专利名称：用于碳青霉烯合成的改进方法
背景技术：
本发明涉及一种用于合成碳青霉烯(carbapenem)中间体及化合物的改进方法。
碳青霉烯是用于处理多种细菌传染的用途最广泛的抗生素之一。对现有治疗剂显示出抗性的细菌的连续出现使得对新型碳青霉烯的开发成为解决这一问题的对策的重要部分。
在此公开的为生产碳青霉烯抗生素而研发的方法已知是利用了钯催化的对硝基苄酯的氢解。该反应在pH为6.5-8.5间进行，以使产品的降解作用最小。在反应后在此pH范围进行的除去固体催化剂的过滤导致含有不能接受的高钯含量的溶液。过去，这一问题是通过将pH在过滤前调至6以下而解决的。然而，这一pH调整导致了产品的降解并引入了盐，这些盐在分离产品前必须除去。
本发明涉及在反应后利用预还原的催化剂获得显著较低含量的由催化剂产生的溶解金属的方法。
发明概述本发明公开了一种用于合成通式I表示的化合物或者其药物可按受的盐的方法 其中R1和R2独立地为H、C1-10烷基、芳基或者杂芳基，取代或未取代的，所述方法包括通过在存在预还原金属催化剂的情况下进行氢解来对通式II的化合物 去保护，提纯并分离通式I的化合物，其中P是羧基保护基团，P*是H、H2+、或者可以通过氢解去除的保护基团，例如苄酯基(CBZ)或者对硝基苄基氨基甲酰基(PNZ)，并且R1和R2如上所述。
本发明的这些方面和其他方面可以参照本申请而得以实现。
发明详述本文使用下面定义的术语来详细描述本发明，除非有特别说明。
术语“烷基”是指，一价烷烃(烃)产生的含有1到15个碳原子的基团，除非有特别说明。其可以是直链，也可以是支链的，并且在大小足够，例如C3-15时，可以是环状的。优选的直链或者支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。优选的环烷基包括环丙基、环戊基和环己基。
烷基还包括被环烷基例如环丙基甲基取代的烷基。
烷基还包括直链或支链烷基，其含有亚环烷基部分或者被亚环烷基部分间断。例子包括下列 和
其中x’和y’为0-10；w和z为0-9。
在存在取代烷基时，其是指上述直链、支链或者环烷基，被上述与每个变量相应的1到3个基团取代。
芳基是指芳环，例如苯基、取代的苯基和类似基团以及稠环，例如萘基等。因此，芳基含有至少一个具有至少6个原子的环，存在多达两个这样的环，其中含有多达10个原子，在相邻碳原子之间有交替(共振)双健。优选的芳基为苯基和萘基。芳基同样可以如下所述被取代。优选的取代的芳基包括被一个到三个基团取代的苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指，具有5到6个环原子的单环芳族烃基团，或者具有8到10个原子的双环芳族基团，其含有至少一个杂原子O、S或N，其中，碳原子或者氮原子位于连接点，并且其中一个附加的碳原子任选地被一个选自O或S的杂原子取代，并且其中1到3个附加碳原子任选地被氮杂原子取代。杂芳基任选地被多达三个的基团取代。
杂芳基包括含有一个或者几个杂原子的芳基和部分芳基。这类杂芳基的例子为噻吩、嘌呤、咪唑并吡啶、吡啶、噁唑、噻唑、噁嗪、吡唑、四唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪。部分芳基的例子是如下所述四氢咪唑[4，5-c]吡啶、2-苯并[c]呋喃酮基和邻磺酰苯甲酰亚胺基(saccharinyl)。
取代的烷基、芳基和杂芳基，以及芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基等基团的取代部分被选自卤素、羟基、氰基、酰基、酰氨基、芳烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、三氟甲基和磺酰基氨基的1-3个基团取代。
卤素是指独立地选定的Cl、F、Br和I。
本发明公开了用于合成通式Ia表示的化合物
或者其药物可接受盐的优选方法，包括通过在存在预还原金属催化剂的情况下氢解对通式IIa的化合物 去保护，提纯并分离通式Ia的化合物，其中P是羧基保护基团，P*是H、H2+或者可以通过氢解去除的保护基团，例如苄酯基(CBZ)或者对硝基苄基(PNZ)，且X+是电荷平衡的基团。通过使用预还原催化剂，由催化剂产生的溶解金属的量与使用未还原催化剂相比大大降低。溶解金属的量在能够分离含有药物可接受量的、从该催化剂产生的金属的式I化合物的意义上说可以忽略，所说的量使病人每天受到不大于约50毫克的金属，优选不大于25毫克每天。金属催化剂的例子是在此所述的那些。
在本发明的另一个方面，公开了用于合成通式I表示的化合物
或其药物可受盐的方法，其含有药物可接受量的由金属催化剂产生的金属，其中R1和R2独立地是H、C1-10烷基、芳基或者杂芳基，所说烷基、芳基或者杂芳基是取代或未取代的，该方法包括通过在存在预还原金属催化剂的情况下进行氢解来对通式II的化合物 去保护，提纯并分离通式I的化合物，其中P是羧基保护基团，P*是H、H2+、或者可以通过氢解去除的保护基团，R1和R2如上所述。本发明的优选方面在采用通式IIa的化合物制备通式Ia的化合物时得以实现。
通式I和Ia’的化合物可以如下所述在流程表A-1和A-2中分别获得。
流程表A-1 下面流程表A-2由于其与1β-甲基碳青霉烯有关而提供了优选方法。
流程表A-2 化合物1、1a、2和2a可以按照例如公开在US5034384，07.23.1991授权；US5952323，09.14.1999授权；US4994568，02.19.1991授权；US4269772，05.26.1981授权；US4350631，09.21.1982授权；US4383946，05.17.1983授权；US4414155，11.08.1983授权；US6063931，05.16.2000授权；Tetrahedron Lett.21，2783(1980)；J.Am.Chem.Soc.102，6161(1980)；J.Am.Chem.Soc.108，4675(1986)和US5478820，12.26.1995授权的技术来制备。这些参考文献的教导在本文中结合作为参考。通式I和Ia的化合物及其衍生物以及其制备方法公开在US5872250，02.16.1999授权和US6180783，01.30.2001授权中，这二者在此结合作为参考。
通式II或者IIa’的化合物或其盐通过使烯醇磷酸酯1或者1a与硫醇2或2a在碱存在下反应而制备。该反应通常在低温下进行，例如约-30℃到约-70℃，优选约-40℃到约-60℃。适用于上述反应的碱包括有机碱和无机碱。用于本发明的优选碱是仲胺和叔胺，例如二异丙基胺(DIPA)、二环己基胺(DCHA)、2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)、胍，例如1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、N，N，N’N’N”-四乙基环己基胍(TECHG)、N，N’，N”，N”-二环己基二乙基胍(DCDEG)，和眯，例如1，8-二氮杂二环[4.3.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。最优选的碱是胍碱，更加优选TMG。
任选地加入抗氧化剂。优选的抗氧化剂为PR3，其中R3属于C1-8烷基、芳基或者杂芳基，或者芳族酚例如BHT(丁基化的羟基甲苯)和BHA(丁基化的羟基苯甲醚)。最优选的抗氧化剂为PBu3。
该反应可以在极性有机溶剂例如N-乙基吡咯烷酮(NEP)、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、丙腈或者它们的混合物等中进行。优选溶剂是N-乙基吡咯烷酮(NEP)。
偶合后，通过将碳青霉烯与二氧化碳源合并来使其稳定。稳定化可以根据US6180783，01.30.2001授权的教导进行，并且其在此结合作为参考。
对碳青霉烯进行去保护，因此去除了3-羧基保护基团，产生I或者Ia’。
在所要保护的发明中，氢解是在预还原金属催化剂存在下进行的。优选反应涉及氢气与预还原钯(碳载钯)催化剂。该反应可以在广泛压力范围的氢气中进行，优选氢气压力大于40psi。在反应过程中可以加入碱，例如氢氧化钠或者碳酸氢钠，以控制pH。足够的碳酸氢钠可以在反应开始时存在，以控制pH。优选地，该反应在二氧化碳源例如碳酸氢钠存在下进行，以产生稳定形式的3或者3a，其中X+是电荷平衡基团。
合适的催化剂是那些含有已知用于催化氢化反应的金属例如钯(Pd)、铂(Pt)和铑(Rh)，优选Pd的催化剂。金属催化剂可以是盐或者金属粉末或者负载于已知用于催化氢化反应的宽范围固体载体上，这些载体包括氧化铝、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、碳酸锶、聚合物或者碳，优选活性碳。这种催化剂可以以相对于碳青霉烯基体至少为5摩尔％的量使用。预还原催化剂通过在基体加入几天之前使用还原剂进行化学处理来形成。合适的还原剂包括已知用于还原金属催化剂的那些还原剂，例如甲酸盐、氢硼化物和氢，优选氢。该还原反应可以在催化剂制造中或者要使用之前进行。pH可以在还原反应过程中通过加入碱来控制。优选的碱是氢氧化钠或者碳酸氢钠。
作为本发明使用的二氧化碳源，是指二氧化碳气体以及可以在溶液中产生二氧化碳的化合物。代表性的例子包括碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾。优选的二氧化碳源是碳酸氢钠。碳酸氢钠可以购买或者通过在大于约6.5的pH下混合氢氧化钠和二氧化碳来制备。二氧化碳源可以选择性地在去保护反应之前包括在反应介质中，或者在去保护反应过程中加入、合适的3-羧基保护基团的例子包括那些可以通过氢解去除的基团。这些保护基团的例子是二苯甲基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2-萘基甲基和苄基。优选的羧基保护基团是对硝基苄基(PNB)。许多其他合适当保护基团是本领域已知的。参见例如T.W.Greene的Pretective Groups in Organic Svnthesis，John Wilev & Sons，Inc.，1981(第2和5章)。
大量形成盐的离子记载在Berge，S.M.等的J.Parm.Sci.66(1)1-16(1977)，其教导在此结合作为参考。该电荷平衡基团X+保持总电荷中性。优选X+代表可形成药物可接受盐的阳离子。优选的形成盐的阳离子选自钠、钾、钙和镁。更优选形成盐的阳离子选自Na+、Ca+2和K+。
上述形成盐的阳离子提供电平衡和总电荷中性。0到3价的正电荷抗衡离子基于在碳青霉烯上的带电部分的量可以存在。负电荷基团的数量极大地取决于pH，因为这些基团随着pH的降低变成质子化的。对于分子上的每个正电荷官能团，存在负电荷抗衡离子，以提供总电荷中性。在总反应组合物中也可以包括不同的抗衡离子。因此，例如，钙和钠可以一起包含在反应中，以提供总电荷中性。因此，抗衡离子可以在宽范围内改变。通常，一种或者几种抗衡离子是药物可接受的阳离子类。
在本发明中形成的化合物具有不对称的中心，并以外消旋体、外消旋混合物和单独的非对应体形式存在。合成所有这些包括旋光异构体的异构体的方法也包含在本发明中。
通式I和Ia的化合物的提纯和分离可以通过结合几个操作来完成使用溶剂如二氯甲烷进行萃取，以去除剩余的有机溶剂，使用疏水性树脂色谱法(用0.05M的碳酸氢钠在约5℃下进行洗脱)的色谱法，用于浓缩工艺流的纳米过滤，接着进行纯药的结晶(参见US09/093813，1998年6月9日申请，其结合在此作为参考)。
或者，该柱色谱法和纳米过滤操作在使用适当的醇进行萃取时可以省去。优选的萃取在离子对试剂存在下使用适当的醇进行。下面描述的方法使在这类萃取之后对碳青霉烯化合物进行直接结晶。
萃取可以通过本领域广泛已知的方法进行。优选的萃取方法记载在US09/487044，2000年1月19日申请，其结合在此作为参考。萃取的例子包括使用醇萃取含有通式I、Ia、3或者3a的化合物或者其药物可接受的盐的溶液，其中，各个X+是电荷平衡基团，并随着提供总电荷中性的需要存在或者不存在，从生成的水相中结晶并且收集通式I或者Ia’的化合物。根据WO9745430的教导，优选该萃取是在离子对试剂存在下进行，并且水相的pH保持在中性和弱碱性pH(pH为7到9)之间。还优选萃取是在I或者Ia以3和3a的形式被稳定时进行的。萃取之后，稳定形式3或者3a在中性到弱酸性(pH7到5)条件下容易转变成盐形式的I或者Ia。调节该pH，产生适当盐形式的I或者Ia，以通过结晶进行分离。或者，可以有多步萃取，例如示例试剂在第一步萃取中为异戊醇(IAA)/DPP溶液，在第二步萃取中为IAA。
优选使用能够进行多步萃取的设备，例如混合机-沉降器串联、喷淋塔、挡板塔、填充塔、孔板塔、机械搅拌萃取器、脉冲萃取器、交互板萃取器、或者为最佳性能的离心萃取器。最优选的是使用多阶离心萃取器。优选的设备取决于规模；CINC(Costner IndustriesNevada Corporation)液液离心分离器优选用于实验室规模操作；而Podbielniak离心萃取器优选用于大规模操作。
使用这些多步离心萃取器提供了意想不到的益处。例如，使用TMG与磷酸二苯酯(DPP)的离子对反应来在分离通式I、Ia、3或3a的化合物之前降低工艺流中TMG的量。除了该提纯之外，必须从工艺流中去除剩余的反应溶剂N-乙基吡咯烷酮(NEP)，并且必须对工艺流进行四倍浓缩，以使通式I、Ia、3或3a的化合物成功结晶。所有这三个步骤要求都是通过一个快速、多级、反流的离心萃取而同时实现的，其可以在工艺过程中使可溶产物的降解最少。
可用于本发明的醇包括但是不限于异戊醇、叔戊醇、1-丁醇、2-丁醇、1-辛醇、1-己醇、1-庚醇、环己醇、1-戊醇、环戊醇、2-戊醇、2-甲基-1-戊醇、2-乙基-1-丁醇、4-甲基-2-戊醇、2，6-二甲基-4-庚醇、2-甲基环己醇，优选1-丁醇或者异戊醇。
优选的用于本发明的离子对试剂是C6-24羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸等及其盐。最优选的离子对试剂是二苯基磷酸、硬脂酸或者十二烷基苯磺酸的钠盐。
实施例 PNB＝对硝基苄基 向氢化器中，在1.8L水中加入63g 10％的碳载钯催化剂(干重)。将该容器放置在氢气中，然后放空，再放置在氮气中。加入氢氧化钠(68g，50％)，用二氧化碳调节pH到大约7.5。
将烯醇磷酸酯(170g)和硫醇(86g)溶解在1.3L的N-乙基吡咯烷酮(NEP)中。将该混合物冷却至-40℃以下，并加入1，1，3，3-四甲基胍(109g)。三个小时之后，将反应混合物在低于15℃的氢化器中骤冷，使用二氧化碳调节pH到约8。将该容器放置在氢气中。当反应完全之后，排出氢气，并用活性炭处理该反应混合物，进行过滤。用含有二苯基磷酸(240g)和50％氢氧化钠(44g)的异戊醇萃取滤液。进一步用异戊醇萃取剩余的水溶液，得到含有至少90mg/ml产物的水溶液。两次萃取都是使用两个连续设置以进行反流萃取的CINC离心分离器进行的。用乙酸将pH调节到5.5。通过加入等体积的甲醇和1-丙醇在-5℃以下使产物结晶，并通过过滤分离。用2-丙醇和水(85∶15v/v)的混合物洗涤该固体，接着干燥以产生通式Ia’的化合物。
本发明已经详细描述了一些优选的实施方案，但大量替代性实施方案可以认为落在所附权利要求的范围之内。因此本发明并不限于此。
权利要求
1.一种合成通式I表示的化合物或者其药物可接受盐的方法 其中R1和R2独立地为H、C1-10烷基、芳基或者杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基被取代或未被取代，该方法包括通过在存在预还原金属催化剂和碱的情况下进行氢解来对通式II的化合物 去保护，以产生通式I的化合物，随后提纯并分离通式I的化合物，其中P是羧基保护基团，P*是H、H2+、或者可以通过氢解来去除的保护基团，且R1和R2如上所述。
2.权利要求1记载的方法，其中保护基团是苄酯基或者对硝基苄基氨基甲酰基(PNZ)。
3.权利要求1记载的方法，其中R1或R2中的一个是氢，另一个是被CO2H取代的芳基。
4.权利要求1记载的方法，其中预还原金属催化剂是钯、铂或者铑催化剂。
5.权利要求4记载的方法，其中金属催化剂是盐或者金属粉末或者负载于选自氧化铝、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、碳酸锶、聚合物或者碳的固体载体上。
6.权利要求5记载的方法，其中金属催化剂是碳载预还原的钯。
7.权利要求1记载的方法，其中碱是碳酸氢盐，或者氢氧化物与二氧化碳混合生成碳酸氢盐。
8.权利要求6记载的方法，还包括使用疏水树脂色谱法提纯所述化合物。
9.权利要求8记载的方法，还包括使用纳米过滤膜浓缩溶液中的化合物。
10.权利要求9记载的方法，还包括结晶该化合物。
11.权利要求1记载的方法，其中由使用活性炭处理构成所述提纯步骤。
12.权利要求6记载的方法，还包括用C4-10醇萃取含有通式I或3的化合物或者其药物可接受盐的溶液 通式中，每一X+是电荷平衡基团，且R1和R2如上所述，从得到的水相中提纯并分离通式I的化合物。
13.权利要求12记载的方法，其中萃取是在离子对试剂存在下使用醇进行的，同时将水相的pH保持在中性到弱碱性之间。
14.权利要求13记载的方法，其中使用多级萃取器进行萃取。
15.权利要求14记载的方法，其中使用多级反流离心萃取器进行萃取。
16.权利要求13记载的方法，其中醇是异戊醇、叔戊醇、1-丁醇、2-丁醇、1-辛醇、1-己醇、1-庚醇、环己醇、1-戊醇、环戊醇、2-戊醇、2-甲基-1-戊醇、2-乙基-1-丁醇、4-甲基-2-戊醇、2，6-二甲基-4-庚醇、或2-甲基环己醇。
17.权利要求16记载的方法，其中醇是异戊醇或者1-丁醇。
18.权利要求13记载的方法，其中离子对试剂包括C6-24羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸或者它们的盐。
19.权利要求17记载的方法，其中离子对试剂是二苯基磷酸、硬脂酸或者十二烷基苯磺酸的钠盐。
20.权利要求12记载的方法，其中萃取的溶液含有通式I的化合物。
21.权利要求12记载的方法，其中萃取的溶液含有通式3的化合物。
22.一种用于合成通式Ia表示的化合物或者其药物可接受盐的方法 包括通过在存在预还原金属催化剂和碱的情况下进行氢解对通式IIa的化合物 去保护，以产生通式Ia的化合物，随后提纯并分离通式Ia的化合物，其中P是羧基保护基团，P*是H、H2+或者可以通过氢解来去除的保护基团，且X+是电荷平衡基团。
23.权利要求22记载的方法，其中P*保护基团是苄酯基或者对硝基苄基(PNZ)。
24.权利要求22记载的方法，其中预还原金属催化剂是钯、铂或者铑催化剂。
25.权利要求24记载的方法，其中金属催化剂可以是盐或者金属粉末或者负载于选自氧化铝、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、碳酸锶、聚合物或者碳的固体载体上。
26.权利要求25记载的方法，其中金属催化剂是碳载预还原的钯。
27.权利要求22记载的方法，其中碱是碳酸氢盐，或者氢氧化物与二氧化碳混合生成碳酸氢盐。
28.权利要求22记载的方法，其中提纯步骤由使用活性炭的处理构成。
29.权利要求25记载的方法，还包括使用疏水树脂色谱法提纯所述化合物。
30.权利要求28记载的方法，还包括使用纳米过滤膜浓缩化合物溶液。
31.权利要求29记载的方法，还包括结晶该化合物。
32.权利要求26记载的方法，还包括通过用C4-10醇萃取含有通式Ia或3a 的化合物或者其药物可接受盐的溶液而提纯该化合物，通式中，X+是电荷平衡基团，从得到的水相中提纯并收集通式Ia’的化合物。
33.权利要求32记载的方法，其中萃取是在离子对试剂存在下使用醇进行的，同时将水相的pH保持在中性到弱碱性之间。
34.权利要求33记载的方法，其中使用多级萃取器进行萃取。
35.权利要求34记载的方法，其中使用多级反流离心萃取器进行萃取。
36.权利要求33记载的方法，其中醇是异戊醇、叔戊醇、1-丁醇、2-丁醇、1-辛醇、1-己醇、1-庚醇、环己醇、1-戊醇、环戊醇、2-戊醇、2-甲基-1-戊醇、2-乙基-1-丁醇、4-甲基-2-戊醇、2，6-二甲基-4-庚醇、或2-甲基环己醇。
37.权利要求36记载的方法，其中醇是异戊醇或者1-丁醇。
38.权利要求33记载的方法，其中离子对试剂包括C6-24羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸或者它们的盐。
39.权利要求38记载的方法，其中离子对试剂是二苯基磷酸、硬脂酸或者十二烷基苯磺酸的钠盐。
40.权利要求32记载的方法，其中萃取的溶液含有通式3a的化合物
41.权利要求32记载的方法，其中萃取的溶液含有通式Ia的化合物
42.一种合成式I表示的化合物或其药物可接受的盐的方法 其含有药物可接受量的由金属催化剂产生的金属，其中，R1和R2独立地是H、C1-10烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基被取代或未被取代，该方法包括在预还原催化剂和碱的存在下通过氢解对式II的化合物 进行去保护以生成式I的化合物，随后对式I化合物进行提纯和分离，其中P是羧基保护基团，P*是H、H2+，或是可通过氢解脱除的保护基团，且R1和R2如上所述。
43.权利要求42记载的方法，用于合成式Ia表示的化合物或其药物可接受的盐 其含有药物可接受量的由金属催化剂产生的金属，该方法包括在预还原催化剂和碱的存在下通过氢解对式IIa的化合物 进行脱保护以生成式Ia的化合物，随后对式Ia化合物进行提纯和分离，其中P是羧基保护基团，P*是H、H2+，或是可通过氢解脱除的保护基团。
全文摘要
本发明公开了合成式I化合物或其药物可接受的盐的方法，其中利用预还原的金属催化剂进行去保护。
文档编号C07D477/20GK1486318SQ02803742
公开日2004年3月31日 申请日期2002年1月11日 优先权日2001年1月16日
发明者J·M·威廉斯, R·斯克尔, J M 威廉斯, 硕 申请人:麦克公司