专利名称：用脱溶剂法从苄丙酮香豆素钠-2-丙醇笼形包合物制备苄丙酮香豆素钠的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及制备苄丙酮香豆素钠的方法。更具体地说，本发明涉及用脱溶剂法从苄丙酮香豆素钠-2-丙醇笼形包合物制备苄丙酮香豆素钠的方法。
背景苄丙酮香豆素钠，以化学名称4-羟基-3-(3-氧代-1-苯丁基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐而知名，是公知的已确立的广泛应用的口服抗凝血药和杀鼠剂(参见例如1978年9月12日颁布的美国专利4,113,744)。
按照美国专利3,192,232，用已有方法制备的苄丙酮香豆素钠通常具有不期望的浅黄色(也参见美国专利3,077,481)。
美国专利3,246,013也强调了制备高纯度苄丙酮香豆素钠的困难。此专利披露，即使在高真空(0.1mmHg)下在P2O5之上于100℃加热3-5小时，也不能从苄丙酮香豆素钠-2-丙醇笼形包合物中把溶剂2-丙醇除去。美国专利3,077,481进一步披露，在空气中于真空(1.0mmHg)下，在更高温度(145℃)下长时间(24小时)加热所述笼形包合物，导致不期望的分解。此外，在还更高的温度(230℃)下加热，尽管顺利地从笼形包合物中除去了2-丙醇，但是却导致了迅速分解。
本发明方法与这些专利的教导相反，提供了一种从苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物制备苄丙酮香豆素钠的有伸缩性的、在成本上有效的方法，它采用单一容器，用一步法直接制得了纯的、干的、药物级的物质。
本方法避免了现有技术方法遇到的复杂和困难，例如使用碱性水介质和现有技术遇到的苄丙酮香豆素钠的分解。
本发明在先前努力失败基础上获得了成功，提供了一种从苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物简便合成苄丙酮香豆素钠的方法。
本发明概述概括地说，本发明是可以以工业上适宜的方式方便地制备苄丙酮香豆素钠的方法。其纯度使得它在药物工业中非常有用。
本发明提供了从其母体的2-丙醇笼形包合物制备苄丙酮香豆素钠的方法，本方法是简单的、成本上有效的和可行的。
本发明是一种利用热的、非破坏性脱溶剂法从苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物制备苄丙酮香豆素钠的方法。根据本发明，通过将苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物在受控传热条件下，在温度约100℃～170℃、优选约130℃～160℃、更优选约145℃～155℃下加热，将溶剂脱出。
溶剂的脱出可以通过将此笼形包合物在空气中或优选在惰性气氛中将笼形包合物加热而完成。用于惰性气氛的优选气体是氮气和氩气。溶剂的脱出可以在从相当真空至760mmHg的部分压力(partial pressure)范围内进行。优选大气压力或减压约50mmHg至约100mmHg。溶剂的脱出需约2小时至约30小时；在优选实施例中，溶剂的脱出需约6小时至约20小时。
可在合适的炉中加热而提供受控传热条件，这些炉子包括例如涡轮炉、真空托盘炉、桨式旋转炉、流化床炉、其他动力学炉、可以在炉中移动样品的炉，等等。安装有流入-流出阀吹扫系统使之在炉子中有可能采用惰性气体(氮气、氩气、氦气)覆盖的特别涡轮炉，是优选的。
在另一方面，本发明涉及用本发明方法制造纯的苄丙酮香豆素钠。纯的苄丙酮香豆素钠含有小于约0.5％、优选小于0.4％、更优选小于约0.2％的2-丙醇。纯的苄丙酮香豆素钠含有小于约1％的非溶剂杂质。本发明还涉及含有用本发明方法制得的纯苄丙酮香豆素钠的药物组合物。
本发明的其他目的和优点在考虑本说明及非限制性实施例后将变得显而易见。
对优选实施方案的详细描述在描述本发明的优选实施方案时，为清楚起见使用了特别的术语。但是，本发明不打算被所选择的特别术语限制。这里引用的全部参考文献均引用作为参考，就像每一篇已被单独引用一样。
“纯”指一种物质，它符合美国药典(“USP”)、英国药典(“BP”)和欧洲药典(“EP”)中至少一种的要求。
术语“笼形包合物”和“母体笼形包合物”用于指苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物。
应该明白，术语“2-丙醇”、“异丙醇”和“IPA”，正如本技术领域中所用的，均指同一化学个体。
原料苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物，特别是它不是很纯时，当它曝露于相当高温长时间时，它倾向于分解，这是公知的现象。先前已描述，当采用需要长的和不受控的曝露时间加上低压的条件时，必然导致分解。本发明通过在受控特殊条件(即较短的时间和较高温度，或在惰性气氛下较长时间和较高温度)下采用热，从苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物脱出2-丙醇，从而克服了这些困难。
根据本发明，业已发现，在受控传热条件下，通过在低于约170℃的温度、优选不高于约160℃的温度下加热，可以从相应的苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物制备苄丙酮香豆素钠。“受控传热条件”或“受控传热设备”指一种加热设备或条件，利用它将原料相当平稳而有效地加热。受控传热条件导致脱出溶剂而不使苄丙酮香豆素钠或其母体的笼形包合物分解。与早先提供的方法相比以及与本领域技术熟练人员所希望的相比，在高真空下加热是不必要的，而且事实上是不期望的。人们发现，当采用高真空条件时，在除去溶剂所需的时间内发生显著分解。人们不被任何理论束缚，设想采用高真空减少围绕样品循环的气氛数量，并阻碍加热的均匀性。因此，人们发现，脱出溶剂最好在大气压下进行，或者，如果采用减压，则在能有效加热的足够高的压力下进行。另一方面，其他有效加热的方式可以或者在大气压下或者在减压下采用。
因此，本发明要求，将笼形包合物在某一温度下进行加热，在此温度下溶剂在发生明显分解之前被完全脱出。例如，按照本发明进行除去溶剂，溶剂含量在发生明显分解之前可降至小于约0.5％。在更优选实施方案中，2-丙醇的含量可降至小于约0.4％，而在最优选实施方案中，可降至小于约0.2％。各药典通常要求非溶剂总杂质量小于1.0％，这亦容易通过采用本发明而达到。
为使某一给定的炉子符合根据本发明的受控传热条件，溶剂的脱出首先在检验批次中进行。在预定时间例如1小时内除去若干等分试样，测定在每等分试样中留下的溶剂和分解的程度。如果分解发生在溶剂脱出之前，则加热条件可改变，例如降低温度，降低压力或提高压力，或引入惰性气体。由此决定最适条件。然后将样品在相同条件下加热。采用这一工艺，人们发现，50-100g样品可以在4-6小时内有效制备，而大量样品例如12kg，大约需加热24小时。
为了在受控传热条件下加热笼形包合物，必须使用合适的炉子。在化学工业中使用很多类型干燥炉，这些炉子可用于实施本发明。业已发现，少数炉子特别适用于实施本发明。具体地说，业已发现，典型的“静态”干燥炉，例如在大气压下操作的，没有围绕着样品进行循环的气氛的，不搅拌样品而且没有惰性气氛的炉子，想在控制传热条件足以除去来自笼形包合物的溶剂而不引起分解，是不太有效的。一般来说，最适于实施本发明的炉子是活性炉，它们能在减压下操作，能将围绕苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物的气氛进行循环或除去，能搅拌苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物或能用惰性气氛包围苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物。活性炉子的例子包括·标准工业型涡轮炉，它有供物质用的托盘(作为“固定床”)，而同时借助涡轮扇在大气压下使热空气循环。
·特别的涡轮炉，它具有通过装上流入-流出阀吹扫系统而在炉中使用惰性气体(氮气、氩气、氦气)进行覆盖的可能性。这种炉子对于以大的工业规模实施本发明是特别有用的和优选的。
·具有封闭系统和在低压下工作的真空托盘炉。这些炉可以使用，但通常不太适用于以工业规模实施本发明。
·桨式旋转炉，它在大气压下操作，使用或不使用惰性气体进行覆盖，在操作期间，借助于炉中的桨式搅拌器，将物质搅拌。
·流化床炉，其中，在加热期间，气体通过样品循环，因此炉子中的气氛相对于被干燥物产生移动。
这些炉子可以是典型的工业炉，或者是经过特别改进的。本发明的方法导致2-丙醇的脱出(溶剂脱出)。
脱出溶剂可以在大气压下或减压下进行。当脱出溶剂在空气中在大气压下进行时，涡轮炉是优选的。更优选的是，在大气压下进行的脱出溶剂在惰性气氛例如氮气、氩气等之下完成。在惰性气氛下的脱溶剂在提供这种可能的任何类型炉子中进行。能通过流入-流出阀吹扫系统提供惰性气氛的涡轮炉是特别优选的。优选的是，脱出溶剂在空气中或在惰性气氛中在约50mmHg至约100mmHg的减压下进行。氮气和氩气是特别优选的惰性气体。脱出溶剂在从约2小时至约30小时的时间范围内，优选从约6小时至约24小时的时间范围内进行，这取决于温度和压力。最优选的脱出溶剂温度是从约145℃至约155℃。
按照本发明制得的苄丙酮香豆素钠以高产率获得，此产率通常大于理论值95％，产物以纯的形态即含小于约1.0％非溶剂杂质的形态获得。苄丙酮香豆素钠产物的2-丙醇含量典型地是不大于约0.5％，优选小于约0.4％，最优选小于约0.2％。苄丙酮香豆素钠以白色粉末获得，得到的分析数据和物理数据与参考文献中为一种物质所报导的那些数据相同。
本发明以下列非限制实施例被最好地了解。本领域普通技术熟练人员将会理解，在非限制实施例中所陈述的条件可以变动，以便通过日常实验获得最佳结果。这类变动和日常实验均落入本发明的范围内，而且进行那些实验的方法对本领域普通技术熟练人员来说是公知的。
实施例实施例1往标准涡轮型托盘炉中装入药典质量的苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物(100g)。在145～155℃下加热7小时，生成白色粉末的苄丙酮香豆素钠。
产量90g(理论值的97％)药典级物质。
IPA含量不大于0.2％实施例2往真空托盘型炉中装入药典质量的苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物(100g)。达到50～100mmHg的相当低压力，使用了少量氮气流。
将此物质加热至150～160℃22小时，生成白色粉末的苄丙酮香豆素钠。
产量91g(理论值的99％)药典级物质。
IPA含量不大于0.5％实施例3往桨式旋转炉中装入药典质量的苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物(1000g)。并使用少量干的氮气流。将笼形包合物加热至约145～150℃20小时，得到白色粉末的苄丙酮香豆素钠。
产量895g(理论值的97％)药典级物质。
IPA含量约0.4％
实施例4往装有惰性气体流入/流出控制器的涡轮型托盘炉中装入药典级苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物(2500g)。炉子用氮气吹扫。在恒定的少量氮气流下将此物质加热到155℃24小时，得到白色粉末的苄丙酮香豆素钠。
产量2203g(理论值的96％)药典级物质。
IPA含量不大于0.2％在本说明书中举例和讨论过的实施方案仅意在教导本领域技术熟练人员本发明人所知道的使用本发明的最好方法。在本说明书中没有任何东西被认为是限制本发明范围的。所有的实施例均是代表性的和非限制性的。本发明的上述实施方案可以改进或改变，其要素可加可减，但均没有离开本发明，因为本领域技术熟练人员在根据上述教导后均会理解。因此应该明白，在权利要求及其等同物的范围内，本发明除了如已特别描述的以外，还可以其他方式实施。
权利要求
1.一种用脱溶剂法制备纯苄丙酮香豆素钠的方法，包括在从约100℃至约170℃的温度下加热苄丙酮香豆素钠笼形包合物，脱出2-丙醇而不会分解苄丙酮香豆素钠或苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物，得到纯的苄丙酮香豆素钠。
2.权利要求1的方法，其中加热的温度是从约130℃至约160℃。
3.权利要求1的方法，其中加热的温度是从约145℃至约155℃。
4.权利要求1的方法，其中加热是在空气或惰性气氛中进行的。
5.权利要求4的方法，其中惰性气氛选自氮气和氩气。
6.权利要求1的方法，其中脱溶剂在从相当真空到大气压的部分压力下进行的。
7.权利要求6的方法，其中脱溶剂在从约50mmHg至约100mmHg的部分压力下进行的。
8.权利要求1的方法，其中脱溶剂在从约2小时至约30小时的时间内进行的。
9.权利要求8的方法，其中脱溶剂在从约6小时至约20小时的时间内进行的。
10.权利要求1的方法，其中该加热步骤在选自涡轮炉、桨式旋转炉、真空托盘炉和流化床炉的炉子中进行的。
11.权利要求10的方法，其中涡轮炉装有惰性气体流入/流出控制器以便引进惰性气氛。
12.权利要求1的方法，其中脱溶剂通过在涡轮炉中在约145℃至约155℃的温度下将苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物加热约7小时而进行的。
13.权利要求1的方法，其中脱溶剂通过在真空托盘炉中在约50mmHg至约100mmHg的压力下在约150℃至约160℃的温度下将苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物加热约22小时而进行的。
14.权利要求1的方法，其中脱溶剂通过在桨式旋转炉中在惰性气氛下在从约145℃至约150℃的温度下将苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物加热约20小时而进行的。
15.权利要求2的方法，其中脱溶剂通过在装有供惰性气氛进入的惰性气体流入/流出控制器的涡轮炉中，在155℃的温度下将苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物加热约24小时而进行的。
16.权利要求15的方法，其中该加热在惰性气氛中进行。
17.权利要求1的方法，其中该苄丙酮香豆素钠含小于约0.5％的2-丙醇。
18.权利要求1的方法，其中该苄丙酮香豆素钠含小于约0.2％的2-丙醇。
19.权利要求1的方法，其中该苄丙酮香豆素钠含小于约1％的非溶剂杂质。
20.一种含有根据权利要求1制得的纯苄丙酮香豆素钠的药物组合物。
21.一种含有下述方法制得的纯苄丙酮香豆素钠的组合物，这种方法包括在受控传热条件下，在约100℃至约170℃的温度下，将苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物加热的步骤。
22.权利要求21的组合物，其中受控传热条件包括一种选自涡轮炉、桨式旋转炉、真空托盘炉、流化床炉和包含移动托盘的炉的炉子。
23.权利要求21的组合物，通过在涡轮炉中在约145℃至约155℃的温度下将苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物加热约7小时而制得。
24.权利要求21的组合物，通过在真空托盘炉中，在约50mmHg至约100mmHg的压力下，在约150℃至约160℃的温度下将苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物加热约22小时而制得。
25.权利要求21的组合物，通过在桨式旋转炉中，在惰性气氛中，在约145℃至约150℃的温度下将苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物加热约20小时而制得。
26.权利要求21的组合物，通过在装有供惰性气氛进入的惰性气体流入/流出控制器的涡轮型托盘炉中，在155℃的温度下在惰性气氛中加热约24小时而制得。
27.一种含有权利要求21的纯苄丙酮香豆素钠的药物组合物。
28.权利要求21的组合物，其中苄丙酮香豆素钠含小于约0.4％的2-丙醇。
29.权利要求21的组合物，其中苄丙酮香豆素钠含小于约0.2％的2-丙醇。
30.权利要求21的组合物，其中苄丙酮香豆素钠含小于约1％的非溶剂杂质。
31.一种制备纯苄丙酮香豆素钠的方法，包括采用受控传热用的设备，将2-丙醇从苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物中脱出的步骤；及将纯苄丙酮香豆素钠分离的步骤。
32.权利要求31的方法，其中脱出步骤包括提供惰性气氛的设备。
33.权利要求31的方法，其中脱出步骤包括提供至少一种部分真空的设备。
34.权利要求31的方法，其中脱出步骤包括提供从约130℃至约160℃温度的设备。
35.权利要求31的方法，其中脱出步骤包括提供从约145℃至约155℃温度的设备。
36.权利要求31的方法，其中脱出步骤包括提供从约50mmHg至约100mmHg的部分压力的设备。
37.权利要求31的方法，其中受控传热设备包括搅动苄丙酮豆素钠2-丙醇笼形化合物的设备。
38.权利要求31的方法，其中受控传热设备包括在干燥炉中相对于苄丙酮豆素钠2-丙醇笼形包合物将气氛移动的设备。
39.一种用脱溶剂法制备纯苄丙酮香豆素钠的方法，包括在炉中将丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物加热到约145℃至约160℃的温度，这种炉子选自涡轮炉、桨式旋转炉、真空托盘炉及流化床炉，脱出2-丙醇，而苄丙酮香豆素钠和苄丙酮香豆素钠2-丙醇笼形包合物不分解，得到纯的苄丙酮香豆素钠，该纯的苄丙酮香豆素钠含小于约0.4％的2-丙醇及小于约1％的非溶剂杂质。
40.根据权利要求39的方法而制得的苄丙醇香豆素钠。
全文摘要
本发明涉及一种用热的、非破坏性的脱溶剂法从苄丙酮香豆素钠2－丙醇笼形包合物制备苄丙酮香豆素钠的方法。脱溶剂在受控传热条件下进行，由此2－丙醇从苄丙酮香豆素钠2－丙醇笼形包合物脱出，而苄丙酮香豆素钠及其笼形包合物不分解。在活性炉子中，在空气或惰性气氛下，及在从相当真空到大气压的部分压力下，将笼形包合物在从100℃至约170℃的温度下进行加热。本发明还涉及根据本发明制得的纯苄丙酮香豆素钠及含有苄丙酮香豆素钠的药物组合物。
文档编号C07D311/46GK1505619SQ01823158
公开日2004年6月16日 申请日期2001年12月28日 优先权日2001年2月28日
发明者索林·伯科维奇, 希蒙·彻恩亚克, 康斯坦汀·乌拉尼恩科, 彻恩亚克, 汀 乌拉尼恩科, 索林 伯科维奇 申请人:塔罗制药美国公司, 塔罗制药工业有限公司