专利名称：嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，特别是涉及一种简便且具有高收率的，通过对血管紧缩素II的接受体的抵抗作用，用于治疗由于血管紧缩素II与接受体的粘结引起的心血管疾病的，如分子式1所示的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
分子式1其中，R1是C1-C4直链或是支链的烷基、环烷基，C1-C4烷基烷氧基或者C1-C4烷基巯基；R2是H，卤素，C1-C4的直链或支链的烷基或者芳香基烷基；R3、R4是相同或不同的基团，其代表H，C1-C4直链或支链的烷基，环烷基，碳环芳基，芳香基烷基，芳基羰基，C1-C4烷氧羰基或者氨基羰基，选择性地被H、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基是C1-C5)、C1-C4烷氧羰基或者羧基取代；R3和R4是通过N原子结合形成4～8元杂环，其可以进一步被环烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(每个烷基含有C1-C5)、C1-C4烷氧羰基、羧基、氨基烷氧羰基以及C1-C4直链或支链烷基中的一个或两个取代基取代，其中所述的杂环进一步包括-O-、-S-、-SO-或者＞N-R5；R5是H、C1-C4烷基、杂环芳基、芳基烷基、取代烯基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基或芳基羰基、芳基烷基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基、CN或者SO2NR3R4；n是1～6中的一个整数。
背景技术：
近来，大量的研究集中在非肽血管紧缩素II抵抗物上(美国专利4,207,324；4,340,598；4,576,958；4,582,847和4,880,804；欧洲专利公报028,834；245,637；253,310；291,969；323,841和324,377等等)。上述的欧洲专利公报028,834和253,310揭露了一种被联苯取代的咪唑衍生物(如Losartan)和欧洲专利公报245,637揭露了一种咪唑嘧啶衍生物(如L158,809)，这些化合物被宣称具有很强的血管紧缩素II抵抗效果。此外，欧洲专利公报407,342，419,048和445,811揭露了嘧啶酮化合物，即相对比上述的5元咪唑衍生物多了一个N原子的6元杂环化合物。但是，该嘧啶酮化合物的活性不如咪唑衍生物。
作为在嘧啶酮化合物方面进行大量研究的结果，本发明人提出了一种新的嘧啶酮化合物，其与上述的嘧啶酮化合物具有本质上不同的结构，具有超强的活性，即，其活性超过了前述咪唑衍生物活性的50倍(在兔子的大动脉中的抑制作用率在10-8～10-9摩尔浓度的条件下为60～70％)，并为此提出了专利申请(国际申请号PCT/KR95/00121，申请日为1995年9月15日；PCT/KR/9900198，申请日为1999年4月26日)。上述两个申请的改进的嘧啶酮化合物的制备过程如下反应方程式1所示反应方程式1 分子式5 分子式6 分子式7 分子式8 分子式1其中R1、R2、R3、R4、R5和n定义如上所述。
但是，前述的制备过程包含有许多个步骤，十分复杂，并且，由于N，O-烷基化物的非选择性反应，很难对如分子式5的化合物进行分离，不可避免地带来分离方面的困难以及极低的收率(1.28％)。
由此可见，上述现有的嘧啶酮化合物的制备方法仍存在有缺陷，而亟待加以进一步改进。为了解决现有的嘧啶酮化合物的制备方法的缺陷，相关厂商莫不费尽心思来谋求解决之道，但长久以来一直未见适用的设计被发展完成，此显然是相关业者急欲解决的问题。
有鉴于上述现有的嘧啶酮化合物的制备方法存在的缺陷，本发明人基于从事此类产品设计制造多年丰富的实务经验及专业知识，积极加以研究创新，以期创设一种新的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，能够改进一般现有的嘧啶酮化合物的制备方法，使其更具有实用性。经过不断的研究、设计，并经反复试作及改进后，终于创设出确具实用价值的本发明。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有的嘧啶酮化合物的制备方法存在的缺陷，而提供一种新的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，所要解决的技术问题是使其制备过程相对简单且具有高收率，从而更加适于实用。
本发明的另一目的在于，提供一种嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，所要解决的技术问题是使其通过上述方法能够制备得到嘧啶酮化合物的氢氧化物以及其在药学上可以接受的盐，从而更加适于实用。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的一种嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其用于制备如分子式1所示的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐，其包括以下步骤使用劳氏试剂(Lawessons’s reagent)对分子式7的化合物的硫代羰基化过程；以及使用醇类试剂处理上述过程的产物的过程，该方法如反应方程式2所示反应方程式2 分子式7 分子式1
其中，R1是C1-C4直链或是支链的烷基、环烷基、C1-C4烷基烷氧基或者C1-C4烷基巯基；R2是H、卤素、C1-C4的直链或支链的烷基或者芳香基烷基；R3、R4是相同或者不同的基团，其代表H，C1-C4直链或支链的烷基、环烷基、碳环芳基、芳香基烷基、芳基羰基、C1-C4烷氧羰基或者氨基羰基，选择性地被H、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基是C1-C5)、C1-C4烷氧羰基或者羧基取代；R3和R4是通过N原子结合形成4～8元杂环，其可以进一步被环烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基含有C1-C5)、C1-C4烷氧羰基、羧基、氨基烷氧羰基以及C1-C4直链或支链烷基中的一个或两个取代基取代，其中所述的杂环进一步包括-O-、-S-、-SO-或者＞N-R5；R5是H、C1-C4烷基、杂环芳基、芳基烷基、取代烯基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基或芳基羰基、芳基烷基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基、CN或者SO2NR3R4；n是1～6中的一个整数。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的劳氏试剂(Lawesson’s reagent)的用量为0.5～2.0eq。
前述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的醇类试剂为甲醇、乙醇、丙醇或者它们的混合物。
前述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的分子式7的化合物是同时水解和酰胺化分子式5的化合物生成的，其过程如反应方程式3所示反应方程式3 分子式5 分子式7其中，R1、R2、R3、R4、R5和n如权利要求1所述。
前述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的分子式5的化合物是通过往溶解在混合有机溶剂中的分子式3化合物和分子式4的化合物中加入一种碱得到的，其过程如反应方程式4所示反应方程式4 其中，R1、R2和n如权利要求1所述。
前述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的混合有机溶剂是二甲基甲酰氨和乙酸乙酯的混合溶剂。
前述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的碱是碱金属的氢化物或者碱金属的有机盐。
前述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的碱金属氢化物是氢化锂。
前述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的盐是钠盐或者钾盐。
前述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其还可以制备嘧啶酮三水合物。
本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知，为了达到前述发明目的，本发明的主要技术内容如下本发明解决了前述制备过程中存在的问题，提出了一种如分子式1嘧啶酮化合物的制备方法，该方法包括下列步骤在混合有机溶剂中的如分子式3和如分子式4的化合物中加入一种碱，进行N-烷基化反应，得到如分子式5的化合物；水解和酰胺化如分子式5的化合物，同时得到如分子式7的化合物；不经过酸处理，用劳氏试剂(Lawessons’s reagent)对如分子式7的化合物进行硫代酰氨化反应；以及用醇类试剂处理该反应的产物。
经由上述可知，本发明是关于一种嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法能简便地在高收率下制造嘧啶酮衍生物，嘧啶酮衍生物通过对血管紧缩素II的接受体的抵抗作用，有利于治疗由于血管紧缩素II与接受体的粘结引起的心血管疾病。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点本发明嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，能够制备得到嘧啶酮化合物的氢氧化物以及其在药学上可以接受的盐，并且该制备过程相对简单且具有高收率。
综上所述，本发明特殊的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其具有过程简单，收率高的优点。本发明具有上述的优点及实用价值，并在同类方法中未见有类似的设计公开发表或使用而确属创新，其不论在方法上或功能上皆有较大的改进，在技术上有较大的进步，并产生了好用及实用的效果，且较现有的嘧啶酮化合物的制备方法具有增进的功效，从而更加适于实用，而具有产业的广泛利用价值，诚为一新颖、进步、实用的新设计。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施例方式
以下结合较佳实施例，对依据本发明提出的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法其具体方法、步骤、特征及其功效，详细说明如后。
本发明涉及一种如下面反应方程式2所示的如分子式1的化合物及其盐的制备方法，该方法包括以下步骤采用劳氏试剂(Lawessons’s reagent)对如分子式7的化合物进行硫代酰胺化；以及采用醇类试剂处理其产物。
反应方程式2 分子式7 分子式1其中，R1是C1-C4直链或是支链的烷基、环烷基，C1-C4烷基烷氧基或者C1-C4烷基巯基；R2是H，卤素，C1-C4的直链或支链的烷基或者芳香基烷基；R3、R4是相同或不同的基团，其代表H，C1-C4直链或支链的烷基，环烷基，碳环芳基，芳香基烷基，芳基羰基，C1-C4烷氧羰基或者氨基羰基，选择性地被H、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或是二烷基氨基(每个烷基是C1-C5)、C1-C4烷氧羰基或者羧基取代；R3和R4是通过N原子结合形成4～8元杂环，其可以进一步被环烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或是二烷基氨基(每个烷基含有C1-C5)、C1-C4烷氧羰基、羧基、氨基烷氧羰基以及C1-C4直链或支链烷基中的一个或两个取代基取代，其中所述的杂环进一步包括-O-、-S-、-SO-或者＞N-R5；R5是H、C1-C4烷基、杂环芳基、芳基烷基、取代烯基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基或芳基羰基、芳基烷基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基、CN或者SO2NR3R4；n是1～6中的一个整数。
本发明的制备方法详细说明如下。
本发明提供了一种如分子式1的嘧啶酮化合物及其盐的制备方法，包括使用劳氏试剂(Lawessons’s reagent)对如分子式7的化合物进行硫代酰胺化，以及采用醇类试剂处理其产物等步骤。根据本发明的方法，可以通过一个简单且高收率的硫代酰胺化反应得到如分子式1的嘧啶酮化合物。然后，根据传统的方法，在得到的嘧啶酮化合物中加入盐可以得到其药物学上可以接受的盐。该劳氏试剂(Lawessons’s reagent)在硫化酰胺化过程中，其加入量为0.5～2.0eq，更佳用量为1.0eq。采用醇类试剂处理受保护的基团，较佳的醇为甲醇、乙醇、丙醇以及它们的混合物。对于上述的盐，较佳的为钾盐或者钠盐。
分子式7的化合物通过对分子式5的化合物同时进行水解和酰胺化得到，如反应方程式3所示，并使用氢氧化钠进行水解，使用胺、N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉以及二环己基碳二亚胺进行酰胺化，其在氯仿中的用量为1.0eq。
反应方程式3 分子式5 分子式7分子式5的化合物可以通过往溶解在混合有机溶剂中的分子式3的化合物和分子式4的化合物中添加碱进行选择性N-烷基化来得到。
反应方程式4 该混合有机溶剂，为二甲基甲酰氨和乙酸乙酯的混合物，较佳的混合比例为1～50∶50～1，更佳的比例为1～10∶10～1。进一步，上述的碱为碱金属的氢化物或者碱金属的有机盐，最佳为碱金属氢化物中的氢化锂。
因此，根据本发明的制备方法，制备高选择性的N-烷基化的分子式5的化合物是可行的，其可以使分离和净化的步骤更加方便。从而，该方法可以使生产分子式1的化合物的达到非常高的收率(28.2％)。
本发明还提供了经前述方法中产生的嘧啶酮化合物的氢氧化物及其药学上可以接受的盐。如上所述，在国际申请号为PCT/KR95/00121(申请日为1995年9月15日)和国际申请号为PCT/KR/9900198(申请日为1999年4月26日)的文献上已经揭露了如分子式1的化合物。但是，该化合物以酸酐的形式存在，其在空气中会有吸潮的趋势。因此，由该嘧啶酮的酸酐形式制成的药物，会由于空气的潮湿而处于不稳定的状态。
下面的实施例会进一步说明本发明。对于熟悉本领域的技术人员来说，下面的实施例仅是用来更清楚地解释本发明，但本发明不限于给出的制备实施例12-N-丁基-5-乙氧基羰基甲基-4-羟基-6-甲基嘧啶(2-N-BUTYL-5-ETHOXYCARBONYLMETHYL-4-HYDROXY-6-METHYL-PYRIMIDINE)的制备。
1.41kg的戊酰脒(valeroamidine)和1.41kg的二乙基乙酰基丁二酸酯(diethyl acetylsuccinate)溶解在4.5L甲醇中，并在其中加入1.16kg的氢氧化钾。在室温下搅拌混合物15小时，并在搅拌过程中加入14L水。过滤固态物并干燥，然后溶解在6L的乙醇中，然后，用2小时滴加840g亚硫酰氯(thionyl chloride)，并在60℃下搅拌12小时。往该混合物中加入溶解在15L水中的1.22kg的碳酸氢钠，过滤固态物并干燥得到1.35kg(收率为47.8％)的题述化合物。
IR(KBr)cm-11740，1665，1620。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H)；1.12(t，3H)；1.20-1.40(m，2H)；1.52-1.70(m，2H)；2.18(s，3H)；2.50(t，2H)；3.45(s，2H)；4.08(q，2H)；12.38(brs，1H)。
实施例12-正丁基-5-乙氧羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯基甲基-5-四唑基)-4-联苯基]甲基]-4(3H)嘧啶酮(2-n-butyl-5-ethoxycarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2’-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-one)的制备。
1.35kg由制备实施例1制备的化合物溶解在18L二甲基甲酰氨和乙酸乙酯的混合溶液(比例为1∶8)中，冷却到0℃，往其中加入47g氢化锂，搅拌30分钟。然后，将4.26kg的4-[2’-三苯基甲基-5-四唑基]苯基-苯甲基溴(4-[2’-(N-triphenylmethyltetrazole-5-yl)phenyl]benzylbromide)加入到得到的混合溶液中，并在55℃下搅拌90小时。过滤产物并干燥，得到3.54kg(收率为90％)选择性N-烷基化题述化合物。
IR(neat)cm-11740，1665，1600。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，3H)；1.25(t，3H)；1.52-1.70(m，4H)；2.30(s，3H)；2.52(t，2H)；3.63(s，2H)；4.18(q，2H)；5.19(s，2H)；6.85-6.98(m，7H)；7.05-7.12(m，3H)；7.20-7.40(m，9H)；7.40-7.50(m，3H)；7.90-7.95(dd，1H)。
实施例22-正丁基-5-二甲基氨基羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯基甲基-5-四唑基)-4-联苯基]甲基]-4(3H)嘧啶酮(2-n-butyl-5-dimethylaminocarbonylethyl-6-methyl-3-[[2’-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-one)的制备。
2.75kg的实施例1所述的化合物溶解在8L甲醇和四氢呋喃(比例为1∶3)的混合溶剂中，冷却到0℃。在2小时内加入2L 10％的氢氧化钠的溶液，搅拌4小时。用1.2L浓度为4N的盐酸中和该溶液，然后，用10L的氯仿进行萃取，并对萃取液进行真空浓缩。在该氯仿体积达到6L时，在0℃下，依次加入330g盐酸二甲胺、550g N-羟基苯并三唑、900ml N-甲基吗啉和920g二环己基碳二亚胺并在室温下搅拌15小时。得到的固态物进行过滤，其滤液用2L的水和2L饱和碳酸氢钠溶液洗涤后进行真空浓缩。滤渣溶解在5L乙酸乙酯中，滴加10L正己烷以生成固态产物，进一步过滤、干燥得到1.97kg(82％)题述的化合物。
IR(KBr)cm-11660，1620，1555。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，3H)；1.25-1.40(m，2H)；1.55-1.75(m，2H)；2.20(s，3H)；2.58(t，2H)；2.87(s，3H)；3.11(s，3H)；3.5(s，2H)；5.10(s，2H)；6.85-6.98(m，8H)；7.11(dd，2H)；7.22-7.38(m，10H)；7.48(m，2H)；7.98(dd，1H)。
实施例32-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑基-5-)联苯-4-]甲基]-4(3H)嘧啶酮(2-n-butyl-5-dimethylaminothiocarbonylethyl-6-methyl-3-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]pyrimidin-4(3H)-one)的制备。
19.7kg的实施例2的化合物溶解在8L甲苯中，并在室温下向该溶液加入1.1kg劳氏试剂(Lawesson’s reagent)。得到的浑浊液在80℃下反应6小时，然后冷却到室温，并过滤掉无用的固态物质。接下来进行真空浓缩，在残液中加入6L甲醇并回流3小时进行浓缩。得到的浓缩液溶解在4.5L的乙酸乙酯中，往其中加入4.5L的水以产生固体物质。得到的固态物经过滤并分别用1L的水、1L的乙酸乙酯和3L的异丙基醚来洗涤，在60℃下干燥24小时，得到1.1kg(收率80％)题述化合物。
熔点(Melting point)96.8-101.8℃TLC Rf0.28(5％MeOH in CHCl3)1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.28-1.45(m，2H)，1.58-1.74(m，2H)，2.26(s，3H)，2.63(t，2H)，3.44(s，3H)，3.46(s，3H)，3.77(s，2H)，5.22(s，2H)，7.07(s，5H)，7.33-7，60(m，3H)，7.94(dd，1H)。
实施例42-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑基-5-)联苯-4-]甲基]-4(3H)嘧啶酮(2-N-butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-one)的稳定化。
表1
如表1所示，是实施例3得到的化合物其含水量与时间的关系。结果表明，随时间的延长其水含量增加。但是，当达到一固定长时间后其水含量不再增加。从上述结果我们发现嘧啶酮的氢氧化物在空气中的稳定性要好于其酸酐形式。嘧啶酮的氢氧化物的元素分析结果列于表2中。
表2
根据表2的数据能够证实，吸收了水份的嘧啶酮化合物转变成三水合物形态，其具有相当的稳定性。
综上所述，本发明提供了一种如分子式1的嘧啶酮化合物及其盐的制备方法，包括使用劳氏试剂(Lawessons’s reagent)对分子式7的化合物的硫代羰基化过程，然后，使用醇类试剂处理其产物。如前述实施例1所示，分子式5的化合物能够通过选择性N-烷基化反应处理，其在整个方法中的纯化步骤并不是必要的过程。因此，根据本发明的方法，嘧啶酮及其盐的收率比传统方法高得多。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
权利要求
1.一种嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其是用于制备如分子式1所示的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于其包括以下步骤使用劳氏试剂(Lawessons′s reagent)对分子式7的化合物的硫代羰基化过程；以及使用醇类试剂处理上述过程的产物的过程，该方法如反应方程式2所示反应方程式2 分子式7分子式1其中，R1是C1-C4直链或是支链的烷基、环烷基、C1-C4烷基烷氧基或者C1-C4烷基巯基；R2是H、卤素、C1-C4的直链或支链的烷基或者芳香基烷基；R3、R4是相同或者不同的基团，其代表H，C1-C4直链或支链的烷基、环烷基、碳环芳基、芳香基烷基、芳基羰基、C1-C4烷氧羰基或者氨基羰基，选择性地被H、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基是C1-C5)、C1-C4烷氧羰基或者羧基取代；R3和R4是通过N原子结合形成4～8元杂环，其可以进一步被环烷基、卤素、C1-C4烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基(每个烷基含有C1-C5)、C1-C4烷氧羰基、羧基、氨基烷氧羰基以及C1-C4直链或支链烷基中的一个或两个取代基取代，其中所述的杂环进一步包括-O-、-S-、-SO-或者＞N-R5；R5是H、C1-C4烷基、杂环芳基、芳基烷基、取代烯基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基或芳基羰基、芳基烷基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基、CN或者SO2NR3R4；n是1～6中的一个整数。
2.根据权利要求1所述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于其中所述的劳氏试剂(Lawesson’s reagent)的用量为0.5～2.0eq。
3.根据权利要求1所述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于其中所述的醇类试剂为甲醇、乙醇、丙醇或者它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于其中所述的分子式7的化合物是同时水解和酰胺化分子式5的化合物生成的，其过程如反应方程式3所示反应方程式3 分子式5 分子式7其中，R1、R2、R3、R4、R5和n如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于其中所述的分子式5的化合物是通过往溶解在混合有机溶剂中的分子式3化合物和分子式4的化合物中加入一种碱得到的，其过程如反应方程式4所示反应方程式4 其中，R1、R2和n如权利要求1所述。
6.根据权利要求5所述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于其中所述的混合有机溶剂是二甲基甲酰氨和乙酸乙酯的混合溶剂。
7.根据权利要求5所述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于其中所述的碱是碱金属的氢化物或者碱金属的有机盐。
8.根据权利要求7所述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于其中所述的碱金属氢化物是氢化锂。
9.根据权利要求1至8的任一权利要求所述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于其中所述的盐是钠盐或者钾盐。
10.根据权利要求1所述的嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于其还可以制备嘧啶酮三水合物。
全文摘要
本发明是关于一种嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法,其主要包括:使用劳氏试剂(Lawessons’sreagent)对分子式7的化合物的硫代羰基化过程；以及使用醇类试剂处理上述过程的产物的过程，本发明的方法能简便地在高收率下制造嘧啶酮衍生物，嘧啶酮衍生物通过对血管紧缩素II的接受体的抵抗作用，有利于治疗由于血管紧缩素II与接受体的粘结引起的心血管疾病，确实更加适于实用。
文档编号C07D403/06GK1558906SQ01823745
公开日2004年12月29日 申请日期2001年9月21日 优先权日2001年9月21日
发明者金祥麟, 金知汉, 李重馥, 柳炳旭, 羰铉光 申请人:保宁制药株式会社