉策克, 彼得·布莱斯基维茨, 奥林·彼得罗夫, 霍尔格·霍夫曼, 霍夫曼, 布莱斯基维茨, 彼得罗夫, 约翰内斯 普拉策克 申请人:舍林股份公司