专利名称：3-(甲硫基)丙醛和2-羟基-4-(甲硫基)丁腈的制备方法
本申请书是1995年6月7日提交的美国专利申请书08/476356的部分接续申请书。
本发明涉及制备3-(甲硫基)丙醛(下文称“MMP”)和2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(“HMBN”)的催化方法。更具体地说，本发明涉及用新型加成催化剂制备MMP和HMBN的方法。
MMP和HMBN是制造d，l-蛋氨酸和2-羟基-4-(甲硫基)丁酸(“HMBA”)的中间体。蛋氨酸是用于动物饲料组合物的谷物中通常缺乏的一种主要的氨基酸。HMBA提供了蛋氨酸的来源，它广泛用作动物饲料配方中的蛋氨酸添加剂。
MMP通过丙烯醛和甲硫醇之间的催化反应来制备。在传统的MMP制备方法中，将液体丙烯醛和甲硫醇送入装有液相MMP和适合有机碱的反应器，后者作为烯烃/硫醇加成反应催化剂。反应在液相中进行。对于丙烯醛和甲硫醇之间的反应来说，传统的有机碱催化剂包括胺类，如吡啶、六亚甲基四胺和三乙胺。烯烃/硫醇加成反应催化剂通常与有机酸如乙酸组合，以便抑制丙烯醛的聚合以及提高产物产率。
随后在适合的加成反应催化剂存在下，通过MMP和氰化氢之间的加成反应来制备HMBN，所述催化剂可包括用于催化丙烯醛和甲硫醇之间的反应的有机碱。蛋氨酸可用以下步骤来制备HMBN与过量的氨在高压下反应，生成2-氨基-4-(甲硫基)丁腈；随后用矿物酸水解上述反应产物生成蛋氨酸。另一方面，蛋氨酸可用以下步骤制备，MMP与碳酸铵反应生成乙内酰脲；随后用碱水解乙内酰脲生成蛋氨酸。HMBA可通过用矿物酸水解HMBN来制备。
已证实吡啶是用于制备MMP和HMBN的有效加成催化剂。但是，为了制备这些有价值的中间体，寻找更有效的替代加成反应催化剂是十分有好处的。
本发明的几个目的是提供一种通过丙烯醛和甲硫醇之间的催化反应来制备MMP的方法；提供一种能得到高的MMP反应产率的方法；提供一种使MMP的降解和高分子量副产物生成保持在可接受的低水平的方法；提供一种可制备高质量MMP的方法，后者可直接用于制备蛋氨酸或HMBA，而不需进一步纯化；提供一种通过MMP反应产物和氰化氢之间的催化反应来制备HMBN的方法；提供一种有高的HMBN反应产率的方法；以及提供一种残留在MMP反应产物的催化剂可进一步用于催化MMP和氰化氢之间生成HMBN的反应的方法。
所以，简单地说，本发明涉及一种制备MMP的方法。该法包括甲硫醇与丙烯醛在存在新型的烯烃/硫醇加成反应催化剂的反应段中反应。新型催化剂含有至少一种有机碱，选自三异丙醇胺、三丙胺、烟酰胺、咪唑、苯并咪唑、2-氟吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、吡嗪、在每一键联到氮原子上的烷基取代基中有5-18个碳原子的三烷基胺以及有下式的叔胺 式中，A为芳基，R1和R2为烷基，x、a、b和c为整数，以致0≤x≤3、1≤a≤3、0≤b≤2、0≤c≤2，条件是a+b+c＝3。
还发现，用于催化丙烯醛与甲硫醇之间反应的该新型烯烃/硫醇加成反应催化剂也适用于催化MMP和氰化氢之间生成HMBN的反应。因此，本发明还涉及一种制备HMBN的方法，该法包括在加成反应催化剂存在下MMP和氰化氢反应。该加成反应催化剂含有至少一种选自以下的有机碱三异丙醇胺、烟酰胺、咪唑、苯并咪唑、2-氟吡啶、多-4-乙烯基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、吡嗪、在每一与氮原子键联的烷基取代基中有3-18个碳原子的三烷基胺以及下式的叔胺
式中，A为芳基，R1和R2为烷基，x、a、b和c为整数，以致0≤x≤3、1≤a≤3、0≤b≤2、0≤c≤2，条件是a+b+c＝3。
根据本发明的另一实施方案，在这里公开的新型加成反应催化剂用于首先催化甲硫醇和丙烯醛之间的反应，生成含有MMP和新型催化剂的中间反应产物混合物。然后，在不预先从中间反应产物混合物的MMP中分离催化剂的条件下，使MMP反应产物与氰化氢反应生成HMBN。
本发明的其他目的和特征将在下文中变得很清楚。
根据本发明，MMP通过在新型的烯烃/硫醇加成催化剂存在下丙烯醛和甲硫醇之间的反应来制备。然后在反应产物混合物中(的MMP可用在MMP反应产物混合物中)存在的新型催化剂作为氰化反应中的加成反应催化剂与氰化氢反应。
丙烯醛和甲硫醇之间生成MMP的催化反应是大家熟悉的，在本发明的实施中，该反应可按任何适合的方式进行，对所用的各种工艺条件没有特别的限制。例如，可将丙烯醛蒸汽吸收在含有低环MMP产物的液体反应介质中。在烯烃/硫醇加成反应催化剂存在下，在适合的反应器的反应段内，吸收在液体反应介质中的丙烯醛与甲硫醇反应。将甲硫醇加到液体反应介质中，其数量按摩尔计至少基本上相当于丙烯醛的化学计量。可使用稍过量的甲硫醇。优选的是，对于液体反应介质中存在的每一摩尔丙烯醛来说，将约1至约1.02摩尔甲硫醇送入反应段中。可将甲硫醇和丙烯醛同时或顺序送入液体反应介质中。烯烃/硫醇加成反应催化剂可完全地或部分地存在于MMP中或者可完全地或部分地与丙烯醛和甲硫醇一起送入液体反应介质中。
反应温度希望保持在约30至约70℃范围内。反应压力并不重要，可在宽范围内变化。但是，为了简化反应设备，优选反应在大约常压下或仅稍有真空或稍有加压下进行。
丙烯醛和甲硫醇之间的反应可按连续方式或间歇方式进行。在间歇法中，可将基本上等当量的丙烯醛蒸汽或液体加到甲硫醇中。另一方面，可将丙烯醛和甲硫醇按基本上化学计量当量加入速率同时加到含有MMP的液体反应介质中。可通过在反应器中由前一批料留在MMP底料的方法方便地为给定批料提供给定批量的反应介质。因此，间歇反应器可按半连续的方式操作，其中在间歇周期的大部分时间丙烯醛和甲硫醇以基本上不变的速率送入，而反应产物定期从反应器中排出，而留在下一批料的底料。
完全连续的方法例如在US4225516(Biola)、US5352837(Hsu等)和共同未决的美国专利申请书08/557699中公开，它们在这里作为参考并入。如Hsu等公开的，通过将丙烯醛蒸汽和甲硫醇在并流的或逆流的气/液接触段中送入流动的MMP反应介质中来进行连续反应。另一方面，最初的反应可在有反应混合物通过它循环的外部冷却器的搅拌釜反应器中进行。如果在最初的气/液接触段提供的停留时间内反应不完全，那么将含有未反应的丙烯醛和甲硫醇的MMP反应介质向前送入第二反应器(如活塞流反应器或间歇贮罐)，以便使反应完全。优选的是，在反应段中的任何部分，该反应的反应温度不超过70℃。
用于商业生产MMP的稀烃/硫醇加成催化剂优选在以下几个指标的基础上进行评价，其中包括(1)转化率和MMP的产率；(2)反应动力学；以及(3)催化生成高分子量副产物的不希望的副反应以及在MMP反应过程中和随后的MMP反应产物贮存过程中降低产品质量的可能性。此外，这样的催化剂优选适用于进一步催化MMP和氰化氢之间生成HMBN的反应，以致含有该加成催化剂的MMP反应产物混合物可直接用氰化氢处理生成HMBN，不需中间插入纯化过程。
已发现，某些以前认为不是活性的烯烃/硫醇加成反应催化剂的有机碱优选地可用于催化丙烯醛和甲硫醇之间生成MMP的反应。因此，本发明的新型催化剂包括至少一种以下的有机碱某些杂环胺类、三烷基胺类和其他叔胺类，其中至少一个键联到叔胺的氮原子上的非氢取代基含有一个芳基。新型烯烃/硫醇加成反应催化剂还可含三异丙醇胺。
可在本发明的新型烯烃/硫醇加成催化剂中存在的杂环胺类选自烟酰胺、咪唑、苯并咪唑、2-氟吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶(如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶)和吡嗪。
可在本发明的烯烃/硫醇加成催化剂中存在的三烷基胺类的特征在于，在每一键联到氮原子上的烷基取代基中有至少三个碳原子(如三丙胺、三丁胺等)。但是，烷基取代基不应含有大于约18个碳原子，以便使三烷基胺可充分溶于MMP反应混合物中。烷基取代基可为直链的、支链的或环状的。为了利用较高分子量三烷基胺通常得到的可燃性、毒性和挥发性的下降的好处以及为了避免在MMP反应混合物中出现溶解性问题，在烯烃/硫醇加成催化剂中存在的三烷基胺中的每一烷基取代基优选含有5-12个碳原子(如三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、三壬胺、三癸胺、三(十一胺)、三(十二烷)等)。
本发明的新型烯烃/硫醇加成反应催化剂还可包括某些其他的叔胺，其中键联到氮原子上的非氢取代基中至少一个含芳基-如苯基、萘基等)。更具体地说，可用于催化丙烯醛和甲硫醇之间反应的含芳基的叔胺有下式 式中，A为芳基，R1和R2为烷基，x、a、b和c为整数，以致0≤x≤3、1≤a≤3、0≤b≤2、0≤c≤2，条件是a+b+c＝3。适用于本发明的含芳基的叔胺包括三苯胺、三苄胺和N-甲基二苯胺。优选的是，X≥1，以致有至少一个-CH2-单元将芳基与氮原子分开。根据本发明一个特别优选的实施方案，X≥1和a＝2(如N-甲基二苯乙基胺和N-乙基-3，3′-二苯基二丙胺)。
上述胺类中的每一个都适合用作商业生产MMP中的烯烃/硫醇加成催化剂。但是，参考这里提出的催化剂评价规格，这些有机碱中有一些已证明比其他的有更高的全面性能和效率。根据本发明的一更优选的实施方案，烯烃/硫醇加成催化剂含有至少一种选自以下的胺三异丙醇胺、咪唑、苯并咪唑、甲基吡啶、N-甲基二苯乙基胺、N-乙基-3，3′-二苯基二丙胺和在每一键联到氮原子上的烷基取代基中有5-12个碳原子的三烷基胺。
其他有机碱也可用作制备MMP中的烯烃/硫醇加成反应催化剂，其中包括多-4-乙烯基吡啶、叔辛基胺、烟酰胺钠和3-氟吡啶。除了这些有机碱催化剂外，某些盐也可用于催化丙烯醛和甲硫醇之间的反应，其中包括碱金属乙酸盐、钼酸盐和甲酸盐，可单独使用或与冠醚或季铵盐组合使用，以提高盐阴离子在MMP反应混合物中的溶解性，以及包括亚乙基二胺四乙酸的盐。此外，我们还考查了其他化合物在MMP制备中用作催化剂，即乙酸锌、碳酸锌、对甲苯磺酸、4-氨基丁酸和氯化钯。但是，这些其他的化合物不特别适用于催化丙烯醛和甲硫醇之间的反应；在对甲苯磺酸和氯化钯的情况下，在促进生成MMP的反应中看来基本上是惰性的。
烯烃/硫醇加成反应催化剂应存在于液体反应介质中，其量应足以有效地催化丙烯醛和甲硫醇之间的反应。例如，在间歇法中，送入反应段的催化剂与甲硫醇的摩尔比为约0.001至约0.02、优选约0.001至约0.01、特别是约0.001至约0.005。
应当指出，在这里公开的新型烯烃/硫醇加成反应催化剂中有一些(如烟酰胺、咪唑、苯并咪唑和多-4-乙烯基吡啶)在典型的MMP反应温度下为固体。如果催化剂有足够的可溶性，那么这样的固体催化剂适合通过将催化剂溶于液体MMP反应混合物中使用。如果催化剂的可溶性不够高，那么可加入少量的适合溶剂(如水、有机酸或无机酸)到反应混合物中，作为催化剂溶解性助剂，或者可将催化剂简单地悬浮在反应混合物中。但是，为了避免形成单独的水相以及为了避免可能对甲硫醇和丙烯醛之间的反应有不好的影响，优选控制MMP反应混合物的水含量，以致它不大于约6％(重量)、更优选不大于约3％(重量)、特别是不大于约1.5％(重量)。此外，如果使用固体催化剂，首先将催化剂溶于适合的溶剂中，制成液体催化剂预混合物可能是有利的，以便易于将催化剂加到反应段中。
这里公开的新型烯烃/硫醇加成反应催化剂优选在反应段中与有机酸或无机酸组合。据认为酸的存在可降低有机液体反应介质的碱度，从而抑制碱催化的不希望的副反应，这些副反应使MMP的质量下降。而且，酸可提高固体催化剂在液体MMP反应混合物中的溶解度。各种有机酸都可使用，其中包括乙酸、甲酸、柠檬酸、短链脂肪酸和有机磺酸(如三氟甲烷磺酸)。适合的无机酸包括矿物酸，如硫酸和磷酸。由于乙酸的商业可供性和相对低的价格，它是优选的。送入反应段的有机碱与乙酸的摩尔比通常为约0.5至约2.0。优选的是，为了确保碱催化的副反应被充分地抑制，送入反应段的有机碱与乙酸的摩尔比为约0.5至约1.0。在上述一种或多种碱在反应段中与矿物酸组合的场合下，矿物酸优选为硫酸或磷酸。送入反应段的有机碱与矿物酸的摩尔比优选为约1至约50。当这里公开的有机碱之一与有机酸或无机酸在反应段中组合时，液体反应介质优选含有约0.2至0.75％(重量)有机碱/酸组合物。为了简化有机碱/酸组合物加到反应段中，首先将催化剂与有机酸或无机酸组合，形成液体催化剂预混合物，然后再加到反应段中。
MMP反应产物可直接用于制备HMBN，而不需预先蒸馏除去高沸点杂质或低佛点杂质。这样不仅节省了蒸馏的投资和操作费用，而且还避免在MMP蒸馏塔中生成另外的高沸物而不可避免造成的产率损失。HMBN可通过MMP反应产物与氰化氢在适合的加成反应催化剂存在下反应来制备。优选的是，已发现三异丙醇胺、烟酰胺、咪唑、苯并咪唑、2-氟吡啶、多-4-乙烯基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶和吡嗪都可作为生产HMBN的催化剂。此外，如上所述的在每一键联到氮原子上的烷基取代基中有3-18个碳原子的三烷基胺以及键联到氮原子上的非氢取代基中至少一个含有芳基的叔胺也可用于催化MMP和氰化氢生成HMBN的反应。
因此，根据本发明一个优选的实施方案，有可能首先通过甲硫醇与丙烯醛在这里公开的一种烯烃/硫醇加成反应催化剂存在的反应段中(单独使用催化剂或与适合的有机酸或无机酸组合使用)反应来制备MMP，制得含有MMP和催化剂的中间反应产物混合物。此后，在不预先从中间反应产物混合物的MMP中分离催化剂的条件下，可通过MMP与氰化氢反应使MMP直接转化成HMBN。在烯烃/硫醇加成反应催化剂含有每一键联到氮原子上的烷基取代基有3-18个碳原子的三烷基胺或键联到氮原子上的非氢取代基中至少一个有芳基的叔胺的场合下，为了制备高质量和高产率的HMBN将中间反应产物混合物中的MMP基本上立即转变成HMBN是优选的。
MMP和氰化氢生成HMBN的催化反应是大家熟悉的；在本发明的实施中，该反应可按任何适合的方式进行，而对所用的各种工艺条件没有特别的限制。MMP产物可与氰化氢在连续反应体系或间歇反应体系中反应。优选的是，相对于MMP，氰化氢稍过量约2％。希望将氰化反应的温度保持在约30至约70℃范围、优选约50至约70℃。在MMP反应中，保持氰化反应过程中的压力并不重要，它可在宽范围内变化，但优选接近常压。
由于该加成催化剂对于烯烃/硫醇加成反应以及MMP和氰化氢之间的反应作为催化剂都有效，所以以这种方式用于制备HMBN的加成催化剂优选含有至少一种选自以下的胺三异丙醇胺、咪唑、苯并咪唑、甲基吡啶、多-4-乙烯基吡啶、N-甲基二苯乙基胺、N-乙基-3，3′-二苯基二丙基胺和在每一键联到氮原子上的烷基取代基中有5-12个碳原子的三烷基胺。
MMP和氰化氢必需在足够数量的加成催化剂存在下反应，以便有效地促进氰化反应。对于某些催化剂体系来说，在氰化反应过程中要比在丙烯醛和甲硫醇之间反应过程使用更大量的加成催化剂。因此，在MMP反应最初过程中可使用过量的加成催化剂，以便确保在中间反应产物混合物中存在足够数量的催化剂，从而有效地催化MMP和氰化氢之间的反应。但是，为了后来达到最佳的氰化氢加入在丙烯醛和甲硫醇之间反应中使用过量的加成催化剂，有可能引起MMP反应产物过量降解。在这样的情况下，优选可在加入氰化氢以前立即将另外数量的有机碱催化剂送入中间反应产物混合物中，以进一步促进氰化反应。加到中间反应产物混合物中的催化剂可选自这里公开的任何一种加成催化剂；事实上它可与用于催化丙烯醛和甲硫醇之间反应的催化剂相同。另一方面，加入的催化剂可含有传统的有机碱催化剂(如吡啶、三乙胺、六亚甲基四胺等)。优选的是，在加入另外催化剂以前，在中间反应产物混合物中的加成反应催化剂的浓度为约0.01至约1％(重量)、更优选约0.05至约0.25％(重量)；而另外数量的催化剂加到中间反应产物混合物中后，中间反应产物混合物含有约0.05至约1％(重量)、更优选约0.1至约0.5％(重量)加成催化剂。
本发明方法制备的HMBN可直接用Ruest等的US4524077公开的方法或用Hernandez的US4912257公开的方法转化成HMBA，而不需纯化。在Ruest的专利方法中，HMBN在硫酸中水解，用基本上与水不混溶的溶剂从水解产物中萃取HMBA产物，以及萃取物经蒸汽蒸馏，制得85-90％(重量)HMBA水溶液。在Hernandez的专利方法中，用氨中和水解产物，使它分离成两相，有机相经蒸发和过滤，制得85-90％(重量)HMBA水溶液。
用以下实施例来说明本发明，这些实施例仅用来说明，而不看作为对本发明的范围的限制或对本发明实施方法的限制。
实施例1在这一实施例中使用以下步骤来评价所提出的烯烃/硫醇催化剂对于丙烯醛和甲硫醇之间生成MMP的反应的性能。
将要试验的催化剂与丙烯醛混合，并将一定量的混合物与过量甲硫醇在2毫升有隔膜帽的反应小瓶中混合。用干冰冷却使甲硫醇在硫醇瓶和反应瓶之间转移。按丙烯醛计，使用约5至约15％(重量)过量的甲硫醇。这样选择在反应瓶中存在的催化剂数量，以便使每摩尔丙烯醛或MMP产物中有约0.0033摩尔催化剂。在某些试验中，催化剂首先按摩尔比为约0.7(催化剂/酸)与有机酸或无机酸混合，然后将催化剂/酸组合物加到丙烯醛中。另外，有时将水加到反应瓶的混合物中，以提高催化剂的溶解性。在使用盐催化剂的场合下，催化剂有时与冠醚或季铵盐以基本上当量摩尔比例混合，以提高催化剂的溶解性。
将装有该混合物的反应瓶放在保持在约50℃的炉中。大约30分钟后，将反应瓶取出，并再次称重，以测定在加热过程中的重量损失(通常小于约0.002克)。用气相色谱法分析瓶中的反应混合物样，测定混合物中存在的高分子量低聚物的数量。
表1汇总用上述步骤评价的供选择的醛反应催化剂的性能。为了比较，用吡啶和吡啶及乙酸组合进行对比试验。评价催化剂性能的指标包括丙烯醛转化率、高分子量低聚物的数量和适宜色谱图外观的定性评价。理想的是，小瓶中所含的MMP反应混合物将有低的丙烯醛浓度(表明生成MMP的转化率高)、低数量的高分子量低聚物(表明副反应少)和通常平的气相色谱基线(表明没有其他聚合物)。质量差的物质在醛峰后有几分钟流出的显著宽峰，它不一定总与低聚物的含量有关。气相色谱—质谱分析表明，这一宽峰是醛，表明其他组分在分析中分解形成这一峰。因为在这一步骤中使用过量的甲硫醇，醛的产率不当作重要的评价指标。
在表1中，气相色谱基线规定为(S)、(M)和(U)分别表示满意、勉强合格和不满意。ND和tr分别表示“未测定”和“微量”。所有的数值以重量百分数表示。
表1MMP催化剂(气相色谱评价基线规定)丙烯醛高分子量低聚物吡啶(S) 0.5 9.6吡啶/乙酸(S) 0.1 0.1咪唑/乙酸(S) tr 1.1咪唑/乙酸(S) 0.3 1.8苯并咪唑/水/乙酸(S) 0.2 1.0烟酰胺(U) 0.3 1.7烟酰胺(U) 0.9 6.5烟酰胺(U) 0.4 3.0烟酰胺/水(U) ND 0.2烟酰胺/水(U) 0.3 5.0烟酰胺/乙酸(S)5.2
烟酰胺/乙酸/水(S) 0.72.8烟酰胺/乙酸/水(S) ND 4.0烟酰胺/水/硫酸(U) 1.6tr烟酰胺/水/硫酸(U) ND 5.0烟酰胺/水/硫酸(U) 2.8＜0.1烟酰胺/水/磷酸(U) 0.54.4烟酰胺钠(U)14.6烟酰胺钠/乙酸(U)ND 4.9多-4-乙烯基吡啶(U) 8.1多-4-乙烯基吡啶/乙酸(U) 0.11.2多-4-乙烯基吡啶/乙酸(U) 0.12.2多-4-乙烯基吡啶/乙酸(U) 0.1乙酸钠/15-冠-5(M) 2.024.8乙酸钠/三辛基甲基氯化铵(U) 1.34.4钼酸钠(U) 0.14.7钼酸钠/乙酸(U) 0.37.5甲酸钠(U) ＜0.1 0.3EDTA二钠(U) 0.11.3EDTA二钠/乙酸(U)ND 2.3氯化钯(U) ND 0.3对甲苯磺酸(U) ND 5.84-氨基丁酸(U) ND 2.34-氨基丁酸/乙酸 ND 2.84-氨基丁酸/乙酸/水 ND 2.72-氟吡啶/乙酸(S)0.1＜0.13-氟吡啶/乙酸(U)0.2＜0.1三丙胺/乙酸/水(U) ＜0.1 ＜0.1三丙胺/乙酸(U) ＜0.1 0.5三苯胺(U) ＜0.1 ＜0.1三苯胺/乙酸(U) ＜0.1 0.2
三苄基胺(U) 0.2 ＜0.1吡嗪/乙酸(U)＜0.10.1叔辛基胺/乙酸(U)0.2 2.04-二甲基氨基吡啶/乙酸(S)＜0.10.54-二甲基氨基吡啶/乙酸/水(S) 0.1 0.9乙酸锌(U) 0.4 0.4碳酸锌(U) 0.3 ＜0.1实施例2在这一实施例中使用以下步骤来评价三异丙醇胺和某些三烷基胺和含苯基的叔胺作为烯烃/硫醇催化剂用于丙烯醛和甲硫醇之间生成MMP反应的性能。
在所有的试验中，将要试验的催化剂按摩尔比为约0.7与乙酸混合。但是，在三丙胺的情况下，加入另外的乙酸(催化剂与乙酸的摩尔比为0.54)，以便得到单一的液相。将催化剂/乙酸组合物与丙烯醛混合，并将一定量的这种混合物与过量的甲硫醇在带隔膜帽的2ml反应瓶中混合。用干冰冷却将甲硫醇在硫醇瓶和反应瓶之间转移。按丙烯醛计，所用的甲硫醇过量约0.4至约9％(重量)。这样选择反应瓶中的催化剂量，使每摩尔丙烯醛或MMP产物有约0.0033摩尔催化剂。
将装有混合物的反应瓶放入保持在约50℃的炉中。约30分钟后，取出反应瓶并称重，以测定在加热过程中的失重(通常小于约0.002克)。在瓶中的反应混合物样用气相色谱法分析，以测定混合物中存在的高分子量低聚物的数量。
表2汇集了用上述步骤评价的这类供选择的醛反应催化剂的性能。在实施例1中所示的相同指标用于本实施例，以评价催化剂的性能。
在表2中，气相色谱基线规定为(S)、(M)和(U)分别表示满意、勉强合格和不满意。所有的数值都用重量百分数表示。
表2MMP催化剂
(气相色谱评价基线规定)丙烯醛高分子量低聚物三异丙醇胺/乙酸(S)0.1 0.1三丙胺/乙酸(S)0.1 ＜0.1三苯基胺/乙酸(S) 0.1 ＜0.1三辛基胺/乙酸(S) 0.1 ＜0.1三(十二烷基)胺/乙酸(S)0.1 ＜0.1N-甲基二苯乙基胺/乙酸(S) 0.1 ＜0.1N-乙基-3，3′-二苯基二丙基胺/乙酸(S) 0.1 0.3N-甲基二苯基胺/乙酸(U)＜0.10.1实施例3在这一实施例中，用与乙酸混合的三丙胺来催化醛反应制得的MMP代表性混合物通过与氰化氢反应转化成HMBN。
通过将水(0.091克)、经蒸馏的MMP(6.91克)和三丙胺/乙酸催化剂溶液(0.008克)(每摩尔乙酸含0.54摩尔三丙胺)混合来制备MMP混合物。将氰化氢(40微升，99.5％)加到反应瓶中的70微升醛/水/催化剂/乙酸混合物中，在转移过程中用湿冰冷却。然后将反应瓶放入50℃炉中30分钟。在MMP混合物中的三丙胺催化剂用来催化氰化反应。然后从炉中取出瓶，并让它冷却。在瓶中的经冷却的腈反应产物样用气相色谱法分析，以测定混合物中的高分子量低聚物的数量。样品含有98.2％(重量)腈、0.1％(重量)高分子量低聚物和0.03％(重量)MMP。
实施例4在这一实施例中，用下述的步骤测试了烟酰胺、咪唑、苯并咪唑、2-氟吡啶、吡嗪和4-甲基吡啶，进一步评价它们在丙烯醛和甲硫醇之间反应作为烯烃/硫醇加成催化剂的性能。
典型分析结果为约97.3至约97.5％(重量)丙烯醛和约2.5％(重量)水的经蒸馏的丙烯醛与氢醌混合，得到氢醌含量为约0.10至约0.12％(重量)的混合物。将经蒸馏的丙烯醛和氢醌的混合物在0-5℃下贮存。使用典型分析结果为约99.3至约99.5％(重量)甲硫醇的经蒸馏的甲硫醇。
醛反应在1000毫升不锈钢反应器中进行，反应器有用于温度控制的内部冷却盘管和搅拌器。首先在特定的醛催化剂存在下通过丙烯醛和甲硫醇反应来制备一定量的MMP。然后将这一MMP在用相同催化剂制备下一批MMP的“底料”。通常，用相同的催化剂和前一批得到的MMP底料制备几批MMP，以致达到稳态条件。
为了制备MMP底料，将甲硫醇装入反应器，随后用液面下进料管加入催化剂。将反应器和其中的物料加热到常温，在反应温度为约50℃，在约25分钟内将丙烯醛送入反应器。每摩尔丙烯醛装入大约1.005摩尔甲硫醇和约0.0033摩尔催化剂。除在烟酰胺的情况下外，反应器中的催化剂以摩尔比为约0.7(催化剂/乙酸)与乙酸混合。通过将过程温度保持在约50℃并将反应物料搅拌约60分钟来完成醛的反应。一旦醛反应完全，就将反应器及其物料在约10分钟内冷却到20-25℃，同时不断搅拌。
将催化剂(每摩尔丙烯醛0.0033摩尔、烟酰胺的情况除外)乙酸(催化剂/乙酸摩尔比0.7)与MMP底料共混，并装入反应器，用于制备另外的醛。然后在反应温度约60℃下，在搅拌下将甲硫醇和丙烯醛在约30分钟内同时加入。将每摩尔丙烯醛约1.005摩尔甲硫醇装入反应器。通过将过程温度保持在约60℃约23分钟来完成醛反应。一旦醛反应完全，就将反应器和物料在约10分钟内冷却到20-25℃。如果需要，用特定的催化剂和由前一批料得到的MMP底料重复间歇反应顺序，一直到达到稳态条件为止。
将最后批料的反应混合物样注入气相色谱进行分析。这一反应混合物样也进行气相色谱分析，以测定混合物中高分子量低聚物的数量。在某些情况下，进行MMP反应产物的有限老化研究，以测试贮存稳定性。
表3汇总用上述步骤评价的供选择的醛反应催化剂的性能。表3中的结果包括最后间歇反应混合物中甲硫醇、丙烯醛、MMP以及高分子量低聚物的重量百分数。也包括用吡啶催化剂与乙酸组合的对比试验的结果，以便比较。
表3MMP催化剂甲硫醇丙烯醛MMP高分子量低聚物吡啶/乙酸0.300.23 97.88 1.25
烟酰胺 0.940.5 89.74 9.47咪唑/乙酸 0.110.5 97.12 1.43苯并咪唑/乙酸/水0.210.17 97.59 1.562-氟吡啶/乙酸 0.640.5 96.50 2.12吡嗪/乙酸 0.300.23 97.88 2.194-甲基吡啶/乙酸 0.210.38 98.02 1.14在该实施所评价的催化剂中，烟酰胺、吡嗪和2-氟吡啶得到有较高高分子量低聚物含量的MMP。
将用咪唑、苯并咪唑和4-甲基吡啶作为催化剂得到的MMP在45℃下进行贮存稳定性试验。为了比较，用吡啶与乙酸组合得到的MMP也在45℃下老化，以评价贮存稳定性。在典型的老化研究中，将40克醛产物放入玻璃瓶中，然后放入保持在45℃下的炉中。定期从瓶中取出产物样，并用气相色谱进行分析。MMP老化研究的结果汇于表4。
表4MMP催化剂天数MMP损失(％(重量)MMP/天)吡啶/乙酸 30 0.10咪唑/乙酸 11 3.98苯并咪唑/乙酸 11 1.054-甲基吡啶/乙酸10 0.304-甲基吡啶/乙酸21 0.374-甲基吡啶/乙酸31 0.37在45℃下，用咪唑、苯并咪唑和4-甲基吡啶作为烯烃/硫醇加成催化剂制得的MMP与用吡啶制得的醛相比变质更快。
用咪唑、苯并咪唑和4-甲基吡啶与乙酸组合作为烯烃/硫醇加成反应催化剂制得的MMP通过用残留在MMP反应产物混合物中的有机碱催化剂进一步催化氰化反应使它与氰化氢反应转化成HMBN。为了比较，用吡啶/乙酸作为催化剂制得的MMP也被转化成HMBN。
腈反应在有搅拌器和控温内部冷却盘管的1000毫升相同不锈钢反应器中进行。首先将含有有机碱催化剂的MMP物料称重加到反应器中。然后将氰化氢(99.5％)送入反应器，在约60℃下搅拌26分钟。将每摩尔MMP约1.02摩尔氰化氢装入反应器。通过将批料在未搅拌或冷却下保持约20分钟来完成腈反应。一旦腈反应完全，在约10分钟内将反应器和物料冷却到20-25℃。反应混合物样进行气相色谱分析，以测定MMP和低聚物含量。腈转化结果汇于表5。
表5HMBN催化剂MMPHMBN高分子量低聚物吡啶/乙酸 ND 98.5 0.7咪唑/乙酸 tr 98.3 1.2苯并咪唑/乙酸 ND 94.7 1.34-甲基吡啶/乙酸ND 99.3 0.7实施例5按实施例4的方式，用经蒸馏的丙烯醛和甲硫醇来制备MMP底料和批料。Reilley公司提供的多-4-乙烯基吡啶(Reillex425)用作烯烃/硫醇加成反应催化剂。将多-4-乙烯基吡啶(2.7克)装入空反应器。然后将甲硫醇(88.4克)装入反应器。将反应器和物料加热到常温，在此时将丙烯醛(100.9克)在约50分钟内送入反应器，反应温度为约50℃。如实施例4中描述的完成醛反应。在不再加催化剂的情况下，在搅拌下，在反应温度约50℃下，在约50分钟内将甲基硫醇(196.1克)和丙烯醛(235.9克)同时送入反应器。通过将过程温度在约50℃下保持约30分钟来完成醛反应。由批料得到的反应混合物样进行气相色谱分析。分析表明含有89.9％(重量)MMP、0.4％(重量)丙烯醛、0.8％(重量)甲硫醇和0.02％(重量)吡啶。
含有多-4-乙烯基吡啶催化剂的MMP产物按实施例4的方式在相同的反应器中转化成丙烯醛。在搅拌下，在约50℃下，在约50分钟内将氰化氢(155.4克)送入装有MMP(600.0克)的反应器中。通过将批料在未搅拌或冷却下保持约30分钟来完成腈反应。一旦腈反应完全，在约10分钟内将反应器和物料冷却到20-25℃。腈反应混合物样进行气相色谱分析。分析表明含有72.9％(重量)HMBN和2.6％(重量)MMP。
由上所述，可以看出本发明的几个目的都达到。因为在不违背本发明范围的条件下，可对上述方法对出各种改变，所述上述所有内容只用作说明，而不作为限制。
权利要求
1.一种制备2-羟基-4-(甲硫基)丁酸的方法，该法包括在烯烃/硫醇加成反应催化剂存在下，甲硫醇与丙烯醛在反应段中反应，该催化剂含有至少一种选自以下的有机碱三异丙醇胺、三丙胺、咪唑、苯并咪唑、2-氟吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、吡嗪、N-甲基二苯乙胺，N-乙基-3，3′-二苯基二丙胺和在每一键联到氮原子上的烷基取代基中有5-12个碳原子的三烷基胺，从而制得含有3-(甲硫基)丙醛和所述催化剂的中间反应产物混合物；以及使所述的3-(甲硫基)丙醛与氰化氢反应，生成2-羟基-4-(甲硫基)丁腈，以及使2-羟基-4-(甲硫基)丁腈转化为2-羟基-4-(甲硫基)丁酸。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的烯烃/硫醇加成反应催化剂含有至少一种选自以下的有机碱三异丙醇胺、甲基吡啶、N-甲基二苯乙基胺、N-乙基-3，3′-二苯基二丙基胺和在每一键联到氮原子上的烷基取代基中有5-12个碳原子的三烷基胺。
3.根据权利要求2的方法，其中所述的烯烃/硫醇加成反应催化剂包括N-甲基二苯乙基胺。
4.根据权利要求3的方法，其中所述的烯烃/硫醇加成反应催化剂与有机酸在所述的反应段混合。
5.根据权利要求2的方法，其中所述的烯烃/硫醇加成反应催化剂包括N-乙基-3，3′-二苯基二丙基胺。
6.根据权利要求5的方法，其中所述的烯烃/硫醇加成反应催化剂与有机酸在所述的反应段中混合。
7.根据权利要求2的方法，其中有机碱与引入到反应段的甲基硫醇的摩尔比为0.001-0.02。
8.根据权利要求7的方法，其中所述烯烃/硫醇加成反应催化剂在所述反应段中与乙酸混合。
9.根据权利要求8的方法，其中所述有机酸是乙酸且所述有机碱与引入到反应段的乙酸的摩尔比为0.5-2.0。
10.根据权利要求9方法，其中所述反应段含有一种包含3-(甲硫基)丙醛和所述催化剂的液体反应介质，所述液体反应介质含有0.2％-0.75％重量的所述催化剂/有机酸混合物。
11.根据权利要求7的方法，其中所述烯烃/硫醇加成反应催化剂在所述反应段中与无机酸混合。
12.根据权利要求11的方法，其中所述无机酸选自硫酸和磷酸且所述烯烃/硫醇加成反应催化剂与引入到所述反应段中的无机酸的摩尔比为1-50。
13.根据权利要求12的方法，其中所述反应段含有一种包含3-(甲硫基)丙醛和所述催化剂的液体反应介质，所述液体反应介质含有0.2％-0.75％重量的所述催化剂/有机酸混合物。
14.根据权利要求1的方法，其中在预先不经过从所述中间反应产物混合物的3-(甲硫基)丙醛分离所述催化剂的条件下，使所述3-(甲硫基)丙醛与氰化氢进行反应。
15.根据权利要求14的方法，其中将额外量的有机碱加入到所述中间反应产物混合物中，以便促进所述3-(甲硫基)丙醛与氰化氢的反应。
16.根据权利要求15的方法，其中引入到中间反应产物混合物中的有机碱包括至少一种选自如下的有机碱三异丙醇胺，甲基吡啶，N-甲基二苯乙基胺，N-乙基-3，3’-二苯基二丙基胺和在每一键联到氮原子上的烷基取代基中有5-12个碳原子的三烷基胺。
17.根据权利要求15的方法，其中引入到中间反应产物中的有机碱是同一种有机碱，该碱包括用于所述甲基硫醇与所述丙醛反应的所述烯烃/硫醇加成反应催化剂。
18.根据权利要求15的催化剂，其中引入到中间反应产物中的有机碱是吡啶。
19.根据权利要求15的方法，其中在所述的额外量的有机碱引入以前，所述的中间反应产物混合物含有0.01％至1％重量所述的有机碱；而在所述的额外量的有机碱引入所述的中间反应产物混合物中以后，所述的中间反应产物混合物含有0.05％至1％重量所述的有机碱。
20.根据权利要求15的方法，其中所述的烯烃/硫醇加成反应催化剂包括N-甲基二苯乙基胺。
21.根据权利要求20的方法，其中所述的烯烃/硫醇加成反应催化剂与有机酸在所述的反应段混合。
22.根据权利要求15的方法，其中所述的烯烃/硫醇加成反应催化剂包括N-乙基-3，3′-二苯基二丙基胺。
23.根据权利要求22的方法，其中所述的烯烃/硫醇加成反应催化剂与有机酸在所述的反应段中混合。
24.根据权利要求1的方法，其中2-羟基-4-(甲硫基)丁腈在硫酸中水解以制备2-羟基-4-(甲硫基)丁酸。
全文摘要
公开了用新型加成催化剂制备3－(甲硫基)丙醛和2－羟基－4－(甲硫基)丁腈的催化方法。新型的加成催化剂包括三异丙醇胺、烟酰胺、咪唑、苯并咪唑、2－氟吡啶、多－4－乙烯基吡啶、4－二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、吡嗪、在每一键联到氮原子上的烷基取代基中有3－18个碳原子的三烷基胺以及有式(I)的叔胺，式中A为芳基，R
文档编号C07B61/00GK1510030SQ0212645
公开日2004年7月7日 申请日期1996年6月4日 优先权日1995年6月7日
发明者T·F·布拉克伯恩, P·F·派莱格伦, A·H·克拉兹, T F 布拉克伯恩, 克拉兹, 派莱格伦 申请人:诺沃斯国际公司