专利名称：一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和以该化合物合成头孢吡肟的方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢菌素类抗生素的中间体及其合成方法以及用这种中间体合成盐酸头孢吡肟的方法。
背景技术：
美国专利US 4,868,294及US 4,714,760等公开了盐酸头孢吡肟的制备方法，它们都需以7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢烷酸(7-ACA)为原料，经过生成硅化合物中间体而制得，这些硅化合物中间体的制备往往需要使用三甲基碘硅烷、1，1，2-三氯三氟乙烷等特殊试剂。
美国专利US 4,406,899公开了制备盐酸头孢吡肟的另一种方法，它是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸二苯甲基酯为原料，首先与N-甲基吡咯烷，在NaI存在下进行反应，制得3-位取代物，然后进行7位脱保护基反应，再经7-位酰化、4-位酯解反应制得盐酸头孢吡肟，此种方法使用的NaI价格较贵。
中国专利CN101682A也公开了一种制备盐酸头孢吡肟的方法，它也是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸二苯甲基酯为原料，依次经4-位酯解反应，3-位取代反应，7-位酶解脱保护基反应，再经7-位酰化反应制得盐酸头孢吡肟。该方法需青霉素G酰基转移酶参与生物裂解过程，所使用的青霉素G酰基转移酶，需要保持其活性以回收套用，否则会造成较高的成本。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种合成盐酸头孢吡肟的中间体7β-(烷酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐。
本发明的另一目的在于提供一种7β-(烷酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成方法。
本发明的又一目的在于提供一种用7β-(烷酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐合成盐酸头孢吡肟的方法。
本发明化合物的化学名称为7β-(烷酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，用下述通式(I)表示 其中R1表示低碳链烷酰胺基；X表示阴离子，如乙酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、氯离子、溴离子、碘离子之一；n表示0时，R2表示COO-；n表示1时，R2表示COOH或保护的羧基。
R1可以选择甲酰胺基、乙酰胺基或丙酰胺基之一，最好为甲酰胺基。
阴离子为氯离子或溴离子为宜，最好是当n表示1时，R2表示COOH。
优选的是当R1表示甲酰胺基，n表示0时，R2表示COO-。
当通式I的化合物中R1表示甲酰胺基，n表示O时，R2表示COO-时的制备方法，该方法包括以下步骤(1)按常规方法，将7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯盐酸盐(II)，进行7β-位氨基酰化保护，制得7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III)；(2)按常规方法，将化合物(III)，进行4-位脱羧基保护基的反应制得7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV)；(3)将化合物(IV)与N-甲基吡咯烷，加入到有机溶剂中，在-20～40℃，反应1/6～4小时，制得7β-(甲酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)。
以7β-(烷酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)合成盐酸头孢吡肟的方法，该方法包括以下步骤(1)室温条件下，将浓盐酸，加到(I)与醇的混合物中，搅拌1～3小时，将混合物滴加到乙酸乙酯中，即得7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸双盐酸盐(V)；(2)将(V)与水、二甲基甲酰胺混合，加入AE活性酯，用NaHCO3调pH6-7，反应2-4小时，用浓盐酸调pH＝1，将反应液慢慢倾入丙酮中，析出白色结晶为1-[[7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-头孢烯-4-羧基-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓盐氯化物盐酸盐一水合物，即盐酸头孢吡肟(VI)。
下面是本发明的7β-(烷酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐的合成路线及以它为中间体合成盐酸头孢吡肟的合成路线 利用本发明合成的7β-(烷酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐和将此作为中间体合成的盐酸头孢吡肟，反应条件温和，不需要昂贵试剂及青霉素G酰转移酶，使生产成本大大下降，且产品纯度高，反应路线简便、易行。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明1. 7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III)的制备取7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯盐酸盐(II)60g、四氢呋喃120ml，依次加入到250ml的反应瓶中，冰浴下滴加三乙胺20.5ml，滴毕，撤冰浴，室温搅拌1小时，过滤，四氢呋喃60ml分三次洗涤，滤液待用。
于另一个250ml反应瓶中，加入甲酸27.3ml、乙酐68.4ml，于40～50℃搅拌反应1小时，过滤，将上述待用滤液倾入，析出浅黄色结晶，继续于45℃，保温反应1小时，降温，冰浴搅拌1小时，过滤，乙醇洗，得38.1g白色固体化合物7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.67(2H，ABq)、3.78(3H，S)、4.55(2H，bs)、5.22(1H，d)、5.27(2H，S)、5.87(1H，dd)、6.97(2H，d)、8.16(1H，S)、9.10(1H，d)。
2. 7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV)的制备将7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III)35g，二氯甲烷105ml苯甲醚35ml依次加入500ml反应瓶中，冰浴下滴加三氟乙酸135ml室温下搅拌1小时后，将反应液倒入异丙醚400ml乙酸乙酯400ml的混合液中，过滤收集产生的沉淀物，得白色固体化合物7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸16.1g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.63(2H，ABq)4.55(2H，S)、5.15(1H，d)、5.79(1H，m)、8.12(1H，s)、9.10(1H，d)。
3. 7β-甲酰胺基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)的制备于250ml反应瓶中，加入化合物7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV)27.7g，四氢叶喃110ml，室温滴加N-甲基吡咯烷10.4ml，滴毕，室温搅拌30分钟后，将反应液倾入甲醇50ml液中，过滤，得浅黄色固体化合物7β-甲酰胺基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐22g。
IR(KBr，Max)3420，2948，2920，1770，1666，1612，1468，1391，1244cm-11H-NMR(300MHZ，DMSO)δ2.09(4H，m)、2.92(3H，S)、3.43(4H，m)、3.85(2H，qJ＝20)4.03(2H，q J＝14)、5.10(1H，d，J＝5.1)、5.64(1H，q)、8.13(1H，S)、9.00(1H，d)LC/MSM+1＝3264. 7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸双盐酸盐(V)的制备在室温下，将浓盐酸16ml加入化合物7β-甲酰氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)20g与甲醇100ml的混合物中，在同样的温度下，搅拌3小时后，将混合物滴加到乙酸乙酯100ml中，滤出固体，即得白色固体化合物7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸双盐酸盐22.5g。
1H-NMR(100MHZ，D2O)δ2.13(4H，m)、2.90(3H，S)、3.45(4H，m)、3.91(2H，1Bq)、4.60(2H，m)、5.10(1H，d)、5.30(1H，d)5. 1-[[7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-头孢烯-4-羧基-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓盐氯化物盐酸盐一水合物，即盐酸头孢吡肟(VI)的制备将化合物7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-头孢烯-4羧酸双盐酸盐5g、水50ml、DMF100ml的混合物，加入AE活性酯4.8g，反应过程中用NaHCO3调pH6-7，反应3小时，用浓盐酸调pH＝1，然后，将反应液慢慢倾入1L丙酮中，析出白色结晶，过滤得1-[[7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-头孢烯-4-羧基-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓盐氯化物盐酸盐一水合物，即盐酸头孢吡肟7.8g。
IR(KBr，Max)3300-3000，3055，3055-2937，3200-2500，1772，1677，1654，1635，1560，1440，949cm-11H-NMR(200MHZ，DMSO)δ2.08(4H，m)、2.93(3H，S)、3.7和3.4(4H，m)、3.92(3H，S)、4.05和3.62(2H，Abq，J＝17.3)、4.59和4.34(2H，Abq，J＝14.8)、5.34(1H，d，J＝5.4)、5.86(1H，dd，J＝4.3)、6.09(1H，S)、9.86(1H，d，J＝7.6)元素分析C19H25ClN6O5S2HCl·H2O计算值实测值C 39.93 39.72H 4.94 4.64N 14.70 14.65S 11.22 11.21Cl 12.41 12.166. 7β-甲酰胺基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的制备于50ml反应瓶中加入化合物(I)10g和40ml水，搅拌溶解，冰浴搅拌下，滴加浓盐酸2.63ml继续搅拌15分钟，冷冻干燥得化合物7β-甲酰胺基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐淡黄色粉末11g。
7.参照实例6，以化合物(I)为原料，与对甲苯磺酸反应，同法制备化合物(I)的对甲苯磺酸盐。
8.参照实例6，以化合物(I)为原料，与三氟乙酸反应，同法制备化合物(I)的三氟乙酸盐。
9. 7β-乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯的制备将化合物(II)20g，乙酸酐18.3ml吡啶7.8ml依次加入反应瓶中，25℃下搅拌2小时，将反应混合物加到乙酸乙酯200ml和氯化钠水溶液200ml的混合物中，然后，向其中加入碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH至7.0，水层用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取，萃取液用硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，将滤液减压蒸发得7β-乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯14.4g。
10.参照实例9，以化合物(II)为原料，以丙酸酐代替乙酸酐，同法制备化合物7β-丙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯。
权利要求
1.化学名称为7β-(烷酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐，用下述通式(I)表示 其中R1表示低碳链烷酰胺基；X表示阴离子，如乙酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、氯离子、溴离子、碘离子之一；n表示0时，R2表示COO-；n表示1时，R2表示COOH或保护的羧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是所述的R1表示甲酰胺基、乙酰胺基或丙酰胺基之一。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征是所述的R1表示甲酰胺基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征是所述的阴离子为氯离子或溴离子，n表示1，R2表示COOH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征是所述的R1表示甲酰胺基，n表示0，R2表示COO-。
6.权利要求5化合物的制备方法，其特征是该方法包括以下步骤(1)按常规方法，将7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯盐酸盐(II)，进行7β-位氨基酰化保护，制得7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄基酯(III)；(2)按常规方法，将化合物(III)，进行4-位脱羧基保护基的反应制得7β-甲酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(IV)；(3)将化合物(IV)与N-甲基吡咯烷，加入到有机溶剂中，在-20～40℃，反应1/6～4小时，制得7β-(甲酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)。
7. 7β-(烷酰胺基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐(I)合成盐酸头孢吡肟的方法，该方法包括以下步骤(1)室温条件下，将浓盐酸，加到(I)与醇的混合物中，搅拌1～3小时，将混合物滴加到乙酸乙酯中，即得7β-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸双盐酸盐(V)；(2)将(V)与水、二甲基甲酰胺混合，加入AE活性酯，用NaHCO3调pH6-7，反应2-4小时，用浓盐酸调pH＝1，将反应液慢慢倾入丙酮中，析出白色结晶为1-[[7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-头孢烯-4-羧基-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓盐氯化物盐酸盐一水合物，即盐酸头孢吡肟(VI)。
全文摘要
本发明公开了一种合成盐酸头孢吡肟的中间体7β－(烷酰胺基)－3－(1－甲基－1－吡咯烷鎓基)甲基－3－头孢烯－4－羧酸盐及其制备方法，该中间体的结构式为(见右式),以该中间体合成盐酸头孢吡肟的方法，反应条件温和，不需要昂贵试剂及青霉素G酰转移酶，使生产成本大大下降，且产品纯度高，反应路线简便、易行。
文档编号C07D501/48GK1392149SQ02125758
公开日2003年1月22日 申请日期2002年8月16日 优先权日2002年8月16日
发明者孟红, 赵平, 王学知, 刘志友, 张建宾 申请人:天津药物研究院