专利名称：中间体卤代苯基衍生物及其在制备吡咯衍生物中的应用的制作方法
具有如下通式的吡咯衍生物 其中X1是卤素，X2和X3各自独立是氢或卤素，是用于治疗全身性霉菌病的有价值的药物，并具有广泛的抗真菌谱。然而，该衍生物迄今只可通过多步线性合成获得，这种方法总产率低，对于分子中的(1R，2R)-丙基部分(EP 0667 346 A2，南非专利99/1763，WO01/32652)，其非对映选择性也低。
现在，意外地发现了上述吡咯衍生物能用一种简单地多的方法制备，这种方法加工步骤明显减少，产率显著增加，非对映选择性明显改善。具备这些优点的方法可以如下列反应路线1所描述
反应路线1 图中符号具有下边给出的含义。
因此，在实施方案1中，本发明涉及具有如下通式的新型中间体 其中R1是卤素，离去基团或1H-1，2，4-三唑-1-基，并且R2是乙炔基或羧基，X1是卤素并且X2和X3各自独立是氢或卤素。
在上述反应路线1中，上述式I包含式I-1，I-2，I-3和I-4。
在实施方案2中，本发明涉及具有如下通式的卤代苯基衍生物的非对映选择性合成
其中R11是卤素或离去基团，X1是卤素，并且X2和X3各自独立是氢或卤素，其特征在于它包含在钯催化剂和有机金属试剂的存在下、在非极性有机溶剂中，将具有如下通式的卤代苯基衍生物 其中R11，X1，X2和X3如上，与具有如下通式的炔反应 其中L是卤素或离去基团。
在该方法中R11和L表示卤素，优选氯或溴，特别是氯基，或者离去基团如低级烷基硫酰基，苯基磺酰基或低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基(mesyl)，苯磺酰或对甲苯磺酰基(tosyl)。R11优选是氯，L优选是甲磺酰基。
在钯催化剂的存在下、在非极性有机溶剂中进行化合物II与III之间的反应。该催化剂优选是Pd(O)有机络合物，Pd(II)盐或其有机络合物。这些催化剂的实例是四氧膦基钯(tetraphosphinyl palladium)，二氯化钯，双乙酸钯或其有机络合物，例如双乙腈络合物。优选在膦配体如三苯膦的存在下进行反应。在有机金属试剂的存在下进行反应，优选过量的二-(低级烷基)-金属试剂，其中所述金属选自Li，Mg，Zn，Sn和Al。优选所述金属是锌；优选所述试剂是二乙基锌。对于该反应优选的非极性有机溶剂是正己烷，甲苯和四氢呋喃。反应温度优选是-40℃-+40℃，特别是+25℃-+30℃。随后以通常方法加工(work up)反应产物，并使用有机溶剂如乙酸乙酯萃取。
在产生的化合物I-1中，R11被1H-1，2，4-三唑基取代，并且乙炔基被氧化成羧基；尽管这些反应步骤可以以任何顺序进行，优选首先引入1H-1，2，4-三唑基，产生化合物I-3，接着通过氧化产生化合物I-2。
化合物I-1和I-4与1H-1，2，4-三唑的反应是在碱的存在下在极性或非极性有机溶剂中进行，例如二甲亚砜，二甲基甲酰胺，四氢呋喃或低级链烷醇如甲醇，乙醇或异丙醇。对于碱优选使用碱金属氢氧化物或氢化物，最优选氢氧化钠。温度有利地为40℃-80℃。优选通过加入酸如盐酸或草酸将式I-3和I-2的反应产物作为水溶性的N-季盐回收。
将化合物I-1和I-3氧化以引入羧基代替乙炔基。氧化在溶剂中进行，例如水，乙酸或乙酸乙酯，并且优选在催化剂如二氧化钌的存在下通过使用碱金属高碘酸盐(例如(偏)高碘酸钠)或次氯酸盐来完成。另一种氧化剂是碱金属高锰酸盐。该氧化优选在约40-70℃的温度下和针对氧化的相转移试剂如氯化三烷基(C8/C10)甲铵(trialkyl(C8/C10)methylammonium chloride)(ADOGEN464)的存在下进行。
例如通过在有机溶剂中与二硫代磷酸O，O-二-(低烷基)酯和氨或六甲基二硅氮烷，例如在甲苯中与O，O-二乙基二硫代磷酸酯和六甲基二硅氮烷反应，将式I-2的羧酸转化为硫代酰胺IV。优选温度范围是60-80℃。备选的硫代酰胺化方法是使用羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)，将羧酸I-2转化为酰胺VI来生产相应的β-内酯，随后用氨水处理，接着获得的酰胺VI在室温至大约80℃的温度下在惰性有机溶剂例如四氢呋喃中与2，4-双-(4-甲氧苯基)-1，3，2，4，dithiadiphosphetan-2，4-dithion(Lawesson试剂)反应。
另一种可能是在约30℃-50℃使用氧氯化磷(phosphoroxychloride)将酰胺VI脱水为腈，随后通过标准方法如水中的HSPS(OEt)2或(NH4)2S水溶液在大约70℃将该腈转化为硫代酰胺。
优选在惰性有机溶剂如乙腈，乙醇或甲醇中、在室温和约80℃之间的温度下，化合物IV最后与2-溴-4’-氰基-乙酰苯反应以生产具有式V的所需的最终产品。在EP 0667 346 A2，南非专利99/1763和WO 01/32652中也描述该反应。
化合物V作为抗真菌剂的治疗活性决定上式中X1，X2和X3的意义；优先X1是2-氟，X2是氢，并且X3是4-氟或5-氟。
下列实施例更详细地说明本发明。
实施例1将1.062g(4.092mmol)二氯化钯(II)-双乙腈溶解在380ml四氢呋喃中。室温加入2.710g(10.23mmol)三苯膦。反应混合物变黄，5分钟后变混浊。室温持续搅拌10分钟，然后加入27.29g(184.1mmol)(R)-甲磺酸1-甲基-丙-2-炔基酯和19.50g(102.3mmol)2-氯-1-(2，5-二氟代-苯基)-乙酮(ethanone)。将279.0ml(306.9mmol)二乙基锌的甲苯(1.1M；100％)溶液中的大约30ml溶液逐滴加入，以便使温度上升至36℃。在37-38℃下在13分钟内将剩余的所述二乙基锌溶液逐滴加入，然后通过冷却将温度保持在39℃以下。持续搅拌40分钟(温度26℃)。将反应混合物倒入80.00ml(614.4mmol)25％盐酸水溶液和800ml去离子水(含冰)的混合物中。
使用每次400ml乙酸乙酯萃取反应混合物三次，使用每次250ml 5％氯化钠水溶液洗涤有机相两次，合并，通过硫酸钠干燥，蒸发，再次溶解在大约100ml乙酸乙酯中，通过硫酸钠干燥，蒸发至干燥。获得31.45g(2R，3S)-1-氯-2-(2，5-二氟代-苯基)-3-甲基-戊-4-炔-2-醇，其是黄色的油，含有86.5％的所述非对映异构体。纯度67.4％。产率84.7％。
NMR(CDCl3)1.20(d，3H9，2.2(s，1H)，2.70(bd，1H)，3.20(q，1H)，4.20(m，2H)，6.9-7.4(m，3H)。
如下制备用作原材料的2-氯-(2，5-二氟代-苯基)-乙酮将100.0g(876.5mmol)1，4-二氟代苯和90.83ml(1139mmol)氯乙酰氯冷却至10℃。在5分钟内10-17℃下加入153.5g(1139mmol)氯化铝(99％)并加热至室温。加热混合物30分钟至60℃，在该温度下加热持续另外70分钟。将反应混合物冷却至室温并倒入0.81冰和400ml室温浓盐酸水溶液的混合物中，用每次500ml乙酸乙酯的萃取两次，用200ml水洗涤有机相一次，用400ml半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次，通过硫酸钠干燥，在400ml正己烷中80℃溶解1小时，在加入4g活性炭后，热过滤，室温搅拌并冷却至0℃；减压室温干燥形成的晶体来生产104g(69％)2-氯-1-(2，5-二氟代-苯基)-乙酮。
NMR(CDCl3)4.72(d，2H)，7.10-7.30(m，2H)，7.60-7.70(m，1H)。
如下制备上面使用的(R)-甲磺酸1-甲基-丙-2-炔酯将190ml二氯甲烷中的25.30g(353.7mmol)(R)-(+)-丁炔-2-醇冷却至-78℃，在-78℃1小时内搅拌同时小心加入99.09ml(707.4mmol)三乙胺和41.23ml(530.5mmol)甲磺酰氯。将反应混合物倒入200ml半饱和碳酸氢钠水溶液中，用每次100ml二氯甲烷萃取两次，用水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。获得76.2g粗产物，使用21二氯甲烷在50g硅胶上过滤并收集2个初馏分(2×500ml)。在蒸发溶剂后获得52.4g(100％)(R)-甲磺酸1-甲基-丙-2-炔酯，其是浅黄色液体。
NMR(CDCl3)1.66(d，3H)，2.71(s，1H)，3.13(s，3H)，5.29(q，1H)。
实施例2将887.3mg(3.423mmol)二氯化钯(II)-双乙腈溶解在325.0ml四氢呋喃中。加入2.243g(8.530mmol)三苯膦。反应混合物变黄，6分钟后变混浊。室温搅拌反应混合物10分钟，然后加入22.81g(153.9mmol)(R)-甲磺酸1-甲基-丙-2-炔酯和16.30g(85.52mmol)2-氯-1-(2，5-二氟代-苯基)-乙酮，逐滴加入总共233.3ml(256.6mmol)二乙基锌的甲苯(1.1M)溶液中的大约25ml溶液。允许温度上升至36℃。在37-38℃下在12分钟内将剩余的二乙基锌溶液逐滴加入，然后防止温度上升到39℃之上。40分钟(温度约27℃)后将反应混合物倒入350ml冰冷的半饱和氯化钠水溶液之上，加入500ml乙酸乙酯，室温搅拌混合物5分钟，加入70ml 25％盐酸水溶液(一切都在溶液中)。用250ml乙酸乙酯洗涤水相一次，用150ml四分之一饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相一次，用50ml 0.1N盐酸水溶液洗涤一次。合并有机相，通过硫酸钠干燥并蒸发至干燥。获得24.85g(2R，3S)-1-氯-2-(2，5-二氟代-苯基)-3-甲基-戊-4-炔-2-醇，其是70.5％纯度，并且含有86％所述的非对映异构体。产率83.1％。
NMR谱与实施例1中所描述的相同。
实施例3将16.33mg(0.0630mmol)二氯化钯(II)-双乙腈溶解在6.00ml四氢呋喃中。加入41.29ml(0.157mmol)三苯膦。反应混合物变黄，室温搅拌10分钟。加入419.8mg(2.833mmol)(R)-甲磺酸1-甲基-丙-2-炔酯和300.0mg(1.574mmol)2-氯-1-(2，4-二氟代苯基)-乙酮，此外在25-35℃下在5分钟内加入4.293ml(4.722mmol)二乙基锌的甲苯(1.1M)溶液，后者逐滴加入，间歇冷却反应混合物。室温持续搅拌45分钟。将反应产物加入10ml冰冷却的水和5ml 25％盐酸水溶液中，用每次25ml乙酸乙酯萃取两次，用15ml水洗涤有机相一次，合并，通过硫酸钠干燥，蒸发至干。获得444mg(2R，3S)-1-氯-2-(2，4-二氟代苯基)-3-甲基-戊-4-炔-2-醇，其是黄色的油，纯度为78.6％，含有77％所述的非对映异构体。产率90.6％。
NMR(CDCl3)1.22(d，3H)，2.2(6d，1H)，2.7(vbs，1H)，3.20(q，1H)，4.20(dxd，2H)，6.70-6.90(1m，2H)，7.20-7.70(m，1H)。
实施例4将163.3mg(0.630mmol)二氯化钯(II)-双乙腈溶解在60.00ml四氢呋喃中，加入412.9mg(1.570mmol)三苯膦。反应混合物变黄，室温搅拌10分钟。然后加入4.198g(28.33mmol)(R)-甲磺酸1-甲基-丙-2-炔酯和3.00g(15.74mmol)2-氯-1-(2，4-二氟代苯基)-乙酮，此外在25-35℃下在5分钟内逐滴加入42.93ml(47.22mmol)二乙基锌的甲苯(1.1M)溶液；间歇冷却混合物并随后室温搅拌40分钟。在倒入50ml冰冷的水和50ml 25％盐酸溶液中后，用每次50ml乙酸乙酯萃取混合物两次。用50ml水洗涤有机相一次，合并，通过硫酸钠干燥并蒸发至干。获得5.029g(2R，3S)-1-氯-2-(2，4-二氟代-苯基)-3-甲基-戊-4-炔-2-醇，其是暗黄色的油(73％纯)，含有76％所述的非对映异构体，相当于95.3％的产率。
NMR谱与实施例3中所描述的相同。
实施例5将18.29g(259.5mmol)1，2，4-三唑溶解在120ml二甲亚砜中，并加入7.061g(173.0mmol)氢氧化钠。70℃搅拌混合物20分钟，冷却至室温，并加入31.40g(86.50mmol)(2R，3S)-1-氯-2-(2，5-二氟代-苯基)-3-甲基-戊-4-炔-2-醇(实施例1的产物)在120ml二甲亚砜中的溶液。70℃搅拌获得的混合物3.5小时。
将反应混合物倒入11冰水和80ml 25％盐酸溶液中，用每次250ml甲苯萃取两次，用50ml盐酸溶液萃取甲苯相一次，合并盐酸相，使用大约150ml 6M的碳酸钾溶液使其转变为碱性，用每次250ml乙酸乙酯萃取两次，用每次100ml水洗涤有机相两次，合并，通过硫酸钠干燥，用100ml萃取甲苯相一次和40ml约12％盐酸溶液萃取一次。合并盐酸相，使用6M碳酸钾溶液使其变为碱性，用每次200ml乙酸乙酯萃取两次，用每次150ml水洗涤有机相两次，与来自第一次萃取的乙酸乙酯相合并，通过硫酸钠干燥，浓缩至大约200g，滤出不溶性物质，将滤液浓缩至大约130g，加入25ml 30％乙醚/盐酸(ethereal hydrochloric acid)，室温持续搅拌1小时，在0℃下搅拌1小时。在0℃下过滤混合物并用每次30ml乙酸乙酯洗涤两次，以生产19.5g(2R，3S)-1-[2-(2，5-二氟代-苯基)-2-羟基-3-甲基-戊-4-炔]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓-氯化物(纯度80.6％)，其含有87.4％所述的非对映异构体，相当于57.9％的产率。
NMR(DMSO)0.93(d，3H)，3.18-3.30(m，2H)，4.6(s，2H)，5.97(s，1H)，6.9-7.2(m，3H)，7.6(s，1H)，8.3(s，1H)。
实施例6将15.12g(214.5mmol)1，2，4-三唑溶解在120ml二甲亚砜中，并加入5.836g(143.0mmol)氢氧化钠，70℃持续搅拌20分钟。将混合物冷却至室温，并加入24.81g(71.49mmol)(2R，3S)-1-氯-2-(2，5-二氟代-苯基)-3-甲基-戊-4-炔-2-醇(来自实施例2)在100ml二甲亚砜中的溶液。70℃搅拌该混合物3小时。
将反应混合物倒入1.51水中，用300ml甲苯萃取；在玻璃纤维/滤纸上实现分离。用300ml甲苯萃取水相并用每次500ml水萃取有机相两次，随后用200ml水洗涤一次，用每次50ml 2N盐酸溶液洗涤两次。合并水相，用125ml 6M碳酸钾水溶液使其变为碱性，每次150ml乙酸乙酯萃取三次，每次250ml水洗涤乙酸乙酯相两次，合并，通过硫酸钠干燥和过滤。在加入5.309g(57.19mmol)的草酸之后将混合物浓缩至大约60g，0℃搅拌1小时，过滤并用20ml乙酸乙酯(0℃)和20ml乙酸乙酯/正己烷1∶1洗涤，产生13.12g(2R，3S)-1-[2-(2，5-二氟代-苯基)-2-羟基-3-甲基-戊-4-炔]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓-草酸盐(纯度90％)，其含有98.5％所述非对映异构体，相当于45.0％的产率。
NMR(DMSO)与实施例5相同。
实施例7将3.174g(45.03mmol)1，2，4-三唑溶解在22.0ml二甲亚砜中，加入1.225g(30.02mmol)氢氧化钠，并在70℃搅拌混合物20分钟。在冷却至室温后加入(2R，3S)-1-氯-2-(2，4-二氟代-苯基)-3-甲基-戊-4-炔-2-醇(来自实施例4)在20ml二甲亚砜中5.030g(15.01mmol)的溶液，70℃搅拌该混合物3小时。
将反应混合物倒入100ml水中，用每次100ml甲苯萃取两次，用每次100ml水洗涤有机相，然后用100ml萃取一次，每次80ml 2N盐酸溶液洗涤两次；合并盐酸相，用6M碳酸钾水溶液使其变为碱性，每次80ml乙酸乙酯萃取两次，每次50ml水洗涤乙酸乙酯相两次，合并，通过硫酸钠干燥，过滤，用每次大约20ml乙酸乙酯洗涤并蒸发至干。获得3.074g(2R，3S)-2-(2，4-二氟代-苯基)-3-甲基-2-[1，2，4]三唑-1-基-戊-4-炔-2-醇(纯度82％)，相当于46.0％的产率。在25ml叔丁基-甲基醚中煮沸其1小时，冷却至0℃，过滤并在0℃用叔丁基甲基醚洗涤以生产1.655g产物，其是白色晶体，100％纯，相当于39.8％的产率。
NMR(CDCl3)1.0(d，3H)，2.3(s，1H)，3.2(q，1H)，4.47(s，1H)，4.85(qxd，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.2-7.5(m，1H)，7.5(s，1H)，7.9(s，1H)。
实施例8在0℃、5分钟内将27.51g(128.6mmol)(偏)高碘酸钠在500ml去离子水中的溶液加至71.30mg(0.322mmol)氧化钌(IV)水合物中。反应混合物变黄。加入101.3μl(0.225mmol)ADOGEN464，接着在6-7℃、35分钟内加入13.12g(32.15mmol)(2R，3S)-1-[2-(2，5-二氟代苯基)-2-羟基-3-甲基-戊-4-炔]-1H-[1，2，4]三唑-4-鎓-草酸盐(来自实施例6)在300ml乙酸和60ml去离子水中的溶液，逐滴加入最后的反应剂。在加热至室温后，室温搅拌混合物21/2小时。
将80ml异丙醇加至反应混合物中，室温持续搅拌10分钟(pH1.4)，然后在22-26℃下用大约280ml 4N氢氧化钠水溶液将pH调整为4，用600ml水稀释，用每次500ml乙酸乙酯萃取六次，合并有机相，通过硫酸钠干燥并蒸发。获得18.9 g褐色半晶体(2R，3R)-3-(2，5-二氟代苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基-丁酸，其溶解在100ml乙酸乙酯中，在回流条件下沸腾30分钟，用冰将溶液冷却至室温，加入15ml约30％的乙醚/盐酸，室温搅拌混合物1小时，0℃搅拌30分钟，过滤，用乙醚洗涤，在40℃减压条件下干燥2小时获得的结晶。获得12.75g产物，其是白色粉末(纯度80％)，含有99.4％所述非对映异构体，相当于95.1％的产率。该化合物具有162-178℃的熔点(dec.)。
NMR(DMSO)0.88(d，3H)，2.50(s，1H)，3.12(q，1H)，4.75(dxd，2H)，6.0(vb，1H)，6.9-7.0(m，1H)，7.1-7.25(m，2H)，7.71(s，1H)，8.5(s，1H)。
实施例9在0℃、10分钟内将30ml去离子水中的2.449g(11.68mmol)(偏)高碘酸钠加至12.96mg(0.0584mmol)氧化钌(IV)水合物中。反应混合物变黄。加入8.264mg(0.0205mmol)ADOGEN464并且随后在5-8℃、15分钟内逐滴加入810.0mg(2.921mmol)(2R，3S)-2-(2，4-二氟代-苯基)-3-甲基-1-[1，2，4]三唑-1-基-戊-4-炔-2-醇(来自实施例7)在20ml乙酸和2ml去离子水中的溶液。室温下搅拌混合物1小时。
将2ml异丙醇加至反应混合物中，然后用大约40ml 2N氢氧化钠水溶液将pH值调整至4，用100ml水稀释混合物，用每次40ml乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，通过硫酸钠干燥，在30g硅胶上过滤并蒸发至干。获得893mg(2R，3R)-3-(2，4-二氟代-苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基-丁酸，在回流条件下在乙酸乙酯中加热20分钟，冷却至室温并蒸发。获得760mg产物，其含有99％所述非对映异构体，相当于88％的产率。
NMR(DMSO)0.85(d，3H)，3.1(q，1H)，4.72(dxd，2H)，5.8(vb，1H)，6.8-6.90(m，1H)，7.1-7.35(m，2H)，7.6(s，1H)，8.30(s，1H)。
实施例10在油浴中具有磁搅拌器的玻璃耐压管中，将250.0mg(0.840mmol)(2R，3R)-3-(2，5-二氟代苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基-丁酸溶解在10.00ml甲苯中。
加入219.0μl(1.050mmol)六甲基二硅氮烷和534.8μl(3.360mmol)O，O-二乙基二硫代磷酸酯，在125℃下搅拌混合物16小时。
将反应混合物倒入12ml冰冷的2N盐酸溶液中。用10ml甲苯和3ml乙酸漂洗耐压管。在萃取后使用5ml冰冷的2N盐酸溶液反萃取，合并有机相，使用10ml 4N氢氧化钠水溶液使其成为碱性，用每次25ml乙酸乙酯萃取两次，用10ml水洗涤有机相，合并，通过硫酸钠干燥并蒸发至干。获得130mg(2R，3R)-3-(2，5-二氟代苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基-丁酰胺，其为黄色泡沫，在大约3ml二氯甲烷∶正己烷1∶1中溶解，过滤，用1ml二氯甲烷∶正己烷1∶1洗涤，产生的晶体在室温减压下干燥，生产65mg产物，其为白色晶体，相当于24.7％的产率。
NMR(DMSO)0.94(d，3H)，3.60(q，1H)，4.52(d，1H)，4.85(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.25(3m，3H)，7.60(s，1H)，8.3(s，1H)，9.95和10.1(2s，2x1H)。
以已知方法可以将该产物转化为(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)-三唑-2-基]-2-(2，5-二氟代苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁烷-2-醇，例如在南非专利99/1793(参考其实施例4h)中。
实施例11将10g(27mmol)(2R，3R)-3-(2，5-二氟代苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]-三唑-1-基-丁酸(草酸盐)溶解在200ml四氢呋喃中，在加入5.8g(35mmol)1，1’-羰基二咪唑后，在60℃下搅拌3小时。在蒸发溶剂后将反应混合物倒入300ml 0.5N HCl溶液中，并用每次300ml乙酸乙酯萃取3次。通过Na2SO4干燥萃取物并蒸发。产生7.1g(94％产率)(3R，4R)-4-(2，5-二氟代-苯基)-3-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-氧杂环丁烷-2-酮。
NMR(CDCl3)1.12(d，3H)，3.98(q，1H)，4.90(dxd，2H)，7.05-7.20(m，3H)，7.88(s，1H)，8.14(s，1H)。
实施例12将7.1g(25.4mmol)(3R，4R)-4-(2，5-二氟代苯基)-3-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-氧杂环丁烷-2-酮溶解在250ml氨水(NH4OH 25％)中，在加入64mg(0.5mmol)二甲基氨基吡啶后，在室温下搅拌1小时。蒸发反应混合物产生粗制的7.55g(100％产率)(2R，3R)-3-(2，5-二氟代苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基-丁酰胺。
NMR(DMSO)0.8(d，3H)，3.20(q，1H)，4.62(d，1H)，4.74(d，1H)，6.72(s，1H)，6.89-6.95(m，1H)，7.04-7.2(m，2H)，7.6(s，2H)，8.1(s，1H)，8.3(s，1H)。
实施例13在40℃下，将5.8g(20mmol)(2R，3R)-3-(2，5-二氟代苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基-丁酰胺与7.3ml(78mmol)POCl3加热3小时。在冷却至室温后，将过量POCl3减压蒸发，以产生粗制的10.3g(2R，3R)-3-(2，5-二氟代苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基-丁腈，其直接用于下一步(实施例14)。
实施例14将6.16g(20mmol)(2R，3R)-3-(2，5-二氟代苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]-三唑-1-基-丁腈溶解在150ml四氢呋喃中，在加入120ml 20％硫酸铵水溶液中后，在60℃振荡反应混合物的2相4小时。为了进一步加工(work-up)，将反应混合物倒入250ml水中，并用每次300ml乙酸乙酯萃取两次。用25ml叔丁基甲基醚在室温下处理粗制晶体1小时，过滤并干燥。第一次和第二次收获产生4.35g(71％)纯(2R，3R)-3-(2，5-二氟代苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基-硫代丁酰胺。
NMR谱与实施例10中所述相同。
实施例15将165mg(0.55mmol)(2R，3R)-3-(2，4-二氟代苯基)-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基-丁酸溶解在3.3ml四氢呋喃中，在加入120mg(0.72mmol)1，1’-羰基二咪唑后，在60℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入10ml0.5N HCl溶液中，用每次25ml乙酸乙酯萃取两次，干燥并蒸发至干。将粗残渣溶解于6ml 25％氢氧化铵水溶液中，在加入2mg二甲基氨基吡啶后，室温搅拌1小时。在蒸发反应混合物之后，在40℃下用200mg POCl3处理产生的残渣3小时。在减压蒸发过量POCl3之后，将粗产物倒入水中，并用15ml乙酸乙酯萃取两次。用Na2SO4干燥并蒸发有机相。硅胶柱层析(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1∶1)产生95mg(74％)(2R，3R)-3-(2，4-二氟代苯基-3-羟基-2-甲基-4-[1，2，4]三唑-1-基丁腈。
NMR(DMSO)1.05(d，3H)，3.1(q，1H)，4.70(dxd，2H)，6.60(s，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.75(s，1H)，8.40(s，1H)。
与上述实施例14类似，可将该化合物转化为硫代酰胺。然后以已知方法将硫代酰胺转化为(2R，3R)-3-[4-(4-氰基苯基)-噻唑-2-基]-2-(2，4-二氟代苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁烷-2-酮，例如在南非专利99/1763(参考其实施例4h)或EP0 667 346 A2(参考其实施例88)中。
权利要求
1.具有如下通式的卤代苯基衍生物 其中R1是卤素，离去基团或1H-1，2，4-三唑-1-基，并且R2是乙炔基或羧基，X1是卤素，X2和X3各自独立是氢或卤素。
2.制备具有如下通式的卤代苯基衍生物的方法 其中R11是卤素或离去基团，X1是卤素，X2和X3各自独立是氢或卤素，其特征在于它包含在钯催化剂和有机金属试剂的存在下、在非极性有机溶剂中，将具有如下通式的卤代苯基衍生物 其中R11，X1，X2和X3如上所定义，与具有如下通式的炔反应 其中L是卤素或离去基团。
3.按照权利要求2的方法，其中R11是氯。
4.按照权利要求2或3的方法，其中L是低级烷基磺酰基。
5.按照权利要求4的方法，其中L是甲磺酰基。
6.按照权利要求2至5中任何一项的方法，其中所述钯催化剂是Pd(0)有机络合物，Pd(II)盐或其有机络合物。
7.按照权利要求6的方法，其中所述钯催化剂是四氧膦基钯。
8.按照权利要求6的方法，其中所述钯催化剂是二氯化钯，或者它的双乙腈络合物。
9.按照权利要求6的方法，其中所述钯催化剂是双乙酸钯或它的双乙腈络合物。
10.按照权利要求2至9中任何一项的方法，其是在膦配体的存在下进行。
11.按照权利要求10的方法，其中所述膦配体是三苯膦。
12.按照权利要求2至11中任何一项的方法，其中所述有机金属试剂包括过量的二-(低级烷基)-金属试剂，其中所述金属选自Li，Mg，Zn，Sn和Al。
13.按照权利要求12的方法，其中所述二-(低级烷基)-金属试剂是二-(低级烷基)-锌。
14.按照权利要求13的方法，其中所述二-(低级烷基)-锌是二乙基锌。
15.按照权利要求2至14中任何一项的方法，其中使用的所述非极性溶剂选自正己烷，甲苯和四氢呋喃。
16.按照权利要求2至15中任何一项的方法，其中获得的具有通式I-1的卤代苯基衍生物被转化为具有下式的化合物 其中X1，X2和X3如权利要求2中所定义，其是通过将化合物I-1转化为下式的化合物 其中X1，X2和X3如权利要求2中所定义，或转化为下式的化合物 其中X1，X2和X3如权利要求2中所定义，随后将化合物I-3和I-4转化为化合物I-2。
17.按照权利要求16的方法，其中化合物I-1被转化为化合物I-3，并且后者被转化为化合物I-2。
18.按照权利要求16或17的方法，其中在碱的存在下、在极性或非极性有机溶剂中，获得的具有式I-1或I-4的卤代苯基衍生物与1H-1，2，4-三唑反应。
19.按照权利要求18的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物。
20.按照权利要求18的方法，其中所述碱是碱金属氢化物。
21.按照权利要求19的方法，其中使用氢氧化钠。
22.按照权利要求18至21中任何一项的方法，其中使用的溶剂选自二甲亚砜，二甲基甲酰胺，四氢呋喃或低级链烷醇。
23.按照权利要求2至22中任何一项的方法，其中将获得的具有式I-1和I-3的卤代苯基衍生物在惰性溶剂中进行氧化。
24.按照权利要求23的方法，其中所述氧化是在催化剂的存在下通过碱金属高碘酸盐或次氯酸盐进行的。
25.按照权利要求23的方法，其中所述氧化是在二氧化钌的存在下通过(偏)高碘酸钠进行的。
26.按照权利要求23的方法，其中所述氧化是通过碱金属高锰酸盐进行的。
27.按照权利要求22至26中任何一项的方法，其中使用的溶剂选自水和乙酸。
28.按照权利要求2至27中任何一项的方法，其中将具有式I-2的羧酸转化为相应的硫代酰胺，其与2-溴-4’-氰基-乙酰苯反应以生产具有如下通式的化合物 其中X1，X2和X3如权利要求2中所定义。
29.按照权利要求28的方法，其中通过在有机溶剂中与二硫代磷酸O，O-二-(低烷基)酯和氨或六甲基二硅氮烷反应，实现将化合物I-2转化为它的硫代酰胺。
30.按照权利要求28的方法，其中通过转化为相应的羧基酰胺，实现将化合物I-2转化为它的硫代酰胺。
31.按照权利要求30的方法，其中所述羧基酰胺是从化合物I-2获得，其是通过将化合物I-2与羰基二咪唑反应产生相应的β-内酯，通过用氨水处理将其转化为羧基酰胺。
32.按照权利要求30的方法，其中所述将羧酸转化为硫代酰胺是通过与Lawesson试剂的反应实现的。
33.按照权利要求30的方法，其中所述将羧酸转化为硫代酰胺是通过用氧氯化磷脱水，并将产生的腈转化为硫代酰胺来实现的。
34.按照权利要求33的方法，其中所述将腈转化为硫代酰胺是使用硫化铵水溶液实现的。
35.按照权利要求29的方法，其中使用在甲苯中的O，O-二乙基二硫代磷酸酯和六甲基二硅氮烷。
36.按照权利要求28的方法，其中所述与2-溴-4’-氰基-乙酰苯的反应是在室温至大约80℃下在惰性有机溶剂中实现的。
全文摘要
本发明描述具有通式(I)的新型卤代苯基衍生物和它们的制备，其中R
文档编号C07B61/00GK1520390SQ02812641
公开日2004年8月11日 申请日期2002年6月17日 优先权日2001年6月26日
发明者M·绍库普, M 绍库普 申请人:巴西莱制药有限公司