治疗用苯并－γ－吡喃酮化合物的制作方法

专利名称：治疗用苯并－γ－吡喃酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的8-氨基衍生物、它们的制备方法、含它们的药用组合物和它们的治疗用途。
背景技术：
5-羟色胺(5-HT)涉及许多精神病学的疾病，包括(但不限于)抑郁、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病和睡眠紊乱。另外，5-羟色胺涉及胃肠疾病、心血管调节、运动障碍、内分泌疾病、血管痉挛和性功能障碍。5-羟色胺受体已被细分为至少14种亚型，参见Barnes和Sharp，Neuropharmacology，1999，38，1083-1152，通过引用结合到本文中。这些不同的亚型负责5-羟色胺在许多病理生理学症状中的作用。5-HT1受体家族对5-羟色胺具有高的亲合性并且由5种相关的受体组成。这个家族包括5-HT1B和5HT1D受体亚型。已知与5-HT1家族相互作用的化合物在以上提及的紊乱和疾病中具有治疗潜在性。具体地说，已知为5HT1B和5HT1D拮抗剂的化合物是抗抑郁药和抗焦虑药。为5HT1B和5HT1D激动剂的化合物已被用于治疗偏头痛。
发明概述在此提供具有式(I)的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐
其中R1在每个位置上独立表示氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或者芳基；A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或者任选取代的链炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 R3在每个位置上独立表示-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6链炔基、任选取代的C3-6环烷基或者-AOH；n为2、3或4；P为杂环；R6为-H或者甲基；Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、HC(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-[NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、-CH2NA-、-NACH2-或者5-元杂环；R7为由一或者更多个选自R8R9和R10的取代基任选取代的单环或者双环芳族环或杂环，其中R7通过单键或者通过环稠和连接于Y；R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、作为接头连接(tether)R7至R9的单键、通过单键或者通过环稠和连接于R7的五元杂环；R9为任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的哌嗪基-R11、任选取代的吗啉基-R11或者任选取代的硫代吗啉基-或-C(＝O)A；R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(＝O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；R11为-H、烷基、-AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、-C(＝O)A、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或者-C(＝O)OA。
术语“烃基”指含最多可达14个碳原子的只有碳和氢原子的任何结构。
术语“烷基”，单独使用或者作为后缀或前缀，指含1-约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语“链烯基”指具有至少一个碳-碳双键和含至少2至最多可达约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语“链炔基”指具有至少一个碳-碳叁键和含至少2至最多可达约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语“环烷基”指含至少3至最多可达约12个碳原子的包含环的烃基。
术语“环烯基”指具有至少一个碳-碳双键和含至少3至最多可达约12个碳原子的包含环的烃基。
术语“环炔基”指具有至少一个碳-碳叁键和含约7至最多可达约12个碳原子的包含环的烃基。
术语“芳族的”指具有芳族特征的(例如，4n+2离域电子)并且包含6至最多可达约14个碳原子的一或更多个多不饱和碳环的烃基。
术语“芳基”指包括含6个碳原子的单环芳族基团和含最多可达约14个碳原子的多环芳族基团两者的芳族基团。
术语“亚烷基”指二价烷基部分，其中所述部分用于把两个结构连接在一起。
术语“杂环”或者“杂环的”或“杂环部分”指含环的具有一或者更多个独立选自N、O和S作为环结构的部分且在环上含至少3个和最多可达约20个原子的杂原子的单价和二价基团，优选5和6元环。杂环部分可以是饱和的或者不饱和的，含一或者更多个双键，并且杂环部分可以含一个以上的环。
术语“杂芳基”指具有芳族特征的杂环单价和二价基团。
杂环部分包括例如单环部分，例如氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧六环、1，3-二氧六环、二氧六环、高哌啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂高哌嗪、1，3-二氧庚环(dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧庚英(dioxepin)和六亚甲基氧化物。另外杂环部分包括杂芳基环，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基，另外，杂环部分包括多环部分，例如吲哚、二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、吡嗪烷和喹嗪烷。
除以上描述的多环杂环以外，杂环部分包括多环杂环部分，其中两个或者更多个环之间的环稠和包含对两个环常见的一个以上的键且对两个环常见的两个以上的原子。这样的桥联杂环的实例包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
术语“卤代”或者“卤素”指氟、氯、溴和碘基团。
术语“烷氧基”指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。烷氧基部分包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
术语胺或者氨基指通式-NRR’的基团，其中R和R’独立选自氢或者烃基。
本发明的详细描述在本发明另一方面，A、R1和R3，每个独立地作为烷基、链烯基、链炔基和作为环烷基，它们可以由卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、甲酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、(C1-4)S、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基和杂环任选取代。
芳基和杂环基的任选取代基的实例，当不须另外定义时，为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、甲酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、(C1-4)S、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基和杂环。
A、R1和R3，每个独立地，作为烷基、链烯基或者链炔基，可以为直形或者分支的，优选具有1-6个碳原子。当每个独立为环烷基时，A、R1和R3优选具有3-6原子。当每个为烷基时，A、R1和R3的其它的优选值，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、新戊基和环己基。当R1为卤素时，R1的优选值为氟、氯和溴。当R1处于双环上的6位时，R1的其它优选值为甲基、乙基、乙氧基和甲氧基。当R1处于双环上的5位时，R1的优选值为-H、甲基、乙基和甲氧基。当R1处于双环上的5位时，R1更优选为-H。当R1处于双环上的7-位时，R1优选为-H。
R2优选由式i表示。R2优选由式i表示，其中n等于2。R2最优选由N-甲基哌嗪基表示。
R3优选由氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基表示。R3最优选由甲基表示。
R4优选由氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基表示。R4最优选由甲基表示。
R6优选由H表示。
Y表示连接基团。当Y为-C(＝O)N(A)-时，Y优选为-C(＝O)N(CH3)-。Y也可以为-C(＝O)-哌嗪。当Y表示五元杂环时，Y可以由例如吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑或者1，3，4-噁二唑表示。
Y更优选为-C(＝O)NH-。
表示单环或者双环芳族环或杂环的R7的实例包括(但不限于)苯基、1-和2-萘基、2-、3-和4-吡啶基、2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、1-、2-和3-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或者三嗪基。
R7也可以由式(v)表示 R7也可以另外由式)(vi)表示 当R7的值如上列出时，R8可以是作为接头的单键、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-S(＝O)-、-S-、-O-、-C(＝O)NH-、-SO2NH-，或者通过单键或环稠和连接于R7的五元杂环；并且R9可以表示芳基、杂环或者杂芳基，每个独立由以下基团任选取代卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(＝O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基或杂环。R9优选由杂环部分任选取代。
R9更优选表示哌嗪、硫代吗啉或者吗啉，每个独立在碳上由至少一个选自A的取代基任选取代。优选当R7为苯基时，R8可以为五元杂环，掺入至少一个选自N、O或者S的杂原子，并且它可以通过环稠和连接于R7。当R8是作为接头的单键时，R9优选为甲氧基、氰基、用至少一个选自A或R11表示的取代基任选取代五元杂环，例如由式(vii)、(viii)和(ix)表示的化合物
当R8由含N的5-元杂环表示并且另外当它通过环稠和连接于R7时，R9优选为连接于氮原子的-C(＝O)A，R9最优选为-C(＝O)CH2CH3。
当R7为苯基或者6-元杂环时，R9通过R8链连接于苯基或者6-元杂环的2-、3-或者4-位。R9优选通过R8链连接于苯基或者6-元杂环的3-或者4-位。R9更优选通过R8链连接于苯基或者6-元杂环的4-位。
R10可以由烷基或者环烷基表示，每个独立用卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基或杂环任选取代。R10优选为卤素，优选为氯或者氟、氰基或者-OCH3。当R10为卤素时，它优选为氯或者氟。当R7为苯基或者6-元杂芳环时，R10连接于苯基或者6-元杂环的2-、3-或者4-位。当R9通过R8链连接于苯基或者6-元杂环的4-位时，R10优选连接于苯基或者6-元杂环的2-或者3-位。当R9通过R8链连接于苯基或者6-元杂环的4-位时，R10更优选连接于苯基或者6-元杂环的3-位。
当R8由作为接头的单键表示时，R9优选由任选取代的杂环表示，在杂环的碳上由至少一个选自A的取代基任选取代并且另外在连接于接头的杂原子对面的杂原子上由R11表示的取代基取代(参见例如，式(vii)、(viii)和(ix))。R8的优选杂环化合物为哌嗪、吗啉或者硫代吗啉。
当R11表示SO2A时，它优选由烷基磺酰基表示，更优选为-SO2CH3、-SO2CH2CH3、SO2-n-C3H7、SO2-i-C3H7、SO2-n-C4H10、-SO2-i-C4H10或-SO2-t-C4H10。当R11表示C(＝O)A时，优选由烷基羰基表示，更优选由-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、C(＝O)-n-C4H10、-C(＝O)-i-C4H10、-C(＝O)-t-C4H10或者-C(＝O)C3H7-表示。当R11由C(＝O)NHA或者C(＝O)NA2表示时，它优选为烷基或者二烷基氨基甲酰基，更优选为C(＝O)NCH2CH3、C(＝O)NH-环C6H12或者C(＝O)NH-环C5H10。当R11由C(＝O)R9表示时，它优选为-C(＝O)-吡咯烷或者-C(＝O)-吗啉。当R11由SO2NA2表示时，它优选为SO2N(CH3)2。当R11由AOH表示时，它优选由CH2CH2OH或者-C(＝O)CH2CH2OH表示。
R11也可以由-C(＝O)OC4H10表示。
在优选的实施方案中，当Y由-C(＝O)NH表示时(a)R1在双环的6位上为卤素或者甲氧基，最优选为氟，并且优选在双环的5位上为氢，甲基，乙基或者甲氧基，且在双环的7位上为氢。
(b)R2为甲基哌嗪；(c)R6为氢；(d)R7为R8-R9取代的苯基；(e)R8是作为接头的单键；(f)R9为杂环部分，优选为通过氮连接于R8的吗啉或者哌嗪并且任选由R11在其它氮上(对哌嗪)取代或者当R9为吗啉时由R11在氧上任选取代；
R11为AOH或者-SO2A，其中A由甲基或者乙基表示。在此提供的化合物用于作为游离碱的形式，但是也可以以药学上可接受的盐的形式，和/或以药学上可接受的水合物的形式提供。例如式I化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸的盐。药学上可接受的盐也可以产生自有机酸，包括脂肪单和二羧酸盐和芳族酸。本发明化合物的其它的药学上可接受的盐包括例如盐酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐和磷酸盐。
作为本发明的另外的特征提供制备式I化合物的方法。通过产生结构类似的化合物的化学领域已知的方法，可以制备在此描述的许多化合物。因此，通过采用文献中已知的方法，自已知化合物或者易于制备的中间体，可以制备本发明的化合物。例如，通过首先制备苯并-γ-吡喃酮、喹诺酮或者喹啉可以制备核心双环、杂环结构。
对具有Y作为酰胺连键的本发明的化合物，优选通过酰胺偶合的通法，即通过使胺与盐酸盐偶合制备化合物。如果市场上得不到，可以通过已知技术制备本发明中使用的胺。例如，作为制备式I化合物的方法中的第一步，可以将硝基化合物还原为胺。硝基化合物可以为硝基苯基化合物。得到的胺可以与酸盐酸盐反应。
在此提供制备前体化合物或者用于实践本发明的方面的方法，即通过使式(VIa)化合物， (R1、R2、R3和R7如对式I定义，除非另外说明，并且X由O表示)，与例如由 表示的化合物反应，其中R’由烷基表示，优选为低级烷基(例如C1-C6)，最优选为甲基或者乙基，形成式(VIb)化合物的前体 R1优选为氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或者氢。卤素优选为氯或者溴。在催化剂例如在THF中的四丁基氟化铵存在下，可以进行该反应。例如在室温和加热回流下可以搅拌反应物。
在此另外提供制备前体化合物的方法，该方法包括使化合物(VIb)的酯水解形成中间体(VIc) 通过使式(VIb)化合物与碱例如氢氧化钠(水溶液)反应，可以进行这个反应。在此也提供通过化合物(VIc)环合以形成中间体(VId)来制备中间体的方法。
通过使式(VIc)化合物与强酸(例如，H2SO4)回流并进一步伴随加热和与烷基醇例如R”OH回流，其中R”为C1-4烷基，优选乙基，可以形成中间体化合物(VId)。
在本发明另一方面，提供用于在催化剂和碱存在下，通过使式(VId)化合物与R2的胺反应，形成中间体式(VIe)来制备中间体的方法 在本发明另一个实施方案中，式(VId)化合物与选自镍和钯的催化剂反应。优选在膦配体例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘存在下提供钯。钯可以作为三(二亚苄基丙酮)二钯提供。碱优选选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和三乙胺及其混合物。
另外在此提供式(VIe)化合物的酸盐酸盐，后者为中间体式(VIf) 例如在酸和水(例如，HCL/H2O)存在下，通过加热式(VIe)化合物可以形成中间体式(VIf)。
本发明另一方面提供的是中间体式(VIg)
因此，在本发明另一方面，将离去基团引入到式(VIf)化合物的羧酸酯。L为离去基团。这个中间体在把酸活化以提供亲电子试剂中是有用的。L优选由中间体式(VIg)中的氯表示，式(VIg)通过使式(VIf)化合物与亚硫酰氯(SOCl2)反应来制备。
在此提供式(VIh)化合物 胺与酰氯反应的方法可以用于制备式I化合物，例如式(VIh)化合物。例如，制备(VIh)的方法可以包括在DIPEA存在下使式(VIg)化合物与H2N-R7反应。
或者，在例如1-羟基苯并三唑(HOBT)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-五亚甲基-脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和(二甲基氨基)吡啶存在下，优选按这个顺序，通过使式(VIf)化合物与H2N-R7反应，也可以制备式(VIh)化合物式(VIe)、(VIf)、(VIg)和(VIh)的化合物也可以包括所述化合物的药学上可接受的盐。
通过使双环化合物上的双键(4H-苯并吡喃)饱和，以上的化合物和方法也可以用于制备式(I)苯并二氢吡喃衍生物。依还原条件而定，可得到或者不能得到4-氧代衍生物。
在以下流程1中列出制备用于合成苯并-γ-吡喃酮的酸盐酸盐的方法
流程1作为本发明化合物的合成中的中间体的苯并-γ-吡喃酮-2-羧酸的制备。
或者，如在以下流程2中描述的，苯并-γ-吡喃酮-2-羧酸可以转变为酰氯并迅速与合适的胺反应 流程2通过酰氯中间体的酰胺合成另外的官能团操作包括(但不限于)O-脱烷基和N-脱烷基(流程3)。
流程3用本发明的化合物的官能团操作包括(但不限于)N-和O-脱烷基制备本发明的喹啉和喹诺酮化合物并通过采用与以上和在流程1-3中描述的苯并-γ-吡喃酮-2-甲酰胺合成使用的方法相类似的合成路线产生。在下文的流程4中描述了本发明的喹啉和喹诺酮化合物的这些合成路线。
本领域技术人员应意识到本发明的某些化合物含例如不对称取代的碳和/或硫原子，因此可以以旋光性和外消旋的形式存在和分离。某些化合物可呈现多晶形，因此应理解本发明包括外消旋、旋光性、多晶形或者立体异构体形式或它们的混合物，后者形式具有用于治疗以下列出的疾病的性质。如何制备旋光性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、自旋光性原料合成、手性合成或者通过采用手性固定相层析分离)和如何测定用于治疗以上描述的疾病的效力是本领域熟知的。
发明者已发现式I化合物用作5-HT1B和5-HT1D激动剂。式I化合物及其药学上可接受的盐也可以用于治疗抑郁、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠疾病、运动障碍、内分泌疾病、血管痉挛和性功能障碍的方法。这些疾病的治疗包括给予需要这样治疗的温血动物，优选哺乳动物，更优选人有效量的式I化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐。
另外在此提供式I化合物及其药学上可接受的盐，用于治疗需要这样治疗的温血动物，优选哺乳动物，更优选人的抑郁、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠疾病、运动障碍、内分泌疾病、血管痉挛和性功能障碍。
另外在此提供治疗患有以下疾病的温血动物，优选哺乳动物，更优选人的方法，包括抑郁、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠疾病、运动障碍、内分泌疾病、血管痉挛和性功能障碍，方法包括给予这样的动物有效量的式I化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐。
另外在此提供式I化合物在制备用于治疗患有这样疾病的温血动物，优选哺乳动物，更优选人的药物中的用途，包括例如抑郁、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠疾病、运动障碍、内分泌疾病、血管痉挛和性功能障碍。
本发明另外提供适于治疗以上描述的疾病的药用组合物，包括给予患有这样疾病的温血动物有效量的式I化合物或者药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明也提供含与药学上可接受的载体混合的在此定义的式I化合物或者药学上可接受的盐的药用组合物。用于本发明组合物的优选式I化合物如上描述。
在此描述的所有化合物在以下描述的试验中证实了结合亲合性(观察到的Ki值)小于约10μM。另外，通过逆转5HT1B激动剂诱导的豚鼠低温，本发明的化合物不仅证实了5HT1B拮抗剂活性，而且这些化合物被认为口服有效，因此，它们是优选的化合物。实施例1、10、11、31、32、34、44、55、56、57、71和72在0.006-5.5mg/kg剂量下在下文证实有5HT1B拮抗剂活性。另外，在此描述的化合物在用于抗抑郁/抗焦虑活性的学习无助(learned helplessness)试验中证实有活性。在下文的实施例31、44、71和72在学习无助试验中证实有活性。另外，化合物用于试验最大内在活性(IA)，并且发现已测量以下描述的GTPγS试验中阴性50％至阳性150％的IA，因此证实激动剂(低百分率)至拮抗剂(高百分率)应答的范围。
在此描述的化合物可以以适于口服用途的形式，例如以片剂、锭剂、硬和软胶囊剂、水溶液、油溶液、乳剂和混悬剂的形式提供或传递。化合物也可以被提供用于局部给药，例如，作为霜剂、软胶剂、凝胶剂、喷雾剂、或者水溶液、油溶液、乳剂和混悬剂。在此描述的化合物也可以以适于鼻腔给药的形式提供，例如作为鼻喷雾剂、滴鼻剂或者干燥粉末。组合物也可以以栓剂的形式给予阴道或者直肠。在此描述的化合物也可以例如通过静脉、膀胱、皮下或者肌内注射或者输注的非肠道给药。化合物可以通过吹入给药(例如作为细分的粉末)。本发明化合物也可以经皮或舌下给药。
因此，采用本领域熟知的常规药用赋形剂，本发明的组合物可以通过常规方法得到。因此，打算用于口服用途的组合物可包含例如一或者更多种着色剂、甜味、矫味和/或防腐剂。
与一种或者更多种赋形剂混合产生单一剂型的活性成分的量必须依受治疗的宿主和给药具体途径而定。式I的化合物的治疗或者预防目的的剂量大小应自然按照症状的性质和严重性、动物或者病人的年龄和性别及给药途径、按照熟知的医疗原则而变化。各种试验和体内试验已知用于测定化合物在以上提及的疾病中的用途并特别用作5HT1B和5HT1D的激动剂和拮抗剂。
通过豚鼠的学习无助试验可以显示化合物例如治疗抑郁症的用途，豚鼠由于与人的抗抑郁活性相关而被广泛采用。学习无助试验可以按照如下进行70只雄性Hartley豚鼠，每只体重约350-425克实验喂养，并12小时昼夜周期下圈养。这个方法由以下两期组成诱导期和回避训练期。在诱导期，将研究对象置于标准穿梭笼(shuttlecages)(20厘米长×16厘米宽×21厘米高)中，所述笼固定在网格板上。每天1小时训练任务期间，每90秒使电刺激(1.25mA，10秒持续期间)传递至笼的板上。研究对象没有机会逃逸或避免电击。诱导持续进行2天。
在回避训练中，测试也在穿梭笼中进行，除非研究对象不再返回相同的室中，其中诱导已经发生。另外，笼子中央配有一个拱形门，豚鼠通过拱形门可以进入笼的左侧或右侧。所采用的方法为标准穿梭回避方法，其中复合的条件刺激(10sec声音和打开豚鼠所在侧笼子的灯)用来预示对笼子底施加的电流。开始条件刺激5sec后电刺激5sec。电刺激前豚鼠通过拱形门进入对侧穿梭笼，导致试验结束(回避反应)。如果施加电刺激，豚鼠进入对例笼子，则结束电刺激和CS(逃避)中止。逆转诱导豚鼠学习无助与受试化合物的抗抑郁活性有关。
回避训练，45分钟持续期间，连续进行2天，在最后一次诱导训练后的48小时开始。70个研究对象分为6组，每组11-12只。这些组如下1)非诱导组。将研究对象放置于穿梭笼中但不给予不可避免的电击，动物随后接受回避步骤的训练并给予溶媒；
2)诱导溶媒对照物；3)丙米嗪17.8mg/kg；4)0.3mg/kg化合物；5)1mg/kg化合物；和6)5mg/kg化合物。
给予2-6组诱导和回避训练任务。诱导任务后和回避训练任务前1小时迅速注射给予。第一次注射后7-8小时给予第二次注射，5天内总共给予9次注射。最后一次回避训练任务后不再给予注射。
本发明的化合物可以以1mL/kg bwt的体积给予。将丙米嗪溶于DI水中。将化合物溶于DI水中，向其加入几滴乳酸(pH5.5)。溶媒对照组为乳酸制备的具有与受治疗组相同pH的DI水。
主要依赖性变量为回避训练期间的逃避失败。两因素方差分析(ANOVA)用来评价整个处理效应，Dunn氏事后检定(post hoc analysis)用来比较溶媒处理组和药物处理组。非诱导组用来通过与溶媒处理组比较衡量是否成功建立学习无助。
测定本发明化合物的用途的另一个方法是采用豚鼠低温试验研究化合物的体内活性(J.Med.Chem.411218-1235(1998))。已知结合于5-HT1B受体的化合物可用于治疗以上描述的疾病(例如，抑郁、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠疾病、运动障碍、内分泌疾病、血管痉挛和性功能障碍)。不希望受任何理论的约束，相信神经末梢的5-HT1B受体控制s5-ht释放到突触中的量。因此，可以显示式I化合物、其药学上可接受的盐能够起5-HT1B拮抗剂的作用并阻断激动剂诱导的低温(给予5-HT1B激动剂后0.5-1.5小时内观察到体温降低约2℃)作用，作为评价新化合物作为5-HT1B拮抗剂是否有效的方法。
如下进行低温试验采用安装有柔性电极的热温度计。使用期间电极的顶端浸没于含润滑剂的试管中。通过将电极插入直肠测量核心温度并等待温度稳定，这在20-60秒内发生。为建立所有动物的基线温度，给予试验物质前，测量核心温度(试验前)一次。然后，皮下或者腹膜内给予豚鼠试验物质(候选的5-ht1b拮抗剂)。通常，给予拮抗剂后30分钟皮下给予激动剂。然后于激动剂后30-、60、90-分钟记录温度。在某些研究中，为记录拮抗活性的时间过程，最多可达12小时，可以使给予拮抗剂和激动剂之间出现间隔(elapse)。药物可以皮下注射、腹膜内或者口服(采用柔性塑料喂饲管或者不锈钢喂饲管)。另外，可于给予药物后数天观察动物以监测意想不到的毒性。在每一试验时间点下对每只豚鼠分别记录豚鼠的体温，并除以ANOVA用研究对象因子剂量和研究对象因子时间之间的一个。显著两途径相互作用后(p＜0.05)，进行Dunnett’s t-检验以将药物治疗与盐水或者低温药物的治疗作用相比较。
采用雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)，每笼最3只动物。试验期间动物可以以5只分为一组。在它们在实验室多的时间内动物不禁止给予食物或者水。给药途径为S.C.、I.P.、P.O.。最大剂量(体积)为2ml/kgs.c.或i.p.，5ml/kg P.O.，一天三次。
这个方法可以用作具有5-ht1b受体的亲合性的化合物的初步体内筛选来测定拮抗剂活性。每一实验可以由每个治疗水平5个受试者的分开的组组成。给予激动剂前，一个组被给予媒介物并可用作对照组，即通过引入拮抗剂不改变低温。给予激动剂前，其它的组被给予不同剂量的拮抗剂，但一次试验不多于5组。为测定化合物的全剂量效应功应(测定药物效能)，每种化合物4-6个剂量被评价。这导致每个待评价的药物约25-35只动物。生成剂量-应答曲线并测定ED50值。本发明化合物的ED50值范围介于0.006-5.5mg/kg内。
例如可以用于测量本发明化合物对5HT1B和5HT1D受体亲和性的其它的试验在J.Med.Chem.411218-1235，1228(1998)和J.Med.Chem.424981-5001(1999)中有描述，它们通过引用结合到本文中。可以采用有些改进的这些试验稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系表达人5-HT1B受体和5-HT1D受体的冷冻膜制备液迅速解冻，短暂涡旋并在含50mM Tris-HCl、4mM MgCl2、4mM CaCl2、1mM EDTA的试验缓冲液(AB)中稀释，并用NaOH调至pH7.4。最终蛋白浓度对5-HT1B为约0.185mg/ml和对5-HT1D膜为0.4mg/ml。采用[3H]-GR125743(Amersham)，在竞争试验中评价受试化合物。两个试验中的配体浓度对[3H]-GR125743为0.27nM.Kd，可以在0.15nM-0.25nM范围内变化。在一个96孔试验板(每板一种药物/化合物)上同时进行5-HT1B和5-HT1D试验。自10mM储备液在DMSO中制备10个连续稀释(1μM-4pM，最终浓度)的化合物。在96深孔试验板(Matrix 1ml)上以一式四份制备温育混合物。最终试验体积每孔为10μl化合物/非特异性；100μl膜、100μl[3H]-GR125743和790μl AB。通过采用10μM美赛西平(Methiothepine)定义特异性结合。将试验板振摇5分钟，然后温育另外55分钟。然后采用Packard Filtermate 196通过Beckman GF/B滤膜(在PEI中浸泡＞2小时)过滤试验板。用1ml冰冷的冲洗缓冲液(5mM Tris-HCl-用NaOH调至pH7.4)把滤膜冲洗2次。将滤膜干燥后，将35μl的Microscint 20加入到每孔中。然后在Packard TopCount上对板计数以测定每孔的CPM’s。采用图形和分析软件包GraphPad Prism，对每一受试化合物测定Ki值。然后按效力和对5-HT1B相对于5-HT1D受体的选择性的顺序排列化合物。
一种可以用于测定化合物对5-HT1B和5HT1D受体的亲合性的方法是豚鼠皮层试验。这个试验由Roberts等，Br.J.Pharmacol.，1996，117，384-388详细描述，其通过引用结合到本文中。试验按照以下进行将豚鼠处死并剥离皮层，称重并在50mM Tris-HCl(pH7.7)中用Ultra-Turrax匀浆化，随后于48000×g和5℃离心10分钟。把沉淀重悬浮并重新离心。将最后的沉淀悬浮于0.32M蔗糖缓冲液中以达到每ml 0.5g原始湿重的浓度并于-70℃冷冻贮存。放射配体结合试验如下进行[3H]GR125743饱和研究用5mL缓冲液(50mM Tris、4mMCaCl2、4mM MgCl2和1mM EDTA，pH7.7)中每管3-4mg w.w.，以及0.012-2nM(10-12个浓度)浓度范围的放射配体一式两份进行试验。在10mM关赛西平的存在下，确定非特异性结合。在竞争试验中，每管4-8mg w.w.和0.2nM的放射配体浓度与10-12个浓度的竞争药物一同使用。试验于30℃进行2-4小时并通过Whatman GF/B滤膜(用0.1％聚乙烯亚胺(polyethyleneimine)预处理)快速过滤终止，采用Brandel细胞收获器。把牛血清白蛋白(0.1％)加入到冲洗缓冲液中以减少非特异性结合。采用迭代非线性曲线拟合程序LIGAND，可以分析得自实验的数据。借助LIGAND程序，采用自饱和研究得到的Kd值计算Ki值。[3H]GR125743的Kd值可以导致46±4pM的测量值和在4.9±0.2pmol/gw.w测量值下的Bmax。
GTPγS结合试验可以用于测定化合物是否为5HT1B和5HT1D激动剂或者拮抗剂。一种试验可以测量激动剂刺激的GTP结合，例如由Lazareno，S.(1999)Methods in Molecular Biology 106231-245概述的结合。稳定转染CHO细胞系表达的人5-HT1B受体的膜制备液购自例如Unisyn，Hopkinton，MA。把冰冻的膜解冻、短暂超声离心并在含20mM HEPES、100mM NaCl、1mM MgCl2和1μM GDP(用NaOH把pH调至7.4)的试验缓冲液中稀释至167μg/ml蛋白。用Polytron将稀释的膜快速匀浆化并临用前使之在室温下平衡至少15分钟。在含或者不含100nM 5-HT(最终浓度)的缓冲液中，自10mMDMSO储备液制备受试化合物连续稀释液(10μM-1pM，最终浓度)。在96孔的深孔板上按一式4份制备温育混合物使其含有由180μL膜(30μg蛋白)和40μL含或者不含5-HT的化合物。室温下温育15分钟后，加入20μL的[35S]GTPγS(NEN；100pM最终浓度)以开始试验。将混合物振摇2分钟，并于室温下温育另外28分钟。采用96孔Packard细胞收集器，通过Beckman GF/B玻璃纤维滤膜快速过滤来终止反应。用1mL冰冷的水冲洗滤板四次。正常干燥滤板并向每孔中加入30μL液体闪烁合剂(MicroScint 40，Packard)。采用TopCount Scintillation Counter(Packard)测定每孔的CPMs。在100nM 5-HT存在下定义[35S]GTPγS结合的最大刺激。在缓冲液中单独定义基础[35S]GTPγS。IC50值定义为在得到50％的100nM 5-HT反应下化合物的浓度。化合物的最大内在活性定义为5-HT不存在下10μM化合物最大5-HT诱导的刺激的百分率。作为试验内标物，在每一试验中包括化合物不存在下的5-HT的浓度应答曲线(1μM-1pM，最终)并测定EC50。
本发明的优选化合物包括(但不限于)在后面页中列于以下表1中的化合物。
表1化合物
















在此也提供在表1中所示的化合物的药学上可接受的盐。
以下参考实施例举例说明在本发明化合物的合成中的中间体的制备，但不打算以任何方式限制本发明。
参考实施例1参考实施例1的制备8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐。
参考实施例1a(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸二乙酯。
将乙炔二羧酸二乙酯(20ml，0.162mol)加入到在无水2-丙醇(60ml)中的2-溴苯酚(28g，0.162mol)中，随后加入催化量的四丁基氟化铵(0.5ml，1.0M在THF中)。在室温下把溶液搅拌4小时并然后加热至回流反应1小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩为油(51g＝91％)。
参考实施例1b(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸。
将如在参考实施例1a中制备的(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸二乙酯(51g，148mmol)悬浮于乙醇(95ml)中并加入氢氧化钠(12.9g，0.323mol)在水(95ml)中的溶液。把溶液回流1小时，得到澄明的橙色溶液。把混合物冷却至室温，用6M HCl(50ml)酸化。然后真空浓缩混合物并把残余物与乙醇共沸(4x)。过滤固体，用水洗涤，干燥，得到为浅橙色固体的(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g，88％收率)。该粗产物无须进一步纯化即可使用。
参考实施例1c8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
将硫酸(95mL)加入到如在参考实施例1b中制备的粗品(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸中。用空气加热枪把混合物加热45分钟后，得到橙色乳状溶液。将该溶液缓慢加入到回流的无水乙醇(500mL)中。加入后，把反应物回流30分钟，然后使之冷却。20分钟后开始形成结晶，把反应物在冰箱中放置过夜。过滤固体，用冷的乙醇/水9∶1洗涤，干燥，得到为灰白色固体的8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(11.7g，24％收率，mp 124-126℃)。
参考实施例1d8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
将如在参考实施例1c中制备的8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(Davies，Stephen等，J.Chem.Soc.Perkin Trans I第2597页，1987)(3.0g，10.1mmol)与无水甲苯共沸，然后把白色固体溶于100mL无水甲苯中并转移至反应容器中。使混合物经真空/氩气(x2)，按顺序加入以下试剂(正氩气压力)N-甲基哌嗪(1.3ml，11.1mmol)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.75g，1.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.48g，0.5mmol)和碳酸铯(4.6g，14.1mmol)。使混合物再次经真空/氩气并在80℃下加热过夜。
通过硅藻土过滤冷却的反应混合物并把甲苯溶液直接填充到600ml过滤漏斗(硅胶230-400目ASTM填充在乙酸乙酯中)中，然后用乙酸乙酯(2L)洗涤。将产物用5-8％甲醇/氯仿洗脱，收集要求的部分，得到2.5g稍微不纯的橙黄色固体(mp 120-123℃)。将不纯的产物在Waters Delta Prep 4000上层析化，使用1 PrepPak柱(Porasil 37-55μm 125)，用3-5％甲醇/氯仿洗脱。收集产物，干燥，得到为黄色固体的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(2.25g，70％收率，mp 124-125℃)。GC/MS(EI，M+)m/z 316。
参考实施例1e8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐。
将如在参考实施例1d中制备的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.01g，3.19mmol)悬浮于6M HCl(60ml)中并加热至回流1.5小时(20分钟后得到澄明的溶液)。使反应物冷却。真空浓缩溶液，加入无水甲苯(x3)，把溶液再次真空浓缩，得到为黄色粉末的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(1.02g，定量收率)。LC/MS(M+1)m/z 289。
参考实施例2 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐的制备。
参考实施例2a(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
乙炔二羧酸乙酯(17.8ml，0.145mol)加入到在无水2-丙醇(55ml)中的2-溴-4-甲氧基苯酚(Synlett第1241页，1997)(27.3g，0.134mol)中，随后加入催化量的四丁基氟化铵(0.4ml，1.0M在THF中)。在室温下，把溶液搅拌过夜，然后加热至回流反应30分钟。冷却下形成沉淀。把溶液冷却并过滤，得到为黄色固体的(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯(29.9g，62％收率)。注意固体含有10％的(2E)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。GC/MS(EI，M+)m/z 344和346。
参考实施例2b(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸。
将如在参考实施例2a中制备的(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯(29.9g，86.6mmol)悬浮于乙醇(55ml)中并加入氢氧化钠(7.0g，0.175mol)在水(55ml)中的溶液。把溶液回流1小时，得到澄明的橙色溶液。真空除去大部分乙醇，然后加入6M HCl(50ml)。过滤固体，用水洗涤并干燥，得到为浅橙色固体的(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g，88％收率)。
参考实施例2c6-甲氧基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
将硫酸(50ml)加入到(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g，86.6mmol；如在以上参考实施例2b中制备)中。用空气加热枪把混合物加热5-10分钟后，得到澄明的深棕色溶液。将该溶液缓慢加入到回流的无水乙醇(250ml)中。加入后，把反应物回流30分钟，然后使之冷却。20分钟后开始形成结晶，把反应物在冰箱中放置过夜。过滤固体，用冷的乙醇/水9∶1洗涤并干燥，得到为灰白色固体的8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(12.3g，50％收率，mp 159-161℃)。
参考实施例2d6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
将如在以上实施例2c中制备的8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(9.2g，28.1mmol)与无水甲苯共沸，然后把白色固体溶于在500mL单颈圆底烧瓶中的300ml无水甲苯中。通过使氩气冲洗和真空(3x)交替进行把混合物脱气，按顺序加入以下试剂N-甲基哌嗪(4.0ml，35.1mmol)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(1.05g，1.69mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.50g，0.56mmol)和碳酸铯(12.8g，39.3mmol)。通过使氩气吹洗和真空交替进行把混合物再次脱气，并在80℃下加热17小时。加入另外的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.10g，0.11mmol)和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.20g，0.32mmol)并把反应物在80℃下搅拌另外55小时，此时转化基本完全。
将冷却的反应混合物用四氢呋喃(250mL)稀释，过滤，真空浓缩。经硅胶上的层析纯化残余物，用2-5％甲醇/氯仿洗脱并收集要求的部分，真空浓缩，用二氯甲烷研磨残余物，得到7.4g(76％)的黄色粉末。
参考实施例2e6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸。
将如在以上参考实施例2d中制备的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.0g，2.89mmol)悬浮于6M HCl(60ml)和甲醇(10mL)中并温热至回流反应3.0小时。使反应物冷却。真空浓缩溶液并加入无水甲苯(x3)，把溶液再次真空浓缩。真空干燥残余物(17h)，得到为黄色粉末的6-甲氧基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(1.0g，定量收率)。
参考实施例3 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐。
参考实施例3a(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
使用与在以上参考实施例1a中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从2-溴-4-氟苯酚和乙炔二羧酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例3b(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸。
使用与在以上参考实施例1b中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例3a中制备的(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例3c6-氟-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用与在以上参考实施例1c中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例3b中制备的(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸合成该化合物。
参考实施例3d6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用与在以上参考实施例1d中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例3c中制备的6-氟-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯合成该化合物。
参考实施例3e6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐。
使用与在以上参考实施例1e中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在实施例3d中制备的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯开始合成该化合物。
参考实施例4 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐的制备。
参考实施例4a(E，Z)-2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
将2-溴-4-甲基苯酚(10mL，83mmol)溶于乙醚(90mL)中。向其中滴加三乙胺(13.7mL，98mmol)，随后加入乙炔二羧酸二甲酯(11.2mL，91mmol)。在室温下，把生成的混合物搅拌过夜。通过加入乙醚(200mL)和四氢呋喃(50mL)处理反应物，用1N HCl(200mL)、水(200mL)和盐水(100mL)洗涤生成的混合物。然后干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩为红棕色油，其无须进一步纯化即可使用。
参考4b(2E，Z)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸。
使用与在以上实施例1b中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例4a中制备的(E，Z)-2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例4c6-甲基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用与在以上参考实施例1c中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例4b中制备的(2Z)-2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸合成该化合物。
参考实施例4d6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用与在以上参考实施例1d中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例4c中制备的6-甲基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯合成该化合物。
参考实施例4e6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐。
使用与在以上参考实施例1e中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在参考实施例4d中制备的6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯开始合成该化合物。
参考实施例5
6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐的制备。
参考实施例5a(E，Z)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
通过与在参考实施例4a中描述的制备相同的合成方法和以相同的化学计量，从2-溴-4-氯苯酚和乙炔二羧酸二甲酯制备该化合物。
参考实施例5b(2E，Z)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸。
使用与在以上参考实施例1b中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例5a中制备的(E，Z)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例5c6-氯-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用与在以上实施例1c中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例5b中制备的(2E，Z)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-丁烯二酸合成该化合物。
参考实施例5d6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用如在以上实施例1d中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例5c中制备的6-氯-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯合成该化合物。
参考实施例5e6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐。
使用与在以上参考实施例1e中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例5d中制备的6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯开始合成该化合物。
参考实施例6 5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐的制备。
参考实施例6a(E，Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
通过与在参考实施例1a中描述的制备相同的合成方法和以相同的化学计量，从2-氯-5-甲基苯酚和乙炔二羧酸二甲酯制备该化合物。
参考实施例6b(2E，Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸。
使用与在以上参考实施例1b中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例6a中制备的(E，Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例6c5-甲基-8-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用与在以上参考实施例1c中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在参考实施例6b中制备的(2Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸合成该化合物。
参考实施例6d5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
将如在以上参考实施例6c中制备的5-甲基-8-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.0g，3.6mmol)用无水甲苯共沸，然后把白色固体溶于在250mL单颈圆底烧瓶中的100ml无水甲苯中。通过使氩气冲洗和真空(3x)交替进行把混合物脱气，按顺序加入以下试剂N-甲基哌嗪(0.6ml，5.37mmol)、(2’-二环己基phosphanyl-联苯-2-基)-二甲基-胺(JACS 1998，120，第9722页)(40mg，0.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(66mg，0.072mmol)和碳酸铯(1.6g，5.37mmol)。然后使氩气冲洗和真空交替进行把混合物再次脱气，并在80℃下加热17小时。加入另外的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(66mg，0.072mmol)和(2’-二环戊基phosphanyl-联苯-2-基)-二甲基-胺(40g，0.1mmol)并把反应物在80℃下搅拌另外4天，此时通过HPLC转化仍然仅完成约50％。加入四氢呋喃(100mL)，过滤合并的混合物，真空浓缩并经硅胶上的层析纯化，用在氯仿中的2.5％甲醇洗脱。真空浓缩要求的部分，得到黄色粉末(250mg＝21％)。
参考实施例6e5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐。
使用与在以上实施例1e中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在参考实施例6d中制备的5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯开始合成该化合物。
参考实施例7 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐的制备。
参考实施例7a(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸酯。
通过与在参考实施例1a中描述的制备相同的合成方法和以相同的化学计量，从2-溴-5-甲氧基苯酚和乙炔二羧酸二甲酯制备该化合物。
参考实施例7b(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸。
使用与在以上参考实施例1b中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在参考实施例7a中制备的(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成该化合物。
参考实施例7c5-甲氧基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用与在以上参考实施例1c中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例7b中制备的(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸合成该化合物。
参考实施例7d5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用与在以上参考实施例1d中说明的相同的合成方法和相同的化学计量，从如在以上参考实施例7c中制备的5-甲氧基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯合成该化合物。
参考实施例7e5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐。
使用与在1e中的制备相同的方法，从如在以上参考实施例7d中制备的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯制备该化合物。
参考实施例8 1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮的制备。
参考实施例8a1-[5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮。
将1-乙酰基-5-溴二氢吲哚(3.0g，12.5mmol)溶于甲苯(60mL)中。向其中加入叔丁醇钠(1.68g，17.5mmol)、N-苄基哌嗪(2.4mL，13.8mmol)、S-BINAP(0.93g，1.5mmol)和Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)。通过三个循环的真空和氮气冲洗把混合物脱气，然后在95℃下搅拌直到GC分析证实反应完成(1h)。用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物，用水洗涤并用2N HCl(2×100mL)洗涤。将合并的含水提取液用浓氢氧化铵碱化，用乙酸乙酯(2×100mL)提取。干燥(MgSO4)合并的有机提取液并浓缩，得到固体(2.7g)，将其经层析纯化，得到白色固体(1.81g，43％)。Mp＝150.5-152.8℃。
参考实施例8b1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮。
将如在以上参考实施例8a中制备的1-[5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮(0.37g，1.1mmol)溶于甲醇(5mL)中。加入Pd/C(90mg，10％)和甲酸铵(0.9g，14mmol)并把生成的混合物加热至65℃反应2小时。过滤混合物并用热甲醇洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，得到所需的产物(0.26g，90％)。
参考实施例9 2-氯-5-哌嗪-1-基苄腈的制备。
参考实施例9a3-氰基-4-氯苯胺。
将2-氯-5-硝基苄腈(25g，137mmol)溶于乙醇(275mL)中。加入氯化亚锡二水合物(154.5g，.685M)并在70℃下把混合物搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温并倾入到碎冰中。用固体氢氧化钠使混合物呈碱性。用乙酸乙酯(3×100mL)提取该混合物。合并提取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并真空干燥残余物，从乙醇中重结晶，得到浅棕色针晶(10.6g，51％)。
参考实施例9b2-氯-5-哌嗪-1-基苄腈。
将如在参考实施例9a中制备的3-氰基-4-氯苯胺(10.1g，66mmol)溶于正丁醇(300mL)中，加入双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(23.2g，130mmol)和碘化钾(50mg，催化量)。在回流下把混合物加热3天，然后在冰箱中冷却过夜。经过滤收集固体沉淀，用冷的正丁醇洗涤并干燥。把粗产物在二氯甲烷和2N氢氧化铵之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到浅黄色固体(9.1g，59％)，经GC和TLC分析得到单峰。
参考实施例10 4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯胺的制备。
将SnCl2·H2O(3.21g，5当量)加入到(5-(4-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑(Lancaster Synthesis)(0.59g，2.8mmol)在无水EtOH(50mL)中的浆状物中并把反应物加热至70℃反应2小时。使反应物冷却至室温并倾入到饱和NaHCO3和冰中。把产物用EtOAc(2X)提取，干燥(MgSO4)溶液，真空蒸发至干，得到0.47g的浅黄色固体mp 126-128℃。
参考实施例11 1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮的制备。
参考实施例11a4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪。
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.5g，12.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(2.0ml，14.5mmol)并把反应物冷却至0℃。滴加乙酸酐(1.25ml，13.3mmol)并在0℃下将反应物搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷提取反应物(x3)，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到为黄色固体的4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪(3.01g)。GC/MS(EI，M+)m/z＝249。
参考实施例11b1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
将如在以上参考实施例11a中制备的4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪(3.0g，12.0mmol)在甲醇(100ml)中混合并加入在甲醇(50ml)中的2M氨和10％披钯炭(300mg)。将混合物在Parr装置中氢化(50磅/平方英寸)1.5小时。
使反应物冷却，过滤催化剂并真空浓缩溶液。将粗品固体从乙酸乙酯中重结晶，得到为浅红紫色固体的4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯胺(1.86g，70％收率，mp 149.5-150.5℃)。GC/MS(EI，M+)m/z＝219。
参考实施例12 4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺的制备。
参考实施例12a4-(4-硝基苯基)-1-甲磺酰基哌嗪。
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.79g，13.5mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(2.25ml，16.2mmol)并把反应物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(1.15ml，14.9mmol)并把反应物在0℃下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠并用二氯甲烷提取反应物(x3)，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到为黄色固体的4-(4-硝基苯基)-1-甲磺酰基哌嗪(3.83g，定量收率)。GC/MS(EI，M+)m/z＝285。
参考实施例12b4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺。
将如在以上参考实施例12a中制备的4-(4-硝基苯基)-1-甲磺酰基哌嗪(3.83g，13.4mmol)在甲醇(100ml)中混合并加入在甲醇(50ml)中的2M氨和10％披钯炭(400mg)。将混合物在Parr装置中氢化(50磅/平方英寸)3小时。
使反应物冷却，过滤催化剂，用甲醇洗涤，然后用氯仿洗涤。氯仿部分含有小量要求的但看上去更纯一些的产物。真空浓缩氯仿部分，从乙酸乙酯中重结晶，得到为有光泽的棕色固体的4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺(0.94g，27％收率，mp 192-193℃)。GC/MS(EI，M+)m/z＝255。
参考实施例13 4-硫代吗啉-4-基-苯胺的制备参考实施例13a4-(4-硝基-苯基)-硫代吗啉。
将4-氟硝基苯(3.0g，21.3mmol)溶于甲苯(25mL)中。加入硫代吗啉(2.4mL，23.4mmol)并在100℃下将混合物搅拌过夜。在17小时时，将混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。用己烷研磨残余物，得到亮黄色固体。
参考实施例13b4-硫代吗啉-4-基-苯胺。
将如在以上参考实施例13a中制备的4-(4-硝基-苯基)-硫代吗啉(3.0g，13.4mmol)溶于乙醇(250mL)中并加入10％披钯炭(250mg)。将该混合物在Parr氢化器中振摇3小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩。用己烷研磨残余物，得到灰色固体(2.1g)。
参考实施例14
1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮的制备。
参考实施例14a1-吗啉-4-基-1-(4-硝基-苯基)-甲酮。
将在四氢呋喃(10mL)中的4-硝基苯甲酰氯(5g，27mmol)缓慢加入到吗啉(5g，88mmol)和三乙胺(2.7g，27mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中并在室温下搅拌4小时。向混合物中加入乙酸乙酯(200mL)，用水(25mL)、1N HCl(25mL)、水(25mL)、饱和碳酸氢钠(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的混合物。干燥(Na2SO4)混合物，过滤，真空浓缩，残余物无须进一步纯化即可使用。
参考实施例14b1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮。
如在参考实施例13b中那样制备，从1-吗啉-4-基-1-(4-硝基-苯基)-甲酮制备该化合物。
参考实施例15 5-氨基-2-吗啉-4-基-苄腈的制备。
参考实施例15a2-吗啉-4-基-5-硝基-苄腈。
将3-氰基-4-氟硝基苯(3.3g，19.9mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入吗啉(2.2mL，25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，20mmol)并在室温下把混合物搅拌过夜。在17小时时，加入另外的乙酸乙酯(150mL)，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的混合物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残余物无须进一步纯化即可使用。
参考实施例15b5-氨基-2-吗啉-4-基-苄腈。
如在参考实施例13b中那样制备，从2-吗啉-4-基-5-硝基-苄腈(如在以上参考实施例15a中制备的)制备该化合物。
参考实施例16 3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺的制备。
参考实施例16a4-(2-氟-4-硝基-苯基)-吗啉。
将3，4-二氟硝基苯(3.7g，23.2mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入吗啉(2.2mL，25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4mL，23mmol)并在室温下把混合物搅拌过夜。在17小时时，加入另外的乙酸乙酯(150mL)，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的混合物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残余物无须进一步纯化即可使用。
参考实施例16b3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺。
如在参考实施例13b中那样制备，从4-(2-氟-4-硝基-苯基)-吗啉(如在以上参考实施例16a中制备的)制备该化合物。
参考实施例17 4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的制备参考实施例17a4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
将4-氟硝基苯(4.8g，34mmol)溶于乙酸乙酯(25mL)中。加入哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(6.7g，36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.3mL，36mmol)并在65℃下把混合物搅拌5天，冷却至室温。加入乙醚(100mL)，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的混合物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。用己烷研磨残余物，得到亮黄色固体(8g，77％)。
参考实施例17b4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
如在参考实施例13b中那样制备，从4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(如在参考实施例17a中制备的)制备4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
参考实施例18 3-吗啉-4-基-苯胺的制备参考实施例18a4-(3-硝基-苯基)-吗啉。
将3-氟硝基苯(10g，71mmol)溶于乙腈(100mL)中。加入吗啉(30mL，350mmol)并在150℃/80磅/平方英寸下，于压力反应器中使混合物反应18小时。把反应物冷却至室温，真空浓缩，经硅胶上的柱层析纯化总量5g的混合物，用CH2Cl2洗脱。分离为亮黄色油的产物(3.6g)。
参考实施例18b3-吗啉-4-基-苯胺。
如在参考实施例13b中那样制备，从4-(3-硝基-苯基)-吗啉(如在参考实施例18a中制备的)制备3-吗啉-4-基-苯胺。
参考实施例19 2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇的制备。
参考实施例19a2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇。
通过与在以上参考实施例13a中描述的相同的方法，从市场上可得到的4-氟硝基苯(Aldrich)和市场上可得到的N-(2-羟基乙基)哌嗪(Aldrich)制备2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇。
参考实施例19b2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇。
如在参考实施例13b中描述的那样，通过催化氢化2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇(如在参考实施例19a中制备的)制备2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇。
参考实施例20 4-吗啉-4-基-苯胺的制备。
将4-(4-硝基苯基)吗啉(10.3g，49.5mmol；)(Lancaster Synthesis)悬浮于甲醇(130ml)中并加入在甲醇(70mL)中的2M氨和5％披钯炭(100mg)。把混合物在Parr装置中氢化(50磅/平方英寸)1小时。使反应物冷却，过滤催化剂，真空浓缩溶液。将粗品固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到为浅红紫色固体的4-(4-吗啉基)苯胺(6.2g，70％收率，mp 132-133℃)。GC/MS(EI，M+)m/z＝178。
参考实施例21 4-氨基-3-羟基苯基吗啉的制备。
在30℃下，将4-硝基-3-羟基苯基吗啉(Maybridge Chemical)(3.34g，14.9mmol)溶于59ml乙醇中。在25℃下搅拌混合物并伴随搅拌下用氯化锡(II)二水合物(16.8克，74.5mmol)处理。于30分钟期间内把黄色悬浮液加热至回流。在几小时内TLC显示反应进展。把混合物回流18小时，冷却至室温并浓缩以除去大部分乙醇，得到黄色浆状物。用饱和碳酸氢钠水溶液处理混合物直到为碱性。用乙酸乙酯提取混合物，过滤，分离有机层。用乙酸乙酯把水层另外提取两次。合并提取液，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到1.02克的红紫色固体。质子NMR和CI质谱分析与所需的产物一致(经正离子CI m/z＝195基峰和经负离子CI m/z＝193基峰)。
参考实施例22 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸的制备。
参考实施例22a6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
在配备有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的250mL 3颈圆底烧瓶中加入1.5g(4.59mmol，1.0当量)的8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例2c)、84mg(0.092mmol，0.02当量)的三(二亚苄基丙酮)二钯、342mg(0.55mmol，0.12当量)的外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和2g的4A分子筛。向该悬浮液中加入150mL干燥甲苯。然后向搅拌着的悬浮液中加入628mg，684μL，(5.50mmol，1.2当量)的1-甲基高哌嗪，随后加入2.05g(6.3mmol，1.4当量)的碳酸铯。然后把混合物加热至80℃3天。在该时间结束时通过等分部分的LC/MS分析监测完成情况。当反应确定为完成时，冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤，用甲苯洗涤，以除去固体副产物。经快速层析纯化，使用在二氯甲烷中的5-20％甲醇的梯度作为洗脱剂，得到1.0g(60％)所需的产物。
质谱对[C19H24N2O5+H]+的理论计算值m/z＝361；Obs.＝361参考实施例22b6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸。
向配备有磁力搅拌器的125mL锥形瓶中加入319mg(0.89mmol，1.0当量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。把该物质溶于30mL的THF中，然后加入30mL的甲醇。向该搅拌着的溶液中加入30mL的含41mg(0.97mmol，1.1当量)氢氧化锂的水。在室温下，把该混合物搅拌2小时。通过LC/MS监测反应完成情况，然后加入10mL的2N HCl。然后浓缩该混合物，干燥，用乙醚研磨，以定量收率得到为盐酸盐的产物。
质谱对[C17H20N2O5+H]+的理论计算值m/z＝333；Obs.＝333参考实施例23 6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-碳酰氯的制备。
参考实施例23a8-溴-6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯羟基化合物，8-溴-6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，作为合成8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯期间的副产物形成。通过快速层析，使用在二氯甲烷中的20％乙酸乙酯至含有2％甲醇的相同溶剂逐步梯度洗脱液，可将其从粗品甲氧基化合物中分离。将最后洗脱的羟基化合物浓缩，得到纯的化合物。质谱对[C12H9BrO5+H]+的理论计算值m/z＝313，315；Obs.＝313，315。
参考实施例23b8-溴-6-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯向配备有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的100mL 3颈圆底烧瓶中加入700mg(2.24mg，1.0当量)的8-溴-6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例23a)。把该物质溶于50mL甲苯中，然后加入689mg，586μL(4.47mmol，2.0当量)的硫酸二乙酯和309mg(2.24mmol，1.0当量)的K2CO3。然后把反应物加热至回流反应24小时。在该时间结束时，通过LC/MS监测显示反应完成＞95％。然后冷却反应物，加入100mL的乙酸乙酯并用0.5N HCl溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。使残余物受到快速层析，使用在己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱剂。浓缩纯化的部分，得到500mg(65％)的无色固体。
质谱对[C14H13BrO5+H]+的理论计算值m/z＝341，343；Obs.＝341，343参考实施例23c6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯向配备有回流冷凝器、磁力搅拌器和氮气入口的100mL 3颈圆底烧瓶中加入350mg(1.03mmol，1.0当量)的8-溴-6-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例23b)、18.9mg(0.02mmol，0.02当量)的三(二亚苄基丙酮)二钯、77mg(0.123mmol，0.12当量)的外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和1g的4A分子筛以及60mL干燥甲苯。然后向搅拌着的悬浮液中加入113mg，1255μL，(1.13mmol，1.1当量)的1-甲基哌嗪，随后加入470mg(1.44mmol，1.4当量)的碳酸铯。然后把混合物加热至80℃3天。在该时间结束时，通过等分部分的LC/MS分析监测完成情况。当反应确定为完成时，冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤，用甲苯洗涤，以除去固体副产物。经快速层析纯化，使用在二氯甲烷中的5-40％甲醇的梯度液作为洗脱剂，得到350mg(75％)要求的为黄色固体的产物。质谱对[C19H24N2O5+H]+的理论计算值m/z＝361；Obs.＝361。
参考实施例23d6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸向配备有磁力搅拌器的125mL锥形瓶中加入500mg(1.39mmol，1.0当量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例23c)。把该物质溶于30mL的THF中，然后加入30mL的甲醇。向该搅拌着的溶液中加入30mL的含64.2mg(1.53mmol，1.1当量)氢氧化锂的水。在室温下，把该混合物搅拌2小时。通过LC/MS监测反应完成情况，然后加入10mL的2N HCl。然后浓缩该混合物，干燥，用乙醚研磨，以定量收率得到为盐酸盐的产物。
质谱对[C17H20N2O5+H]+的理论计算值m/z＝333；Obs.＝333。
参考实施例23e6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-碳酰氯向配备有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入250mg(0.68mmol，1.0当量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例23d)和20mL的二氯甲烷。然后向搅拌着的悬浮液中加入129.5mg，164L(1.02mmol，1.5当量)的草酰氯，随后加入1滴来自50微升注射器的作为催化剂起作用的DMF。将混合物搅拌2小时，然后在氮气氛下，于旋转蒸发器上浓缩至干，随后高真空下干燥。通过等分部分的LC/MS分析确定反应的完成情况，将其用甲胺的THF溶液猝灭。得到的粗品物质用于随后的酰胺化反应。
参考实施例24
8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯的制备。
参考实施例24a2-(2-溴-4-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯二酸二甲酯。
将2-溴-4-甲氧基苯胺(6.02g，29.8mmol)在125mL无水甲醇中的溶液用乙炔二羧酸二甲酯(3.70mL，30.2mmol)处理并在氮气下，将溶液于回流下加热8小时。冷却反应混合物，浓缩，再次溶于热乙醇中。经过滤得到黄色结晶(6.93g，68％)。从乙醇中得到第二次收获的结晶(0.942g，9％)。合并滤液，经硅胶快速层析纯化，使用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到另外的1.63g，总收率为93％(16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.60(s，1H，NH)，7.26(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH3)，6.93(dd，1H，Jo＝8.7，Jm＝2.7Hz，ArH5)，6.87(d，1H，Jo＝8.7Hz，ArH6)，5.34(s，1H，C＝CH)，3.76(s，3H，OCH3)，3.68(s，3H，CHCO2CH3)，3.66(s，3H，CNCO2CH3)；质谱对[C13H14BrNO5+H]+的理论计算值m/z＝344，346；Obs.＝344，346。
参考实施例24b8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯。
将道氏热载体(Dow-Therm)(175mL)加热至244℃并于7分钟内分批加入作为固体的2-(2-溴-4-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯二酸二甲酯(9.50g，27.6mmol)，同时维持温度为230-240℃。在240-245℃下，把棕色反应混合物加热45分钟，然后冷却至室温。冷却下形成黄色沉淀。向混合物中加入大约100mL的己烷，经过滤分离固体，用另外的己烷洗涤，在高真空下干燥，得到为黄色固体的产物(6.73g，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ12.01(s，1H，NH)，7.86(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.52(s，1H，C＝CH)，7.48(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，3.93(s，6H，OCH3and CO2CH3)；质谱对[C12H10BrNO4+H]+的理论计算值m/z＝312，314；Obs.312，314。
参考实施例24c8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯。
将8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯(6.73g，21.6mmol)在100mL N-甲基吡咯烷酮中的棕色溶液用氢化钠(60％在油中的悬浮液，1.028g，25.7mmol)处理。气体产生并观察到加热。在氮气下，将反应物于室温下搅拌10分钟。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.00mL，28.3mmol)导致稍微浑浊的浅棕色溶液。于室温下2.5小时后，把反应混合物倾入到800mL水中并搅拌15分钟。经过滤分离生成的乳白色沉淀，用水洗涤，在高真空下干燥，得到为乳白色固体的产物(9.70g，定量收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ7.976(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.79(s，1H，C＝CH)，7.53(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，5.70(s，2H，OCH2O)，3.99(s，6H，OCH3and CO2CH3)，3.88(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，0.97(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，)，-0.04(s，9H，Si(CH3)3；质谱对[C18H24BrNO5Si+H]+的理论计算值m/z＝442，444；Obs.442，444。
参考实施例25 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸的制备。
参考实施例25a6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯。
向2-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(1.01g，2.28mmol)、N-甲基高哌嗪(0.32mL，2.57mmol)和4分子筛在30mL无水甲苯中的澄明的浅棕色溶液中加入Pd2(dba)2(43.8mg，0.048mmol)和BINAP(169.8mg，0.27mmol)。用碳酸铯(1.124g，3.45mmol)处理生成的深紫红色溶液。在氮气下，将反应混合物在回流下加热21小时。把青豆色反应混合物冷却至室温并浓缩。经硅胶快速层析纯化粗品混合物，使用95∶5-40∶60二氯甲烷∶甲醇的梯度液洗脱，得到为黄色泡沫的所需的产物(1.004g，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ7.67(s，1H，ArH3)，6.94(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH5)，6.66(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH7)，5.60(s，2H，OCH2O)，3.94(s，3H，CO2CH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.82(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，3.75(bs，4H，ArNCH2CH2CH2NCH3& ArNCH2CH2N-CH3)，3.45(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.31(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.83(s，3H，NCH3)，2.28(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)，0.92(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，-0.04(s，9H，Si(CH3)3；质谱对[C24H37N3O5Si+H]+的理论计算值m/z＝476；Obs.476。
参考实施例25b6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸。
向6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(1.00g，2.10mmol)在18mL 3∶1∶1四氢呋喃∶甲醇∶水中的浅棕色溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.267g，6.35mmol)。在室温下，把反应混合物搅拌5小时，用1N HCl酸化至pH4并搅拌另外20分钟。浓缩反应混合物，在高真空下干燥，得到橙色泡沫。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ11.06(s，1H，NH)，7.53(s，1H，C＝CH)，7.00(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH5)，6.70(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH7)，4.05-3.99(m，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，3.68-3.60(m，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.54-3.47(m，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.41-3.26(m，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.82(d，3H，J＝4.8Hz，NCH3)，2.46-2.41(m，1H ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.30-2.25(m，1H ArNCH2CH2CH2NCH3)；质谱对[C17H21N3O4+H]+的理论计算值m/z＝332；Obs.332。
参考实施例26 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸的制备。
通过与对参考实施例25的制备描述的相同的方法制备该化合物。
参考实施例27 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的制备。
参考实施例27a8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸。
向8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)(4.98g，11.3mmol)在75mL 3∶1∶1四氢呋喃∶甲醇∶水中的浅棕色溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.367g，32.6mmol)。在室温下，把反应物搅拌5小时。浓缩反应混合物并然后倾入到水中。用1N HCl把溶液酸化至pH2，经过滤分离生成的固体。然后把固体悬浮于甲醇中，过滤，得到所需的产物(2.6732g，80％)。从甲醇滤液中得到另外0.5768g(17％)的产物。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6，TFA Shake)δ7.86(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.55(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.32(s，1H，C＝CH)，3.94(s，3H，OCH3)；质谱对[C11H8BrNO4+H]+的理论计算值m/z＝298，300；Obs.＝298，300。
参考实施例27b8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
向8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(参考实施例27a)(3.446g，11.56mmol)、TBTU(9.039g，28.15mmol)和HOBt(3.757g，27.8mmol)在100mL二甲基甲酰胺中的黄色悬浮液中加入4-吗啉代苯胺(2.733g，15.3mmol)和二异丙基乙胺(8.2mL，50.2mmol)。在氮气下，将生成的marroon溶液于室温下搅拌16小时，期间反应物变为棕绿色并形成大量沉淀。过滤反应混合物，用二甲基甲酰胺、水和甲醇洗涤固体。在高真空下干燥，得到为黄色固体的所需的产物(3.09g，58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ12.13(s，1H，NH)，10.18(s，1H，C(O)NH)，7.90(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.68(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2’& H6’)，7.63(s，1H，C＝CH)，7.51(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.00(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3’& H5’)，3.94(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)；质谱对[C21H20BrN3O4+H]+的理论计算值m/z＝458，460；Obs.＝458，460。
参考实施例27c8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
将8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例27b)(3.092g，6.75mmol)在40mL N-甲基吡咯烷酮中的黄色悬浮液用氢化钠(60％悬浮液在油中，0.410g，10.24mmol)处理。气体发出并观察到加热，悬浮液变为浅棕色且几乎澄明。在氮气下，把反应物于室温下搅拌10分钟。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.6mL，9.1mmol)导致稍微浑浊的浅棕色的溶液。于室温下反应4.5小时后，把反应混合物倾入到300mL水中，搅拌15分钟，然后在0℃下贮存过夜。经过滤分离固体，悬浮于甲醇中，再次过滤，在高真空下干燥，得到为黄色固体的产物(3.190g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.18(s，1H，C(O)NH)，7.95(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH7)，7.83(s，1H，ArH3)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2’& H6’)，7.51(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.00(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3’& H5’)，5.69(s，2H，OCH2O)，3.95(s，3H，OCH3)，3.85(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，3.75(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，0.94(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，-0.04(s，9H，Si(CH3)3；质谱对[C27H34BrN3O5Si+H]+的理论计算值m/z＝588，590；Obs.＝588，590。
参考实施例27d6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮烷-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
向8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(参考实施例27c)(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(1.155g，1.96mmol)、N-甲基高哌嗪(0.39mL，3.14mmol)和4分子筛在30mL无水甲苯中的黄绿色悬浮液中加入Pd2(dba)2(90.0mg，0.098mmol)和BINAP(0.358g，0.58mmol)。用碳酸铯(2.544g，7.81mmol)处理，生成的红棕色混合物变得颜色更浅。在氮气下把反应混合物在回流下加热17小时。把澄明的棕色溶液冷却至室温，浓缩，然后经硅胶快速层析纯化，使用95∶5-50∶50二氯甲烷∶甲醇的缓慢梯度洗脱，得到所需的产物(0.989g，81％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.88(s，1H，NH)，7.73(s，1H，ArH3)，7.68(d，2H，Jo＝8.9Hz，ArH2’& H6’)，7.00(d，2H，Jo＝8.9Hz，ArH3’& H5’)，6.94(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，6.66(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，5.62(s，2H，OCH2O)，3.87(s，3H，OCH3)，3.80(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，3.73(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，3.63(t，2H，J＝5.9Hz，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.33(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，2.97(bs，2H，ArNCH2CN2NCH3)，2.69(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.35(s，3H，NCH3)，2.09(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)，0.94(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，-0.03(s，9H，Si(CH3)3；质谱对[C33H47N5O5Si+H]+的理论计算值m/z＝622；Obs.＝622。
参考实施例28 8-溴-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的制备。
参考实施例28a8-溴-4-氯-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
将8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(参考实施例27b)(1.75mmol)在20mL二氯甲烷中的悬浮液用草酰氯(1.5mL，17.2mmol)和催化的二甲基甲酰胺(3滴)处理。使反应混合物剧烈鼓泡并变得更澄明。在回流下把反应物加热2小时，冷却至室温，浓缩为浅黄色固体(保持在氮气下)。
向酰氯在20mL二氯甲烷中的黄色溶液中加入4-吗啉代苯胺(0.347g，1.94mmol)和二异丙基乙胺(1.0mL，6.1mmol)。溶液变为橙色并观察到气体发出。30分钟内，固体开始从溶液中沉淀。在室温下，把反应物搅拌1小时。经过滤分离固体，在高真空下干燥，得到所需的产物(0.406g，49％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.15(s，1H，C(O)NH)，8.33(s，1H，ArH3)，8.10(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.70(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2’& H6’)，7.56(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.01(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3’& H5’)，4.06(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.11(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)；质谱对[C21H19BrClN3O3+H]+的理论计算值m/z＝476，478；Obs.＝476，478。
参考实施例28b8-溴-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
在100℃下，于Parr高压气体贮罐中，将8-溴-4-氯-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例28a)(0.1512g，0.317mmol)在100mL在四氢呋喃中的2.0M二甲胺中的溶液加热。最初压力为75-80磅/平方英寸，然后维持在约60磅/平方英寸。18小时后，把反应物冷却至室温，浓缩，干燥，得到为棕色固体的粗产物。在硅胶上纯化，使用100∶0-95∶5二氯甲烷∶甲醇的梯度洗脱，得到纯净的产物(0.142g，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.20(s，1H，C(O)NH)，7.90(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2’& H6’)，7.60(s，1H，ArH3)，7.41(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.01(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3’& H5’)，3.96(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.08(s，6H，N(CH3)2)；质谱对[C21H19BrClN3O3+H]+的理论计算值m/z＝485，487；Obs.＝485，487。
参考实施例29 6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸的制备。
参考实施例29a8-溴-6-氟-4-甲氧基-喹啉-2-羧酸甲酯。
向配备有回流冷凝器、磁力搅拌器和氮气入口的150mL 3颈圆底烧瓶中加入2.0g(6.76mmol，1.0当量)的8-溴-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯。然后把该物质溶于50mL的NMP中。然后在室温下向溶液中分批小心加入300mg(7.44mmol，1.1当量)氢化钠在油中的60％悬浮液。然后出现黄色，表明形成了阴离子，伴随发出氢气。把阴离子溶液继续搅拌1小时，然后借助注射器加入1.14g，500μL(8.04mmol，1.2当量)的碘甲烷。使混合物反应另外2小时，然后用20mL水小心猝灭。经过滤收集用1L水稀释后沉淀的固体，然后用水洗涤，得到为2.1g(98％)无色固体的纯的O甲基化物质。
质谱对[C12H9BrFNO3+H]+的理论计算值m/z＝314，316；Obs.＝314，316。
或者，向配备有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的100mL 3颈圆底烧瓶中加入350mg(1.17mmol，1.0当量)的8-溴-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯和242mg(1.75mmol，1.5当量)的K2CO3。把该物质悬浮于20mL的DMSO中，然后加热至70℃反应1小时。当混合物变浑浊时阴离子的阴离子形成明显。使混合物冷却至35℃，然后加入331mg，145μL(2.33mmol，2.0当量)的碘甲烷并继续搅拌2小时。在该时间结束时，经LC/MS确定反应是否完成。完成时，把混合物倾入到200mL水中，经过滤收集形成的固体，用水洗涤，干燥后，得到340mg(93％)的O-甲基化产物。
参考实施例29b6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸甲酯。
向配备有回流冷凝器、磁力搅拌器和氮气入口的250mL 3颈圆底烧瓶中加入2.1g(6.68mmol，1.0当量)的8-溴-6-氟-4-甲氧基-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例29a)(122mg，0.134mmol，0.02当量)的三(二亚苄基丙酮)二钯、499mg(0.802mmol，0.12当量)的外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和1g的4A分子筛以及80mL干燥甲苯。然后向搅拌着的悬浮液中加入736mg，815μL，(7.35mmol，1.1当量)的1-甲基哌嗪，随后加入3.05g(9.35mmol，1.4当量)的碳酸铯。然后把混合物加热至80℃反应36小时。在该时间结束时通过等分部分的LC/MS分析监测完成情况。当反应确定为完成时，冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤，用甲苯洗涤，以除去固体副产物。经快速层析纯化，使用在二氯甲烷中的5-20％甲醇的梯度液作为洗脱剂，得到2.0g(90％)所需的产物。质谱对[C17H20FN3O3+H]+的理论计算值m/z＝334；Obs.＝334。
参考实施例29c6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸。
向含有30mL THF和30mL甲醇的125mL锥形瓶中加入2.1g(6.3mmol)的6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例29b)。伴随搅拌下向该溶液中加入30mL水，其中溶解有291mg(6.9mmol，1.1当量)氢氧化锂一水合物。使该溶液反应1小时，然后用10mL 2N HCl溶液猝灭。然后过滤溶液，用10mL的0.5N HCl溶液洗涤固体。然后浓缩合并的滤液，得到为盐酸盐的2.15g(95％)固体黄色产物。质谱对[C16H18FN3O3+H]+的理论计算值m/z＝320；Obs.＝320。
实施例1 8-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺。
将8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)(400mg，1.23mmol)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中并加入三乙胺(0.69ml，4.92mmol)，得到澄明的溶液。按顺序加入以下试剂1-羟基苯并三唑(HOBt(205mg，mol))、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-亚戊基-脲鎓四氟硼酸盐(TBTU(435mg，3.1mmol))，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(25mg)。在室温下搅拌5分钟后，4-(4-吗啉基)苯胺(参考实施例21)(220mg，mmol)。在室温下把反应物搅拌过夜。真空浓缩溶液，把剩余物在氯仿/饱和碳酸氢钠之间分配，用氯仿提取(x3)，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物。
在硅胶上层析化(230-400目ASTM)并先后用乙酸乙酯和2.5-5％甲醇/氯仿洗脱，得到190mg(％收率)的为黄色固体的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺(mp 217-218℃分解并在244-247℃熔化)。LC/MS(M+1)m/z＝449。
实施例2 2-{1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酰氧基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
通过在实施例1中使用的相同的方法，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的1-(2-氧基-苯基)-哌嗪(Aldrich)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝463。
实施例3 2-{1-[4-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-哌嗪-1-基]-甲酰氧基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
如在实施例1中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(参考实施例8)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝516。
实施例4 2-氯-5-(4-{1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-哌嗪-1-基)-苄腈。
如在实施例1中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和2-氯-5-哌嗪-1-基苄腈(参考实施例9)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝493。
实施例5 2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酰氧基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
如在实施例1中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪(Aldrich)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝463。
实施例6 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
如在实施例1中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基胺(Maybridge)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝420。
实施例7 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺。
如在实施例1中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的4-咪唑-1-基-苯胺(Aldrich)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝430。
实施例8 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯基)-酰胺。
如在实施例1中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯胺(参考实施例10)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝448。
实施例9 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苄基酰胺。
如在实施例1中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的(Maybridge)4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苄胺制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝462。
实施例10 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
如在实施例1中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(参考实施例11)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝499。
实施例11 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
如在实施例1中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺(参考实施例12)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝526。
实施例12 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)(0.10g，0.35mmol)、HOBt(0.10g，0.7mmol)、TBTU(0.225g，0.7mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.01g，催化量)、三乙胺(0.15mL，1.04mmol)和市场上可得到的2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯胺(SALOR)(0.08g，0.38mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)中并在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(150mL)，用水(3×50mL)洗涤生成的混合物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，用乙醚研磨，得到黄色固体(85mg，54％)。LCMSm/z＝480.3。
实施例13 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的3-氯-4-吗啉-4-基-苯胺(Maybridge)制备该化合物，得到黄色固体。(110mg＝73％)，LCMS-m/z＝483.5。
实施例14 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和4-硫代吗啉-4-基-苯胺(参考实施例13)制备该化合物，得到黄色固体。(55mg＝38％)，LCMS-m/z＝465.5。
实施例15 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2，5-二乙氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的2，5-二乙氧基-4-吗啉-4-基-苯胺(Aldrich)制备该化合物，得到黄色固体。(80mg＝50％)，LCMS-m/z＝537.6。
实施例16 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-氰基甲基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich)制备该化合物，得到黄色固体。(65mg＝54％)，LCMS-m/z＝403.5。
实施例17 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(1H-吲哚-5-基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的1H-吲哚-5-基胺(Aldrich)制备该化合物，得到黄色固体。(35mg＝29％)，LCMS-m/z＝401.6。
实施例18 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)制备该化合物，得到黄色固体。(21mg＝15％)，LCMS-m/z＝477.6。
实施例19 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯胺(Maybridge)制备该化合物，得到黄色固体。(60mg＝42％)，LCMS-m/z＝477.6。
实施例20 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的4-(4-氟-苯氧基)-苯胺(Maybridge)制备该化合物，得到黄色固体。(110mg＝77％)，LCMS-m/z＝475.6。
实施例21 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(6-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-苯并吡喃-4-酮。
在氮气下，将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)(0.532g，1.85mmol)置于25mL 3颈烧瓶中并用PPA(6g)处理。然后用所制备的中间体4-氨基-3-羟基苯基吗啉(0.43g(～85％纯)，～2mmol)处理混合物。将混合物搅拌并在油浴中加热至205℃反应3小时，得到深色液体。把混合物冷却至室温并用10mL水处理，得到深色溶液。用1N氢氧化钠水溶液把溶液缓慢中和至pH～7，形成固体。收集固体，用水洗涤几次，在室温下空气干燥和真空干燥，得到0.65g的黑色固体。TLC(10％MeOH在CHCl3中于SiO2上)在Rf～0.5显示2个主要成分和几个低Rf少量成分。在室温下，用饱和碳酸氢钠水溶液研磨固体。滤出，用水洗涤几次，空气干燥，得到0.65g的深灰色固体。TLC显示与先前所见相同的组分。质谱分析经正离子CI显示m/e＝447和经负离子CI显示m/e＝446。将固体溶于在氯仿中的2％甲醇中并将其在Megabond Elute硅胶柱(10g的SiO2)上层析化，使用在氯仿中的2％甲醇洗脱。把稍快Rf的黄色组分浓缩，得到0.0188g的黄色固体。CI质谱分析经正离子CI显示为基峰的m/e＝447。把固体在甲醇中重结晶，得到0.0178g的黄色固体，熔点为158.1-158.8℃。质子NMR(CDCl3)和CI质谱分析与所需的产物一致(经正离子CI基峰m/z＝447和经负离子CI基峰m/z＝446)。
实施例22 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2-羟基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
在氮气下，将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)(0.3768g，1.16mmol)置于100mL 3颈烧瓶中并将其溶于20mL DMF中。先后用三乙胺(0.49mL，3.5mmol)、HOBT水合物(0.36g，2.3mmol)、TBTU(0.74g，2.3mmol)和DMAP(0.020g)处理溶液。把混合物搅拌10分钟，然后用4-氨基-3-羟基苯基吗啉(参考实施例21)(0.228g，1.17mmol)处理。把混合物搅拌15分钟，然后用三乙胺(0.17mL，1.2mmol)处理。把混合物在室温下搅拌42小时，然后将其加入到50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL水的溶液中。把混合物用乙酸乙酯提取4次，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到0.834克的红紫色的油。将油溶于在氯仿中的2％甲醇中并添加到硅胶柱(直径5.5cm，长度10.5cm)上，先后用在氯仿中的2％甲醇和在氯仿中的5％甲醇洗脱。浓缩黄色部分，得到0.2031克的橙黄色固体。把固体溶于甲醇中，通过中间烧结玻璃漏斗过滤，浓缩为几ml体积，形成固体。滤出固体，用甲醇洗涤，空气干燥，得到0.1613克的褐色固体，MP 248.4-249.6℃。质子COSY NMR和CI质谱分析与所需的产物一致(经正离子CI m/z＝465和经负离子CI m/z＝463)。
实施例23 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(5-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的5-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺(SALOR)制备该化合物，得到黄色固体。(55mg＝39％)，LCMS-m/z＝465.3。
实施例24 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-溴-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市场上可得到的4-溴-苯胺(Aldrich)制备该化合物，得到黄色固体。(1.0g＝75％)，LCMS-m/z＝442.4。
实施例25 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸甲基-(4-吗啉-4-基-苯基)酰胺。
在氮气下，将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例1)(0.1046g，0.2332mmol)置于10mL单颈圆底烧瓶中。把固体溶于2.8mL无水DMF中。在室温下搅拌黄色溶液并用一份氢化钠(0.011g的95％，0.44mmol)处理。混合物发出气体并变为红色溶液。在氮气下，将其搅拌20分钟，然后用碘甲烷(0.015mL，0.033g，0.233mmol)处理。把混合物密封并在室温下搅拌18小时。
浓缩反应混合物以除去大部分的DMF(35C浴@0.5mm)，得到深色半固体。将其先后用几滴水和10mL乙酸乙酯处理。经硫酸镁干燥混合物，过滤，浓缩，得到0.0564克的黄色玻璃状物质。用乙醚研磨玻璃状物质，滤出，在高真空下干燥，得到0.0302g的褐色固体，MP 245.0-246.8℃。质子NMR和CI质谱分析与所需的产物一致(经正离子CI m/z＝463)。
实施例26 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和3-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例18)制备该化合物，得到黄色固体。(120mg＝86％)，LCMS-m/z＝449.5。
实施例27 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和5-氨基-2-吗啉-4-基-苄腈(参考实施例15)制备该化合物，得到黄色固体。(120mg＝82％)，LCMS-m/z＝474.5。
实施例28 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例16)制备该化合物，得到黄色固体。(120mg＝83％)，LCMS-m/z＝467.6。
实施例29 4-[4-({1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
如在实施例12中制备的那样，从8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(参考实施例17)制备该化合物，得到黄色固体。(260mg＝53％)，LCMS-m/z＝548.6。
实施例30 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
将4-[4-({1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例29)(160mg，0.3mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中并冷却至0℃。将HCl气缓慢鼓泡2分钟。固体开始沉淀。加入甲醇(3-4mL)以溶解该固体并把HCl气鼓泡另外2分钟。减压浓缩混合物，用乙醚研磨，真空干燥，得到褐色固体(100mg，76％)。LCMS/m/z＝448.6。
实施例31 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺将6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)(3.0g，8.5mmol)、TBTU(5.5g，17mmol)、1-羟基苯并三唑(2.6g，17mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.05g，催化的)和市场上可得到的4-吗啉-4-基-苯胺(1.66g，9.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)中。加入三乙胺(3.5mL，25mmol)并在室温下把该混合物搅拌17小时。真空浓缩反应混合物，在氯仿(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配残余物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空过滤并真空浓缩。经硅胶上的层析纯化残余物，用在氯仿中的2-5％甲醇洗脱，然后用乙醚研磨，得到黄色粉末。(1.6g＝39％)LCMS-m/z＝479.5mp＝234-236℃。
实施例32 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
如在实施例1中制备的那样，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺(参考实施例12)制备该化合物，得到黄色固体。GC/MS(EI，M+)m/z＝556。
实施例33 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和市场上可得到的3-氯-4-吗啉-4-基-苯胺(Maybridge)制备该化合物，得到黄色固体。(45mg＝31％)LCMS-m/z＝513.5。
实施例34 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例16)制备该化合物，得到黄色固体。(55mg＝61％)，LCMS-m/z＝497.5。
实施例35 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和市场上可得到的2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯胺(SALOR)制备该化合物，得到黄色固体。(55mg＝38％)，LCMS-m/z＝510.5。
实施例36 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和4-硫代吗啉-4-基-苯胺(参考实施例13)制备该化合物，得到黄色固体。(99mg＝71％)，LCMS-m/z＝495.5。
实施例37 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和市场上可得到的4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯胺(Maybridge)制备该化合物，得到黄色固体。(70mg＝49％)，LCMS-m/z＝507.5。
实施例38 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和3-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例18)制备该化合物，得到黄色固体。(80mg＝60％)，LCMS-m/z＝479.5。
实施例39 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇(参考实施例19)制备该化合物，得到黄色固体。(80mg＝60％)。mp＝211.5-212.2℃(分解)，经正离子MS-基峰在m/z＝492和经负离子CI在m/z＝490。
实施例40 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)制备该化合物，得到黄色固体。(170mg＝80％)，LCMS-m/z＝507.5。
实施例41 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例12中制备的那样，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和5-氨基-2-吗啉-4-基-苄腈(参考实施例15)制备该化合物，得到黄色固体。(120mg＝57％)，LCMS-m/z＝504.5。
实施例42 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
在氮气下，将6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)(1.04g，2.93mmol)置于250ml三颈烧瓶中并将其溶于50ml DMF中。把溶液先后用三乙胺(1.22mL，8.79mmol)、HOBT水合物(0.90g，5.9mmol)、TBTU(1.88g，5.9mmol)和DMAP(0.056g，0.46mmol)处理。把该混合物搅拌10分钟，然后将其用4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(参考实施例17)(0.81g，2.9mmol)处理。把混合物搅拌15分钟，然后用三乙胺(0.41mL，2.9mmol)处理。在室温下把混合物搅拌18小时，然后浓缩(1mmHg压力，45C浴)，得到深色液体。用80mL饱和碳酸氢钠水溶液处理浓缩液，用乙酸乙酯提取，在有机层中形成悬浮的黄色固体。滤出固体，用乙醚洗涤，用水洗涤，真空干燥(0.1mmHg压力@25C)，得到0.36克的黄色固体，M.P.＝232.3-232.8C。
质子NMR和CI质谱分析与所需的产物一致(经正离子CI m/e 578和经负离子CI m/e 576)。
把水层用乙酸乙酯提取两次，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到1.35克的深色半固体。将其用乙醚研磨并使之在室温下放置，形成固体。滤出固体，用乙醚洗涤，在室温下真空干燥，得到0.4816克的黄色固体。CI质谱分析与所需的产物一致(经正离子CI M/Z＝578和经负离子CI和M/Z＝576)。
实施例43 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
在氮气下，将4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例42)(0.792克，1.37mmol)置于50ml圆底烧瓶中并将其溶于15ml二氯甲烷中。用15ml三氟乙酸(195mmol)处理溶液，得到深色溶液并将其在室温下搅拌18小时。将其浓缩，得到棕色泡沫。用30ml饱和碳酸氢钠水溶液处理泡沫并在室温下搅拌，形成黄色固体。滤出固体，用水洗涤几次，空气干燥并在高真空下(0.1mmHg压力)干燥，得到0.493克的黄色固体，M.P.＝203.6-204.7C。
质子NMR与CI质谱分析与所需的产物一致(经正离子CI m/z＝478和经负离子CI m/z＝476)。
实施例44-54在Argonaut Quest合成器中，通过平行酰化6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)，制备以下实施例。
使用11种不同的市场上可得到的酰化和磺酰化试剂，以平行的方式衍生出哌嗪侧链。使用的树脂为Argonaut Tech聚苯乙烯胺树脂。每5ml Quest管加入0.010克(0.021mmol)的起始N-H哌嗪和3ml二氯甲烷，随后加入4当量(0.08mmol)的PS-DIEA树脂(二异丙基苄胺PS树脂)，以清除HCl。然后用酰氯、磺酰氯或异氰酸酯(每种2当量)，随后用一些另外的二氯甲烷处理每个管。在氮气下封管并在室温下搅拌3小时。然后打开混合物并用约4当量(0.08mmol)的PS-三重胺树脂(伯胺PS树脂)处理，以清除任何过量的酰化或磺酰化试剂。把混合物密封并搅拌1.5小时，然后直接过滤进入管形瓶，浓缩，得到产物。通过HPLC质谱分析鉴定产物并且经HPLC发现纯度大于90％。使化合物用于5-HT1b实验以用于测定5-HT受体结合亲和性和选择性。
实施例44 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的丙酰氯(Aldrich)制备该化合物。经正离子CI MS-基峰在m/z＝534。
实施例45 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。经正离子CI MS-基峰在m/z＝570通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的乙磺酰氯(Aldrich)制备该化合物。
实施例46 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的二甲基氨磺酰氯(Aldrich)制备该化合物。经正离子CI MS-基峰在m/z＝585。
实施例47 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺。
通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的二甲基氨基甲酰氯(Aldrich)制备该化合物。经正离子CIMS-基峰在m/z＝549。
实施例48 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸乙酰胺。
通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的异氰酸乙酯(Aldrich)制备该化合物。经正离子CI MS-基峰在m/z＝549。
实施例49 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸环己酰胺。
通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的异氰酸环己基酯(Aldrich)制备该化合物。经正离子CI MS-基峰在m/z＝603。
实施例50 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸环戊基酰胺。
通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的环戊基碳酰氯(Aldrich)制备该化合物。经正离子CI MS-基峰在m/z＝574。
实施例51 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(1-吡咯烷-1-基-甲酰氧基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的1-吡咯烷碳酰氯(Aldrich)制备该化合物。经正离子CI MS-基峰在m/z＝575。
实施例52 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的异丙基磺酰氯(Aldrich)制备该化合物。经正性离子CI MS-基峰在m/z＝584。
实施例53 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(2-甲基-丙酰)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的异丁酰氯(Aldrich)制备该化合物。经正性离子CI MS-基峰在m/z＝548。
实施例54 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(1-吗啉-4-基-甲酰氧基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通过以上描述的平行合成，从6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市场上可得到的吗啉-4-碳酰氯(Aldrich)制备该化合物。经正性离子CI MS-基峰在m/z＝591。
实施例55 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例1中制备的，从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例20)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝467。
实施例56 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
如在实施例1中制备的，从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺(参考实施例12)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝544。
实施例57 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
如在实施例1中制备的，从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(参考实施例11)制备该化合物，得到黄色固体。MS(M+H)m/z＝508。
实施例58 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
将6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)(150mg，0.43mmol)、1-羟基苯并三唑(140mg，0.9mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-五亚甲基-脲鎓四氟硼酸盐(290mg，0.9mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(10mg，催化的)、三乙胺(0.2mL，1.5mmol)和市场上可得到的3-氯-4-吗啉-4-基-苯胺(Maybridge)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)中并在室温下搅拌过夜。在17小时时，加入水(20mL)并把生成的混合物搅拌15-30分钟。真空过滤混合物，用水洗涤残余物，空气干燥，得到黄色粉末(220mg＝定量收率)。LC/MS-m/z＝501.5。
实施例59 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例58中制备的，从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例16)制备该化合物，得到黄色固体(210mg＝99％)。LC/MS-m/z＝485.5。
实施例60 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例58中制备的，从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和5-氨基-2-吗啉-4-基-苄腈(参考实施例15)制备该化合物，得到黄色固体(210mg＝99％)。LC/MS-m/z＝492.5。
实施例61 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-酰胺。
如在实施例58中制备的，从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)制备该化合物，得到黄色固体(220mg＝定量收率)。LC/MS-m/z＝495.5。
实施例62 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例1中制备的，从6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例4)和4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例20)制备该化合物，得到黄色固体。LC/MS-m/z＝463.6。
实施例63 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-酰胺。
如在实施例1中制备的，从6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例4)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)制备该化合物，得到黄色固体。LC/MS-m/z＝491.6。
实施例64 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例1中制备的，从6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例4)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例16)制备该化合物，得到黄色固体。LC/MS-m/z＝504.5。
实施例65 6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例1中制备的，从6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例5)和4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例20)制备该化合物，得到黄色固体。LC/MS-m/z＝483.3。
实施例66 5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例1中制备的，从5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例6)和4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例20)制备该化合物，得到黄色固体。(116mg＝84％)LCMS-m/z＝463.5。
实施例67 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在实施例1中制备的，从5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例7)和4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例20)制备该化合物，得到黄色固体(149mg＝50％)LCMS-m/z＝479.4。
以下另外的实施例结合在结构上与实施例44-54相似的4-取代的哌嗪-1-基-苯基酰胺。
实施例68 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(3-羟基-丙酰)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
将6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)(1.5克，2.12mmol)置于含有50mL的CH2Cl2的100mL烧瓶中。用三乙胺(4当量，1.2mL，8.5mmol)和β-丙酰内酯(0.2mL，3.2mmol)处理该悬浮液并把反应物在室温下搅拌2小时，然后加热至50℃反应2小时。然后加入0.8mL另外的b-丙酰内酯并把反应物加热另外4小时。使反应物冷却至室温，然后浓缩(1mmHg压力)。用饱和碳酸氢钠水溶液处理浓缩液，经真空过滤收集生成的固体。经硅胶上的层析纯化残余物，用在氯仿中的2％甲醇洗脱，然后浓缩(1mmHg压力)。然后用乙醚研磨，伴随在50℃下高真空干燥48小时，得到黄色粉末(100mg)LCMS-m/z550，mp＝195-197℃。
实施例69
4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
按照实施例42的方法，从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(参考实施例17)制备该化合物，得到(1.65克，64％)的黄色粉末LCMS-m/z＝556；mp＝219-220℃。
实施例70 4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
使用实施例43的方法，从如在实施例69中制备的4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备该化合物，得到黄色固体LCMS-m/z＝466。
实施例71
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
将4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺二(三氟乙酸盐)(如在实施例70中制备的化合物的游离酸)(4.0克，5.77mmol)置于含有50mL的CH2Cl2和三乙胺(3.2mL和23mmol)的烧瓶中并于15分钟内分批加入乙磺酰氯(0.6mL，6.35mmol)(每次0.1mL)，使之在室温下搅拌20小时。浓缩(1mmHg压力)反应物，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液并用CHCl3提取。合并有机部分，用饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩(1mmHg压力)，得到黄色固体，将其从甲醇中重结晶，得到1.33克的产物LCMS-m/z＝558；mp＝233-234℃。
实施例72 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
将4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺二(三氟乙酸盐)(如在实施例70中制备的化合物的游离酸)(0.69克，1.00mmol)置于含有25mL的CH2Cl2和三乙胺(0.56mL和4mmol)的烧瓶中并加入丙酰氯(0.95mL，1.1mmol)，使反应物在室温下搅拌20小时。经硅胶上的层析纯化残余物，用在氯仿中的2％甲醇洗脱，然后浓缩(1mmHg压力)。用乙醚研磨残余物，然后用CHCl3溶解并浓缩CHCl3，在45℃下高真空干燥48小时，得到黄色粉末(260mg)LCMS-m/z522。
实施例73 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(3-羟基-丙酰)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
使用以上在实施例68中描述的方法，从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和β-丙酰基内酯制备该化合物，得到65mg的黄色粉末LCMS-m/z＝538，mp＝195-199℃。
以下举例说明取代的苯并吡喃-2-“逆酰胺(reverse amide)”(或取代的苯并吡喃-2-基-苯甲酰胺)。
实施例74 N-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺。
在65℃下，将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐参考实施例1(227mg，0.69mmol)、三乙胺(2当量，1.389mmol，0.193mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.69mmol，0.15mL)在甲苯(10mL)中搅拌30分钟。使反应物冷却至22℃并加入4-吗啉代苯甲酸(0.7mmol，145mg)、另外的三乙胺(0.051mL，0.7mmol)和CH3CN(5mL)并把反应物加热至回流1小时。浓缩反应物(1mmHg压力)并在1N甲磺酸和乙醚之间分配残余物。然后用固体K2CO3碱化酸层并把产物提取到CHCl3中。干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩，剩下黄色固体，将其用硅胶层析进一步纯化，使用CHCl3-在CHCl3中的4％CH3OH洗脱。浓缩含有产物的部分，得到13mg的产物LCMS-m/z＝449。
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的对映体。
实施例75 外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
将外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐(实施例75a)(1.04mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中并按顺序加入以下试剂HOBt(0.17g，1.14mmol)、TBTU(0.37g，1.14mmol)和三乙胺(0.6ml，4.2mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入4-(4-吗啉基)苯胺(参考实施例20)(0.185g，1.14mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。
真空浓缩溶液，把剩余物在氯仿/饱和碳酸氢钠之间分配，用氯仿提取(x3)，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗产物。
将粗产物在Waters Delta Prep 4000上层析化，使用1 PrepPak柱(Porasil 37-55μm 125)，用2.5％甲醇/氯仿洗脱。收集产物，得到黄色油。向油中加入乙酸乙酯。把溶液回流，然后冷却，过滤黄色固体，得到55mg(12％收率)的外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(mp 215-216℃)。母液含有76mg，其直接用于以下描述的手性分离。LC/MS(M+1)m/z＝437。
实施例75a外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐。
将8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例1)(0.74g，2.3mmol)溶于冰乙酸(50ml)中并加入10％披钯炭(80mg)。在70℃下，于Parr装置(50磅/平方英寸)中，将混合物氢化3小时。然后，加入浓HCl和10％披钯炭(100mg)并使混合物在70℃下再次经氢化(50磅/平方英寸)1小时。使反应物冷却，过滤催化剂并真空浓缩溶液。反复加入甲苯并浓缩溶液，得到为泡沫的外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐，其无须进一步纯化即可用于下一步反应。LC/MS(M+1)m/z＝277。
实施例76 (+)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
通过使用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)，分离外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例75)(0.52g，1.19mmol)的对映体。用45％异丙醇/己烷洗脱快的(+)异构体(实施例76)并用75％异丙醇/己烷洗脱慢的(-)异构体(实施例77)。
得到为白色固体的快的(+)异构体(实施例76)(250mg，mp 206-207℃，αD+92.66在二氯甲烷中)。LC/MS(M+1)m/z＝437。
实施例77 (-)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
通过使用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)，分离外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例75)(0.52g，1.19mmol)的对映体。用45％异丙醇/己烷洗脱快的(+)异构体(实施例76)并用75％异丙醇/己烷洗脱慢的(-)异构体(实施例77)。
得到为浅红紫色固体的慢的(-)异构体(实施例77)(260mg，mp205.5-207℃，αD-91.08在二氯甲烷中)。LC/MS(M+1)m/z＝437。
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的对映体。
实施例78 外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
将外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐(实施例78a)(1.04mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中并按顺序加入以下试剂HOBt(0.17g，1.14mmol)、TBTU(0.37g，1.14mmol)和三乙胺(0.6ml，4.2mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入4-(4-吗啉基)苯胺(参考实施例20)(0.185g，1.14mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。
真空浓缩溶液，把剩余物在氯仿/饱和碳酸氢钠之间分配，用氯仿提取(x3)，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物。
将粗产物在Waters Delta Prep 4000上层析化，使用1 PrepPak柱(Porasil 37-55μm 125)，用2.5％甲醇/氯仿洗脱。收集产物，得到黄色油。向油中加入乙酸乙酯。把溶液回流，然后过滤冷却的黄色固体，得到55mg(12％收率)的外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(mp 215-216℃)。母液含有76mg，其直接用于以下描述的手性分离。LC/MS(M+1)m/z＝451。
实施例78a外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐。
将外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯(实施例78b)(0.33g，1.04mmol)溶于6M HCl(20ml)中并加热至100℃反应1.5小时。冷却反应物。真空浓缩溶液并加入无水甲苯(x3)，把溶液再次真空浓缩，得到为黄色泡沫的外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐(0.44g，定量收率)，其直接用于下一步反应。LC/MS(M+1)m/z＝291。
实施例78b外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯。
将外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯(实施例78c)(0.43g，1.3mmol)溶于无水二氯甲烷(35ml)中并加入二氧化锰(1.2g，13mmol)。把反应物在室温下搅拌过夜。
通过硅藻土过滤反应物并真空除去溶剂，得到为白色固体的外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯(0.37g，86％收率)，其直接用于下一步反应。GC/MS(EI，M+)m/z＝318。
实施例78c外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯。
将8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例1)(0.48g，1.5mmol)溶于冰乙酸(50ml)中并加入10％披钯炭(100mg)。将混合物在Parr装置中(50磅/平方英寸)于70℃下氢化3小时。
使反应物冷却，过滤催化剂并真空浓缩溶液。向剩余物中加入乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯提取混合物(x3)，干燥(MgSO4)并解吸，得到为黄色油的外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯(0.43g，90％收率)。GC/MS(EI，M+)m/z＝320。
实施例79 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(快速运动的异构体)。
通过使用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)，分离外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例78)(100mg，0.22mmol)的对映体。用35-55％异丙醇/己烷的梯度液洗脱异构体。得到为浅黄色固体的快的异构体(40mg，mp 216℃分解)。LC/MS(M+1)m/z＝451。
实施例80 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(慢速运动的异构体)。
通过使用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)，分离外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(100mg，0.22mmol)的对映体。用35-55％异丙醇/己烷的梯度液洗脱异构体。得到为灰白色固体的慢的异构体(32mg，mp 215℃分解)。LC/MS(M+1)m/z＝451。
实施例81 4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸乙基酰胺将6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例71)(150mg，0.216mmol)置于含有10mL的CH2Cl2的50mL烧瓶中。用三乙胺(0.1mL，0.67mmol)和异氰酸乙酯(0.21mL，18.7mg，0.26mmol)处理该悬浮液并在室温下把反应物搅拌18小时。浓缩反应物(1mmHg压力)并经硅胶上的层析纯化浓缩液。用在氯仿中的1％甲醇洗脱，然后浓缩(1mmHg压力)。然后用乙醚研磨，伴随在50℃下高真空干燥48小时，得到黄色粉末(79mg)LCMS-AP+537.4，mp＝236-238℃。
实施例82 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺在配备有氮气入口和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入327mg(0.89mmol，1.0当量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例23)。将该物质溶于20mL的DMF中，然后加入189mg(1.06mmol，1.2当量)的4-吗啉代苯胺。向搅拌着的溶液中同时迅速加入568mg(1.77mmol，2.0当量)的TBTU和239mg(1.77mmol，2.0当量)的HOBT。此时，借助注射器，于5分钟内加入457mg，577μL(25.2mmol，4.0当量)。使反应物在室温下搅拌18小时，然后在高真空下于旋转蒸发器上浓缩，以除去DMF。用甲醇研磨残余物，经过滤回收粗品固体。然后经快速层析纯化这些残余物，使用在二氯甲烷中的5-10％甲醇的梯度液作为洗脱剂。浓缩从层析得到的洗脱的物质，在高真空下干燥，悬浮于二氯甲烷中，经K2CO3干燥，浓缩，然后从甲醇中结晶，得到为345mg(79％)的黄色固体的纯产物的游离碱。质谱对[C27H32FN4O5+H]+的理论计算值m/z＝393；Obs.＝393。
实施例83 6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺在配备有氮气入口和磁力搅拌器的100mL烧瓶中加入133mg(748mmol，1.1当量)的4-吗啉代苯胺，然后将其溶于20mL的二氯甲烷中。然后向该混合物中加入290mg，367μL(2.24mmol，3.3当量)的乙基二异丙基胺，随后加入已经溶于10ml的二氯甲烷中的250mg(0.68mmol，1.0当量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-碳酰氯(参考实施例23)的溶液。使反应物搅拌4小时，之后经LC/MS没有看到有产物进一步形成。在旋转蒸发器上浓缩粗品反应物，然后用10mL甲醇研磨。经过滤收集粗品固体，然后经快速层析，使用在二氯甲烷中的2-20％甲醇的梯度液洗脱。从二氯甲烷和己烷中重结晶，得到55mg(16％)为黄色固体的纯的产物。质谱对[C27H32N4O5+H]+的理论计算值m/z＝493；Obs.＝493。
实施例84
6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺通过与制备4-吗啉代苯胺衍生物使用的类似的方法，从250mg(0.68mmol，1.0当量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-碳酰氯(参考实施例23)和175mg(0.748mmol，1.1当量)的1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮制备该化合物，得到45mg(12％)为黄色固体的所需的产物。
质谱对[C30H37N5O5+H]+的理论计算值m/z＝548；Obs.＝548。
实施例85 6-甲氧基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺向配备有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中加入50mg(0.115mmol，1.0当量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例31)和10mL的1，2-二氯乙烷。然后借助注射器向该溶液中加入49mg，37μL(0.345mmol，3.0当量)的氯甲酸1-氯乙基酯。形成沉淀，表明形成中间体。把反应物加热至回流3天，经LC/MS进行等分部分的分析仅表明已形成微量产物。此时，向回流的反应物中加入52mg(0.345mmol，3.0当量)的碘化钠。然后LC/MS分析逐渐显示另外5天内形成去甲基化产物。然后冷却反应物，在旋转蒸发器上浓缩，然后作为在含有甲醇的二氯甲烷中的悬浮液经K2CO3干燥，经过滤除去固体，随后把溶液快速层析化，使用在二氯甲烷中的5-20％甲醇的梯度液洗脱，得到34mg(64％)为带红色的固体的纯产物。
质谱对[C25H28N4O5+H]+的理论计算值m/z＝465；Obs.＝465。
实施例86 6-羟基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺向配备有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中加入50mg(0.115mmol，1.0当量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例31)和20mL的二氯甲烷。向该溶液中加入1mL的三溴化硼在二氯甲烷中的1N溶液。使反应物在室温下搅拌2.5天，此时经LC/MS显示完成。在旋转蒸发器上浓缩反应物，然后加入甲醇。浓缩甲醇并重复5次，直到BBr3作为HBr和硼酸三甲基酯被除去。得到的固体氢溴酸盐残余物经LC/MS显示为＞85％的纯产物。质谱对[C25H28N4O5+H]+的理论计算值m/z＝465；Obs.＝465。
实施例87(方法1)
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
向6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(2.10mmol)(参考实施例25b)和二异丙基乙胺(1.4mL，8.6mmol)在34mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入TBTU(1.40g，4.36mmol)和HOBt(0.588g，4.35mmol)，随后加入4-吗啉代苯胺(0.463g，2.60mmol)。在氮气下，将生成的深棕色溶液于室温下搅拌19小时。真空浓缩反应物并用二氯甲烷/甲醇溶解生成的粗产物。过滤生成的混合物，得到一些为黄色固体的产物。浓缩滤液并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，干燥(Mg2SO4)，真空浓缩，得到棕色固体。将其悬浮于甲醇中，过滤，得到为黄色固体的所需的产物(0.714g，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.97(bs，1H，NH)，7.67(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH2’& H6’)，7.47(bs，1H，ArH5)，7.00(s，1H，C＝CH)，6.99(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH3’& H5’)，6.71(bs，1H，ArH7)，3.85(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，3.70(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.55(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，2.95(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，2.73(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.36(s，3H，NCH3)，2.07(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)；质谱对[C27H33N5O4+H]+的理论计算值m/z＝492；Obs.＝492。
实施例87(方法2)
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
将6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例27d)(0.989g，1.59mmol)在20mL甲醇中的溶液倾入到300mL 0.05N盐酸中。于5分钟内澄明的深黄色溶液变为浑浊。把混合物在室温下搅拌45分钟，然后用10％氢氧化钠调节至pH7。经过滤分离生成的黄色沉淀，用水洗涤并在高真空下干燥，得到为黄色固体的所需的产物(0.629g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.97(bs，1H，C(O)NH)，7.67(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH2’& H6’)，7.47(bs，1H，ArH5)，7.00(s，1H，C＝CH)，6.99(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH3’&H5’)，6.71(bs，1H，ArH7)，3.85(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，3.70(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.55(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，2.95(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，2.73(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.36(s，3H，NCH3)，2.07(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)；质谱对[C27H33N5O4+H]+的理论计算值m/z＝492；Obs.＝492。对C27H33N5O4.1.0当量HCl.0.3当量H2O分析理论计算值C 60.79 H 6.54 N13.13。实测值C 60.82 H 6.53 N 13.17。
实施例88 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在参考实施例25a和在实施例87(方法1)中描述的方法，从8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱对[C26H31N5O4+H]+的理论计算值m/z＝478；Obs.478。
实施例89 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
除了从1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮形成酰胺，按照在参考实施例25a和在实施例87(方法1)中描述的方法，从8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱对[C29H36N6O4+H]+的理论计算值m/z＝533；Obs.533。
实施例90 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
使用在实施例87(方法1)中描述的方法，从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸盐酸盐(参考实施例26)制备标题化合物。层析化后，然后从甲醇中结晶，得到为150mg(55％)黄色固体的纯的产物。质谱对[C25H28FN5O3+H]+的理论计算值m/z＝466；Obs.＝466。
实施例91 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
使用在实施例87(方法1)中描述的方法，从6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸盐酸盐(200mg，0.59mmol)(参考实施例26)制备标题化合物。31％收率。质谱对[C28H33FN6O3+H]+的理论计算值m/z＝521；Obs.＝521。
实施例92 8-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在参考实施例25a和在实施例87(方法2)中描述的方法，使用N，N，N’-三甲基乙二胺用于Pd催化的偶合，从8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱对[C26H33N5O4+H]+的理论计算值m/z＝480；Obs.＝480。
实施例93 8-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在参考实施例25a和在实施例87(方法2)中描述的方法，使用N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺用于Pd催化的偶合，从8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱对[C27H35N5O4+H]+的理论计算值m/z＝494；Obs.＝494。
实施例94 8-((3R)-(+)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在参考实施例25a和在实施例87(方法2)中描述的方法，使用(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷用于Pd催化的偶合，从8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱对[C27H33N5O4+H]+的理论计算值m/z＝492；Obs.＝492。
实施例95 8-((3S)-(-)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在参考实施例25a和在实施例87(方法2)中描述的方法，使用(3S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷用于Pd催化的偶合，从8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱对[C27H33N5O4+H]+的理论计算值m/z＝492；Obs.＝492。
实施例96
6-甲氧基-8-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在参考实施例25a和在实施例87(方法2)中描述的方法，使用N，N’-二甲基-3-氨基吡咯烷用于Pd催化的偶合，从8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱对[C27H33N5O4+H]+的理论计算值m/z＝492；Obs.＝492。
实施例97 8-[乙基-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在参考实施例25a和在实施例87(方法2)中描述的方法，使用3-二乙基氨基吡咯烷用于Pd催化的偶合，从8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)制备标题化合物。得到黄色固体。质谱对[C29H37N5O4+H]+的理论计算值m/z＝520；Obs.＝520。
实施例98 4-二甲基氨基-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
向8-溴-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例28b)(139.9mg，0.288mmol)、N-甲基哌嗪(48μL，0.43mmol)和4分子筛在15mL无水甲苯中的悬浮液中加入Pd2(dba)2(15.3mg，16.7μmol)、BINAP(63.0mg，0.101mmol)和碳酸铯(0.436g，1.345mmol)。在氮气下，将生成的深紫红色混合物在回流下加热20小时。把反应混合物冷却至室温并浓缩。经硅胶快速层析纯化粗品混合物，使用100∶0-95∶5二氯甲烷∶甲醇的梯度洗脱，得到为黄色固体的所需的产物(96.9mg，67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.06(s，1H，C(O)NH)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2’& H6’)，7.58(s，1H，ArH3)，7.58(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3’& H5’)，6.95(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，6.76(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，3.90(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.37(bs，4H，ArNCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.01(s，6H，N(CH3)2)，2.71(bs，4H，ArNCH2CH2N)，2.35(s，3H，R2NCH3)；质谱对[C28H36N6O3+H]+的理论计算值m/z＝505；Obs.＝505.5。
实施例99 6-甲氧基-4-甲基氨基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照对实施例98描述的方法，使用N-甲基胺，从8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(参考实施例27b)制备标题化合物，以制备8-溴-4-甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。得到玻璃状橙色固体。质谱对[C27H34N6O3+H]+的理论计算值m/z＝491；Obs.＝491.5。
实施例100 6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。
向配备有氮气入口和磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中加入2.01g(6.3mmol，1.0当量)的6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸盐酸盐。将该物质溶于20mL的DMF中，然后加入1.35g(7.56mmol，1.2当量)的4-吗啉代苯胺。向搅拌着的溶液中迅速同时加入4.05g(12.6mmol，2.0当量)的TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)和1.7g(12.6mmol，2.0当量)的HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)。此时，借助注射器，于5分钟内加入3.25g，4.11mL(25.2mmol，4.0当量)。在室温下，使反应物搅拌18小时，然后于高真空下，在旋转蒸发器上浓缩，以除去DMF。用甲醇研磨残余物并经过滤回收粗品固体。然后把物质溶于二氯甲烷中并用10％碳酸氢钠溶液提取。干燥有机层，然后浓缩。然后经快速层析纯化这些残余物，使用在二氯甲烷中的5-10％甲醇的梯度液作为洗脱剂。然后把从层析得到的物质从甲醇中结晶，得到为2.83g(93％)的黄色固体的纯的产物。质谱对[C26H30FN5O3+H]+的理论计算值m/z＝480；Obs.＝480。
实施例1016-氟-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺按照Howarth等.Tetrahedron，1998，54，10899-10914的通法制备。
在N2气氛和磁力搅拌下，将干燥的6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(实施例72)(1g，1.9mmol)加入到在烧瓶中的100mL严格干燥的1，2-二氯乙烷中。将混合物冷却至0℃并滴加新鲜蒸馏的氯甲酸1-氯乙基酯(650ul，858mg，6mmol，3当量)。然后把反应物在回流下加热5小时，此时，LC/MS显示起始物质消耗完全。加入NaI(1g，1当量)并继续加热另外2天。然后使反应物冷却并减压蒸发至干。加入MeOH(100mL)并加热至回流反应4小时，热过滤并蒸发至干。经层析分离产物，使用硅胶和CHCl3/5％MeOH作为洗脱剂。得到700mg为黄色固体的产物HCl盐。LCMS-m/z＝508。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐 其中R1在每个位置上独立表示氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或者芳基；A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或者任选取代的链炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 R3在每个位置上独立表示-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6链炔基、任选取代的C3-6环烷基或者-AOH；n为2、3或4；P为杂环；R6为-H或者甲基；Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、-CH2NA-、-NACH2-或者5-元杂环；R7为由一或者更多个选自R8-R9和R10的取代基任选取代的单环或者双环芳族环或杂环，其中R7通过单键或者通过环稠合连接于Y；R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、作为接头连接R7至R9的单键、通过环稠合或者通过作为接头的单键连接于R7的五元杂环；R9为任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的哌嗪基-R11、任选取代的吗啉基-R11、任选取代的硫代吗啉基或-C(＝O)A；R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(＝O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、-C(＝O)A、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或者-C(＝O)OA。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1在每个位置上独立表示氢、烷基、环烷基、甲氧基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基，其中烷基和环烷基可以由卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、甲酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、(C1-4烷基)S(＝O)、(C1-4烷基)SO2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基或杂环任选取代。
3.权利要求1-2所述的化合物，其中A表示由以下基团任选取代的烷基卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、甲酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、(C1-4烷基)S(＝O)、(C1-4烷基)SO2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基或杂环。
4.权利要求3所述的化合物，其中R3表示-H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基或AOH，其中C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基和A可以由卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、甲酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S、(C1-4烷基)S(＝O)、(C1-4烷基)SO2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基或杂环任选取代。
5.权利要求1-4中所述的化合物，其中R7为任选结合至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或双环芳族环。
6.权利要求5所述的化合物，其中任选结合杂原子的芳族环包括苯基、1-和2-萘基、2-、3-和4-吡啶基、2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1-、2-和3-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或者三嗪基。
7.权利要求6所述的化合物，其中R7由式(v)表示 其中R7由至少一个选自R8-R9和R10的取代基任选取代，其中R8为单键、-C(＝O)-、-CH2-、-O-、-S-、-SO2-或-S(＝O)-作为接头连接或通过单键或者通过环稠合连接于R7的5-元杂环；R9由任选取代的杂环表示，在杂环的碳上由至少一个选自A的取代基任选取代并且在连接于接头的杂原子对面的杂原子上被进一步取代，其中取代基由R11、-C(＝O)A-、芳基或杂环表示；其中芳基或杂环由卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、甲酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、NH-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S-、(C1-4烷基)S(＝O)-、(C1-4烷基)SO2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环任选取代。
8.权利要求7所述的化合物，其中R10为烷基、羟基、氰基、OA或卤素。
9.权利要求8所述的化合物，其中R10为氰基、羟基、甲氧基、乙氧基或卤素。
10.权利要求1所述的化合物，其中R7由式(vi)表示 其中R8为作为接头的单键和R9为甲氧基、氰基、5-元杂环或由式(vii)、(viii)或(ix)表示的化合物
11.权利要求10所述的化合物，其中R11为-H、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-n-C3H7、-SO2-i-C3H7、-SO2-nC4H10、-SO2-t-C4H10、-SO2NH2、SO2N(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-环己基、-C(＝O)-环戊基、-C(＝O)-吡咯烷、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-吗啉、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)-n-C3H7、-C(＝O)-i-C3H7、-C(＝O)-n-C4H10、-C(＝O)-i-C4H10、-C(＝O)-t-C4H10、CH3OH、SO2CH(CH3)2、SO2NHCH2CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-C(＝O)CH2CH2OH、-C(＝O)NHCH2CH3或C(＝O)OC4H10。
12.权利要求1-11所述的化合物，其中Y为包含一或更多个选自S、N或O的杂原子的5-元杂环。
13.权利要求12所述的化合物，其中Y为吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑。
14.权利要求12所述的化合物，其中Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(CH3)-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)-哌嗪-。
15.一种式(I)的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐 其中R1在每个位置上独立表示氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或者芳基；A为烷基、环烷基、链烯基或者链炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 R3为-H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基或者AOH；n为2或3；P为杂环；R6为-H或者甲基；Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、-CH2N(A)-、-N(A)CH2-或者5-元杂环；R7为由一或者更多个选自R8-R9和R10的取代基任选取代的单环或者双环芳族环或杂环，其中R7通过单键或者通过环稠合连接于Y；R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、作为接头连接R7至R9的单键、通过环稠合或者通过作为接头的单键连接于R7的五元杂环；R9为任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的哌嗪基-R11、任选取代的吗啉基-R11、任选取代的硫代吗啉基或-C(＝O)A；R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(＝O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、-C(＝O)A、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或者-C(＝O)OA。
16.权利要求15所述的化合物，其中R1在每个位置上独立由氢或者具有1-6个碳原子的烷基表示。
17.权利要求15所述的化合物，其中R1在每个位置上独立由具有3-6个碳原子的环烷基表示。
18.权利要求14所述的化合物，其中R1在每个位置上独立由氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基表示。
19.权利要求15所述的化合物，其中R1在每个位置上独立由OA表示，其中A表示烷基。
20.权利要求15所述的化合物，其中R1在每个位置上独立由卤素表示。
21.权利要求20所述的化合物，其中R1在每个位置上独立由溴、氯或氟表示。
22.权利要求15所述的化合物，其中R1在每个位置上独立由氢表示。
23.权利要求15-22的任何一项所述的化合物，其中R3为-H或C1-6烷基。
24.权利要求15-22的任何一项所述的化合物，其中R7由式(v)表示 其中R7由至少一个选自R8-R9和R10的取代基任选取代，其中R8表示作为接头的单键或通过环稠合连接于R7的5-元杂环并且R9为吗啉、硫代吗啉或C(＝O)A。
25.权利要求15所述的化合物，其中R10为至少一个选自烷基、环烷基、OA、卤素和氰基的取代基。
26.权利要求24所述的化合物，其中R10为氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、氯、溴或氟。
27.权利要求15-26所述的化合物，其中R7由式(vi)表示 其中R8为作为接头的单键，R9为甲氧基、氰基或选自式(vii)、(viii)或(ix)的化合物的化合物 其中R11为-SO2CH3、-SO2CH2CH3、SO2-n-C3H7、SO2-i-C3H7、SO2-n-C4H10、SO2-i-C4H10、-SO2-t-C4H10、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NCH2CH3、C(＝O)NH-环-C6H12、C(＝O)-环-C5H10、-C(＝O)-吡咯烷、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-吗啉、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)-n-C3H7、-C(＝O)-i-C3H7、C(＝O)CH2CH2OH、C(＝O)-n-C4H10、-C(＝O)-i-C4H10、-C(＝O)-t-C4H10、-CH3OH、CH2CH2OH或-C(＝O)OC4H10。
28.权利要求15-27所述的化合物，其中Y为包含一或更多个选自S、N和O的杂原子的5-元杂环。
29.权利要求27所述的化合物，其中Y为呋喃、二唑、噁二唑、吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑。
30.权利要求15-29所述的化合物，其中Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(CH3)-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)-哌嗪-。
31.一种式(I)的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐 其中R1在每个位置上独立由氢、C1-6烷基、卤素、羟基、-OA或者氰基表示；其中A为烷基；R2为 R3为-H或C1-6烷基；n为2；R6为-H或者甲基；Y为-C(＝O)NH或-C(＝O)-哌嗪-；R7为由一或者更多个选自R8-R9或R10的取代基任选取代的苯基；R8为通过环稠合或者作为接头的单键连接于R7的五元杂环；R9为吗啉、硫代吗啉、-C(＝O)A或哌嗪-R11；R10为烷基、羟基、氰基、卤素或者OA；R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、-C(＝O)A、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或者-C(＝O)OA。
32.权利要求31所述的化合物，其中R1在每个位置上独立由-H、C1-C6烷基、C3-6环烷基、卤素或者OA表示。
33.权利要求32所述的化合物，其中R1在每个位置上独立由氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基或甲基表示。
34.权利要求33所述的化合物，其中R3为甲基。
35.权利要求33-34所述的化合物，其中Y为-C(＝O)NH-。
36.权利要求35所述的化合物，其中R7为由一或者更多个选自R8-R9和R10的取代基任选取代的苯基，并且其中R8为通过环稠合或者作为接头的单键连接于R7的五元杂环，R9为在碳上由至少一个选自A、哌嗪-R11和硫代吗啉的取代基任选取代的吗啉。
37.权利要求36所述的化合物，其中R9为吗啉。
38.权利要求37所述的化合物，其中R10为氰基、OA、OH或卤素。
39.权利要求38所述的化合物，其中R10为氰基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或羟基。
40.权利要求36的化合物，其中R9为哌嗪-R11，其中R11为-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-n-C3H7、-SO2-i-C3H7、-SO2-n-C4H10、-SO2-i-C4H10、-SO2-t-C4H10、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NCH2CH3、C(＝O)NH-环-C6H12、-C(＝O)-环-C5H10、-C(＝O)-吡咯烷、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-吗啉、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)-n-C3H7、-C(＝O)-i-C3H7、C(＝O)CH2CH2OH、C(＝O)-n-C4H10、-C(＝O)-i-C4H10、-C(＝O)-t-C4H10、-CH3OH、CH2CH2OH或-C(＝O)OC4H10。
41.权利要求1-40中任何一项的化合物，它用于治疗需要这样治疗的动物的抑郁、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠疾病、运动障碍、内分泌疾病、血管痉挛和性功能障碍。
42.一种治疗患有抑郁、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠疾病、运动障碍、内分泌疾病、血管痉挛和性功能障碍的人或动物的方法，它包括给予这样的动物有效量的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
43.权利要求1-40中任一项的化合物在制备治疗下列疾病的药物中的用途抑郁、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠障碍、胃肠疾病、运动障碍、内分泌疾病、血管痉挛和性功能障碍。
44.一种药用组合物，它包含权利要求1-40中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
45.一种式(VIe)的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐 其中R1在每个位置上独立表示氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、甲氧基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或者芳基；A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或者任选取代的链炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 和X由O表示。
46.式(VIf)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐 其中R1在每个位置上独立表示氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、甲氧基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或者芳基；A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或者任选取代的链炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 和X由O表示。
47.一种式(VIg)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐 R1在每个位置上独立表示氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、甲氧基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或者芳基；A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或者任选取代的链炔基；L表示离去基团；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 和X由O表示。
48.式(VIh)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐 其中R1在每个位置上独立表示氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、甲氧基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或者芳基；A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或者任选取代的链炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 和X由O表示。
49.一种制备权利要求45所述的式(VIe)化合物的方法，它包括在催化剂和碱存在下使式(VId)化合物 与HR2反应。
50.一种制备权利要求46所述的式(VIf)化合物的方法，它包括在酸和水存在下加热权利要求45所述的式(VIe)化合物。
51.一种制备权利要求47所述的式(VIg)化合物的方法，它包括用离去基团替代式(Vig)的羧酸酯部分的羟基。
52.一种制备权利要求48所述的式(VIh)化合物的方法，它包括使权利要求46所述的式(VIf)化合物与H2R7反应，其中R7为用一或更多个选自R8-R9和R10的取代基任选取代的单环或双环芳族环或杂环，其中R7通过单键或通过环稠合连接于Y；R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、通过环稠合或者作为接头的单键连接于R7的五元杂环；R9为用至少一个选自A、硫代吗啉、哌嗪-R11、任选取代的芳基、任选取代的杂环或-C(＝O)CA的取代基任选取代的吗啉；R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(＝O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NH-A、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或者-C(＝O)OA。
53.一种制备权利要求48所述的式(VIh)化合物的方法，它包括使式(VIg)化合物与H2R7反应，其中R7为由一或更多个选自R8-R9和R10的取代基任选取代的单环或双环芳族环或杂环，其中R7通过单键或通过环稠合连接于Y；R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、通过环稠合或者作为接头的单键连接于R7的五元杂环；R9为由至少一个选自A、硫代吗啉、哌嗪-R11、任选取代的芳基、任选取代的杂环或-C(＝O)CA的取代基任选取代的吗啉；R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(＝O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或者-C(＝O)OA。
全文摘要
在此提供式(I)化合物，其中所述化合物用于治疗精神病学疾病，包括(但不限于)例如抑郁、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠紊乱。化合物也可以用于治疗胃肠疾病、运动障碍、内分泌疾病、血管痉挛和性功能障碍。化合物为5HT
文档编号C07D417/12GK1592745SQ02806537
公开日2005年3月9日 申请日期2002年1月15日 优先权日2001年1月16日
发明者M·查普德莱尼, T·达文波尔特, M·海伯莱因, C·霍尔希勒, J·麦克考利, E·皮尔森, D·索恩 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司