Hiv蛋白酶抑制剂、含有它们的组合物、其药物应用及其合成原料的制作方法

专利名称：Hiv蛋白酶抑制剂、含有它们的组合物、其药物应用及其合成原料的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及用作HIV蛋白酶抑制剂的新化合物并涉及这类化合物作为抗病毒药在治疗HIV感染的个体中的应用。本发明还涉及这些化合物的制备方法并涉及用于制备这些化合物的中间体。
相关
背景技术：
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)导致身体免疫系统逐步崩溃和中枢和外周神经系统进行性恶化。由于最初认识到AIDS是在上世纪80年代早期，所以AIDS迅速蔓延且目前在相对有限的人口区域内已经达到了流行性的比例。深入研究已经发现了起主要作用的病原体人T-亲淋巴逆转录病毒III(HTLV-111)，目前更通常称作人免疫缺陷病毒或HIV。
HIV是称作逆转录病毒类中的成员。逆转录病毒基因组由通过逆转录转化成DNA的RNA组成。这种逆转录病毒DNA随后被稳定整合入宿主细胞染色体且使用宿主细胞的复制过程产生了新的逆转录病毒颗粒并促进了对其它细胞的感染。HIV看起来对在身体免疫系统中起关键作用的人T-4淋巴细胞具有特定亲和性。HIV对这些白细胞的感染耗尽了这种白细胞群。最终导致免疫系统不起作用且无法有效抵抗各种机会致病性疾病，其中诸如有卡氏肺囊虫性肺炎、卡波西肉瘤和淋巴系统癌症。
尽管尚不了解HIV病毒形成和起作用的确切机制，但是对这种病毒的鉴定已经在控制该病方面取得了一定的进展。例如已经发现药物叠氮胸苷(AZT)可有效抑制HIV病毒的逆转录病毒基因组的逆转录，由此获得了对患有AIDS的患者的控制措施，尽管并非可以治愈该病。对可以治愈或至少是提供控制致命的HIV病毒的改善措施的药物进行了持续研究。
逆转录病毒复制的常见特征在于对多蛋白的翻译后加工。这种加工由病毒编码的HIV蛋白酶完成。这一过程产生了成熟多肽，它们随后有助于感染病毒的形成和起作用。如果这种分子加工被阻止，那么就会终止HIV的正常产生。因此，HIV蛋白酶抑制剂可以起抗-HIV病毒药的作用。
HIV蛋白酶是来自HIV结构蛋白pol基因的翻译产物之一。这种逆转录病毒蛋白酶特异性裂解不连续位点上的其它结构多肽以释放新活化结构的蛋白和酶，由此使病毒体可复制。照此，用有效的化合物抑制HIV蛋白酶可以在HIV-1生命周期的早期阶段中预防感染的T-淋巴细胞的原病毒整合并在其晚期阶段抑制病毒蛋白水解加工。另外，所述的蛋白酶抑制剂具有更易于得到、在病毒体内存活时间较长且毒性低于目前可得到的药物的优点，这可能是由于其对逆转录病毒蛋白酶的特异性所导致的。
相关HIV蛋白酶抑制剂描述在下列文献中例如美国专利US5,962,640、美国专利US 5,932,550、澳大利亚专利AU 705193、加拿大专利申请CA 2,179,935、欧洲专利申请EP 0 751 145和日本专利申请JP 100867489。其它相关HIV蛋白酶抑制剂描述在K.Yoshimura等的《美国国家科学院学报》(Proct.Natl.Acad.Sci.USA)，96，8675-8680(1999)和T.Mimoto等的《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，42，1789-1802(1999)。
正在进行中的用抑制HIV蛋白酶的化合物对HIV-感染的个体的治疗已经使含有耐这些化合物抑制作用的蛋白酶的突变体病毒产生。因此，为达到有效的目的，新HIV蛋白酶抑制剂不仅必须对野生型HIV株有效、而且还必须表现出对新出现的耐商购蛋白酶抑制剂的突变株有效。因此，对靶向HIV野生型和突变株中的HIV蛋白酶的新抑制剂存在持续的需求。
发明概述本发明涉及用于抑制HIV-蛋白酶活性的通式I的化合物 其中R1是脂族基(aliphatic)、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；V是C＝O、C＝S或SO2；R2脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基、杂环-脂族基或N(R2a)R2b，其中R2a是脂族基、碳环基或杂环基且R2b是H或C1-C6脂族基；W是N、O、C或CH；当W是N、C或CH时，R2′是H或C1-C6脂族基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代和取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 或
其中Y′和Y″彼此独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是0，1或2；Rx是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自C1-C6烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基，亚烷二氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、C1-C6烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷氨基硫代羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基(sulfenyl)、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基硫代羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氨基、巯基和C1-C6烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；A是CH2、CH(RA)或不存在；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；或RA和RZ与A和Z一起连接成未被取代和取代的5或6元碳环或杂环；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团，其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；或R4和R5与它们所连接的原子一起连接成未被取代或取代的碳环；或R4和R6或R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或取代的碳环；R6和R7独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；或R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或取代的碳环基或杂环基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；这些碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环；条件是当A不存在时；R2不是脂族基、苯基或苯基-取代的脂族基；Z是S、SO、SO2、CHF、O或CH2；V是C＝O；W是N；R2′、R3、R8和R8′是H；R4、R5、R6和R7是H或C1-C6烷基；X是 ；其中，RX是H；并且R1是取代或未被取代的5或6元单环碳环基或杂环基；或条件是当R1是取代或未被取代的苯氧基亚甲基或喹啉基亚甲基羰基氨基亚甲基时，R2不是叔丁基；A不存在；Z是S；V是C＝O；W是N；R2′、R3、R4、R5、R8和R8′是H；R6和R7是H、甲基、乙基或丙基；且X是 其中Rx是H或甲氧基。
本发明涉及下列抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)及其突变株编码的蛋白酶的通式I化合物及其前体药物、药物活性代谢物及其药物上可接受的盐和药物上可接受的溶剂合物。这些化合物用于治疗由HIV导致的感染并治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。本发明的化合物、其药物上可接受的盐和药物组合物可以单独使用或与其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗联用。还可以按照常规技术通过衍生将本发明的化合物转化成前体药物。本发明公开了AIDS的治疗方法、HIV感染的治疗方法和抑制HIV蛋白酶的方法。
发明详述和优选实施方案在本发明的化合物中，所述的脂族基任选被一个或多个合适的取代基取代，这些取代基选自芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、硝基、氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、环烷基氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、酮基(氧)、硫代酮基、磺基、烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、杂芳硫基，其中上述取代基上存在的任意烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可以进一步被取代。任意上述取代基上的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分可以任选被烷基(除外烷基)、卤代烷基、芳基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基中的一个或多个取代。
在本发明的化合物中，取代的碳环基或杂环基可以任选被下列取代基中的一个或多个取代烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、硝基、氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷氧基、杂环烯基氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、环烷基氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、酮基(氧)、硫代酮基、磺基、烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、杂芳硫基，其中上述取代基上存在的任意烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可以进一步被取代。优选的″合适的取代基″包括烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、卤代烷硫基和羧基。任意上述取代基上的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分可以任选被下列取代基中的一个或多个取代烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基。
按照本领域中所用的规定，本文结构通式中所用的 描述的是属于所述部分或取代基与核结构或主链结构连接位置的键。
本文所用的术语″脂族基″代表含有1-10个碳原子的可以未被取代或被下述取代基中的一个或多个取代的饱和或不饱和直链或支链烃。术语″脂族基″用以包括烷基、链烯基和炔基。
本文所用的术语″烷基″代表含有1-10个碳原子的可以未被取代或被下述取代基中的一个或多个取代的直链或支链饱和或不饱和烃。典型的烷基取代基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。术语″低级烷基″指的是含有1-6个碳原子的烷基。
术语″链烯基″代表含有一个或多个碳-碳双键并含有2-10个碳原子的可以未被取代或被下述取代基中的一个或多个取代的直链或支链烃。典型的链烯基取代基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基、戊烯基等。
术语″炔基″代表含有一个或多个碳-碳三键并含有2-10个碳原子的可以未被取代或被下述取代基中的一个或多个取代的直链或支链烃。炔基部分还可以含有一个或多个碳-碳双键。典型的炔基取代基包括但不限于乙炔基、丁炔基、丙炔基(炔丙基)、异丙炔基、戊炔基、己炔基等。
术语″碳环基″代表含有3-14个碳原子的可以未被取代或被一个或多个本文下述取代基中的一个或多个取代的饱和、部分饱和或完全不饱和的(芳香)环烃基。术语″碳环基″用以包括单环、二环或三环饱和、部分饱和或完全不饱和的烃基；例如环烷基、环烯基和芳基。术语″碳环基″还用以包括含有饱和、部分饱和或完全不饱和(芳香)环部分的任意组合的二环和三环烃基。部分饱和的碳环例如包括二氢芳烃类(例如2，3-二氢化茚基)或四氢芳烃类(例如四氢化萘)，其中任意一个或多个饱和位置可以位于所述碳环的任意环部分上。此外，可以理解的是任意二环或三环碳环与任意其它取代基或可变基团之间的连接可以在所述碳环的任意适宜位置上进行。术语″碳环-脂族基″基团用于包括含有碳环取代基的脂族基(例如苯基甲基-(苄基)、苯基乙基-、环丙基甲基-等)，其中所述的碳环部分及其脂族基部分可以独立地被一个或多个合适的取代基取代。
″环烷基″代表包括含有3-14个碳原子的可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的非芳香单环、二环或三环烃的基团。典型的环烷基包括含有3-8个碳原子的单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基的解释性实例包括如下
和 ″环烯基″代表包括含有4-14个碳原子的可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的非芳香单环、二环或三环烃且含有至少一个碳-碳双键。典型的单环环烯基包括含有4-8个、优选5-6个碳原子的基团，诸如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环庚烯基等。环烯基的解释性实例包括如下 和 ″芳基″代表包括含有6-18个碳原子的可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的芳香一价单环、二环或三环基的基团。芳基的解释性实例包括如下 和 术语″碳环基″还包括可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的混合二环和三环环烷基/环烯基/芳基。这类混合的二环和三环基团的解释性实例包括如下
和 可以理解的是本文所述的任意二环或三环碳环或杂环基团的连接或取代可以在任意环上的适宜位置上进行。这类混合二环和三环碳环基上连接的解释性实例包括如下 其中R′是任意合适的取代基。
术语″杂环基″代表含有3-18个碳原子的包括1-5个选自氮、氧和硫的可以未被取代或被一个或多个本文下述的取代基取代的饱和、部分饱和或完全不饱和的(芳香)环状基团。术语″杂环基″用于包括单环、二环和三环饱和、部分饱和或完全不饱和的含杂原子的环状基团；例如杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。术语″杂环基″还用于包括含有饱和、部分饱和或完全不饱和的(芳香)环部分的任意组合的二环和三环基团。部分饱和的杂环例如包括二氢杂芳烃类(例如二氢吲哚)或四氢杂芳烃类(例如四氢喹啉)，其中任意一个或多个饱和位置可以位于所述杂环的任意环部分上。此外，可以理解的是任意二环或三环杂环基与任意其它取代基或可变基团之间的连接可以在所述杂环的任意合适位置上进行(即没有限制取代基或可变基团必须与二环或三环杂环基的含杂原子的部分连接)。术语″杂环-脂族″基团用于包括含有杂环取代基的脂族基，例如吡啶基甲基-、噻唑基甲基-、四氢呋喃基甲基-等)，其中所述的杂环部分及其脂族部分可以独立地被一个或多个合适的取代基取代。
″杂环烷基″代表含有3-18个环原子的包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的且可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的饱和一价单环、二环或三环基团。杂环烷基的解释性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1，4-噻嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-氧杂硫杂环戊烷基(1，3-oxathiolanyl)、1，3-氧硫杂环己烷基、1，3-二噻烷基、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[3.3.1 ]壬基、氮杂二环[4.3.0]壬基、氧杂二环[2.2.1]庚基1，5，9-三氮杂环十二基等。
杂环烷基的解释性实例包括如下
和 其中R是H、烷基、羟基或代表通式I的化合物且如 所述的键代表与二环部分的表面连接(即环内桥接或环外连接)。
本文所用的术语″杂环烯基″代表含有4-18个环原子的可以包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的且可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代并含有含有至少一个碳-碳或碳-杂原子双键的非芳香一价单环、二环或三环基团。典型的单环杂环烯基包括含有4-8个、优选5-6个环原子的基团。杂环烯基的解释性实例包括但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、异噁唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基等。杂环烯基的解释性实例包括如下 和 其中R是H、烷基、羟基或代表通式I的化合物。″杂芳基″代表含有5-18个环原子的包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的芳香一价单环、二环或三环基团。本文所用的术语″杂芳基″还用于包括本文所述的含氮的杂芳基的N-氧化物衍生物(或多N-氧化物衍生物，条件是所述的杂芳基含有一个以上的氮以便可以形成一种以上N-氧化物衍生物)。杂芳基的解释性实例包括但不限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁噻吩基、二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基(quinoxyalinyl)、喹唑啉(quinzolinyl)、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。杂芳基的N-氧化物衍生物的解释性实例包括但不限于吡啶N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、三嗪基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物和喹啉基N-氧化物。杂芳基的其它实例包括下列部分
和 其中R是H、烷基、羟基或代表通式I的化合物。
术语″杂环基″还包括可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的混合二环-和三环-杂环烷基/杂环烯基/杂芳基基团。这类混合的二环-和三环-杂环基的解释性实例包括如下 和 这类混合二环-和三环-杂环基上的连接的解释性实例包括如下
和 其中R′是任意合适的取代基。
除非另有说明，可以存在于本文所述的脂族基、碳环基、杂环基、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基上的典型″合适的取代基″包括烷基(除外烷基)、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、硝基、氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、环烷基氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、酮基(氧)、硫代酮基、磺基、烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基，其中上述取代基上存在的任意烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可以进一步被取代。上述任意取代基上的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分可以如下被烷基(除外烷基)、卤代烷基、芳基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基中的一个或多个取代。
如果所述的取代基自身与本发明的合成方法不相容，那么可以用对这些方法中所用反应条件稳定的适宜保护基保护所述的取代基。可以在该方法的反应顺序中的任意合适点除去保护基而生成所需的中间体或靶化合物。合适的保护基和使用这类合适的保护基的保护和脱保护不同取代基的方法对本领域技术人员而言是众所周知的；其实例可以在T.Greene和P.Wuts的《化学合成中的保护基》(ProtectingGroups in Chemical Systhesis)(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。在某些情况中，可以对取代基进行具体选择以便在本发明方法中所用的反应条件下反应。在这些情况中，所述的反应条件可以将选择的取代基转化成用于本发明方法的中间体化合物或是靶化合物上所需取代基的另一种取代基。
在本发明的化合物中，R2和R2′独立地或彼此共同为合适的氮保护基。如上所述，氮保护基在本领域中是众所周知的且可以使用用于制备本发明化合物或可以用于本发明HIV蛋白酶抑制性化合物的任意氮保护基。典型的氮保护基包括烷基、取代的烷基、氨基甲酸酯、脲、酰胺、二酰亚胺(imide)、烯胺、亚磺酰基、磺酰基、硝基、亚硝基、氧化物、氧膦基、磷酰基、甲硅烷基、有机金属、硼酸(borinic acid)和硼酸(boronic acid)基团。这些基团的每一种的实例、使用这些基团保护氮部分的方法和从氮部分中除去这些基团的方法公开在T.Greene和P.Wuts的上述文献中。优选当R2和/或R2′独立为氮保护基时，合适的R2和R2′取代基包括但不限于氨基甲酸酯保护基，诸如烷氧基羰基(例如Boc叔丁氧基羰基)和芳氧基羰基(例如，Cbz苄氧基羰基；或FMOC芴-9-甲氧基羰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、烷基或芳基羰基、取代的烷基、尤其是芳基烷基(例如三苯甲基(三苯基甲基)、苄基和取代的苄基)等。当R2和R2′彼此共同为合适的氮保护基时，合适的R2/R2′取代基包括苯二酰亚氨基和stabase(1，2-双(二烷基甲硅烷基))乙烯)。
术语″卤素″和″卤代″代表氯、氟、溴或碘取代基。″杂环″用以指杂芳基或杂环烷基。″酰基″用以指-C(O)-R基团，其中R是取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。″酰氧基″用以指-OC(O)-R基团，其中R是取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。″硫代酰基″用以指-C(S)-R基团，其中R是取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。″磺酰基″用以指-SO2-双游离基。″亚磺酰基″用以指-SO-双游离基。″磺基″用以指-SO2H基团。″羟基″用以指基团-OH。″胺″或″氨基″用以指基团-NH2。″烷氨基″用以指基团-NHRa，，其中Ra是烷基。″二烷氨基″用以指基团-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为烷基且用以包括杂环烷基，其中R和Rb彼此连接成包括胺氮的杂环。″烷氧基″用以指基团-ORa，其中Ra是烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。″低级烷氧基″含有带有1-4个碳的烷基部分。″烷氧基羰基″用以指基团-C(O)ORa，其中Ra是烷基。″烷基磺酰基″用以指基团-SO2Ra，其中Ra是烷基。″亚烷二氧基″用以指与相邻原子(例如苯环或萘环上的相邻原子)连接的二价基团-ORaO-，其中Ra是低级烷基。″烷氨基羰基″用以指基团-C(O)NHRa，其中Ra是烷基。″二烷氨基羰基″用以指基团-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为烷基。″巯基″用以指基团-SH。″烷硫基″用以指基团-SRa，其中Ra是烷基。″羧基″用以指基团-C(O)OH。″酮基″或″氧″用以指双基＝O。″硫代酮基″用以指双基＝S。″氨基甲酰基″用以指基团-C(O)NH2。″环烷基烷基″用以指基团-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上述所定义且由存在于基团-CH2-环己烷或-CH2-环己烯上的连接排列表示。″芳基烷基″用以指基团-烷基芳基，其中烷基和芳基如上述所定义且由苄基上的连接排列表示。″氨基羰基烷基″用以指基团-烷C(O)NH2且由存在于基团CH2CH2C(O)NH2上的连接排列表示。″烷氨基羰基烷基″用以指基团-烷基C(O)NHRa，其中Ra是烷基且由存在于基团-CH2CH2C(O)NHCH3上的连接排列表示。″烷基羰基氨基烷基用以指基团-烷基NHC(O)-烷基且由存在于基团-CH2NHC(O)CH3上的连接排列表示。″二烷氨基羰基烷基″用以指基团-烷基C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为烷基。″芳氧基″用以指基团-ORc，其中Rc是芳基。″杂芳氧基″用以指基团-ORd，其中Rd是杂芳基。″芳硫基″用以指基团-SRc，其中Rc是芳基。″杂芳硫基″用以指基团-SRd，其中Rd是杂芳基。
本发明的一个实施方案包括由通式I-A表示的化合物 其中R1是脂族基、单环、二环或三环碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1″)R1′或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；R2′是H或C1-C6烷基；或R2和R2′与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；X是 或 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基，其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；n是1或2；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4的基团，其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是未被取代或被一个或多个合适的取代基取代且是饱和、部分不饱和或完全不饱和的；且其中任意所述的碳环基或杂环基是单环、二环或三环饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的或未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；条件是当A不存在时，R2不是脂族基、苯基或苯基-取代的脂族基；Z是S、SO、SO2、CHF、O或CH2；V是C＝O；W是N；R2′、R3、R8和R8′是H或C1-C4烷基；R4、R5、R6和R7是H或C1-C6烷基；
X是 ；R1是取代或未被取代的5或6元单环碳环基或杂环基；本发明的另一个实施方案包括由通式I-A表示的化合物，其中R1是3-、4-或7-元单环碳环基或杂环基。
本发明的另一个实施方案包括由通式I-A表示的化合物，其中R1是5-或6-元单环碳环基或杂环基；且R2是环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、二-或三-环碳环基、二-或三-环碳环-烷基、二-或三-环碳环烯基、二-或三-环碳环-炔基、杂环基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基；本发明的另一个实施方案涉及用于抑制HIV-蛋白酶活性的具有通式I-A的化合物，其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；X是 或 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是0，1或2；且Rx是H或一个或多个合适的取代基，这些取代基独立地选自C1-C6烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基，亚烷二氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、C1-C6烷氨基、二-C1-C6-烷氨基、C1-C6-烷氨基羰基、二-C1-C4-烷氨基羰基、C1-C6-烷氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷氨基硫代羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基硫代羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氨基、巯基、C1-C6烷硫基和卤代-C1-C6烷硫基；且R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；条件是当X是 时，R8和R8′均不为H。
本发明的另一个实施方案涉及由通式I-A表示的化合物，其中R1是二环或三环碳环基或杂环基，其中所述的碳环基或杂环基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代。
本发明通式I-A化合物的具体实施方案可以如下表示，其中Z是S且R2′、R8和R8′各自为H 其中该通式的变化如上述通式I-A中所定义。
本发明的另一个实施方案包括由通式I-B表示的化合物， 其中
R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；R2′是H或C1-C6烷基；或R2和R2′与它们所连接的碳原子一起形成未被取代或取代的碳环；X是 或 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
本发明通式I-B化合物的具体实施方案可以如下表示，其中Z是S且R2′、R8和R8′各自为H 其中该通式的变化如上述通式I-B中所定义。
在另一个实施方案中，本发明用于抑制HIV-蛋白酶活性的化合物具有通式I-C 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；
W是N、O或C；当W是N或C时，R2是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 或 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
本发明通式I-C化合物的具体实施方案可以如下表示，其中Z是CF2且R8和R8′各自为H 其中该通式的变化如上述通式I-C中所定义。
本发明的另一个实施方案包括如下由通式I-D表示的化合物 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是
或 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
本发明的另一个实施方案包括如下由通式I-E表示的化合物
其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 或 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；n是1或2；R3是H或C1-C6脂族基；R4选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R7是H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
通式I-E化合物的具体实施方案可以如下表示，其中n是2且R8和R8′各自为H 其中该通式的变化如上述所定义。
本发明的另一个实施方案包括通式I的化合物，其中A是CH(RA)，Z是CH(RZ)且RA和RZ彼此连接成由如下通式I-F表示的5或6-元碳环
其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 或 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；n是1或2；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
本发明通式I-F化合物的具体实施方案可以如下表示，其中n是2且R8和R8′各自为H 其中该通式的变化如上述所定义。
在一个实施方案中，本发明通式I-A的化合物包括具有通式I-G的螺稠合的二环化合物，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成碳环基 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 或 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；n是1、2、3或4；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
在本发明的化合物中，R2可以由取代的脂族基组成；其中R2可以表示为-CH2-B、-CH2CH2-B、-CH(CH3)B等，其中B是如本文所述的碳环基或杂环基，且其中B基团可以未被取代或被一个或多个选自C1-C4烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、二烷氨基、烷基-SO2、氰基、烷基羰基氨基和环烷基烷氧基的取代基取代。
本发明化合物的具体实施方案包括由通式I-A′表示的化合物 其中R1是烷基、链烯基或炔基、二-或三-环环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是烷基、链烯基或炔基、二-或三-环环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基或环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、芳基烯基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、杂芳基烯基、环烷基炔基、环烯基炔基、芳基炔基、杂环烷基炔基、杂环烯基炔基或杂芳基炔基；且R1″是H或C1-C6烷基、链烯基或炔基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是环烷基、环烷基烷基、环烯基或环烯基烷基、二-或三-环芳基、二-或三环芳基烷基、二-或三环芳基烯基、二-或三环芳基炔基或杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2′是H或C1-C6烷基；或R2和R2′与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基和杂环烯基环；X是 或 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基，其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基中的任意一个或环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、芳基烯基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、杂芳基烯基、环烷基炔基、环烯基炔基、芳基炔基、杂环烷基炔基、杂环烯基炔基和杂芳基炔基中的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基部分未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基任选地是单环、二环或三环饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；条件是当Z是S、SO、SO2、O、CHF或CH2时，；R2不是脂族基、苯基或苯基-取代的脂族基；R2′，R3，R8和R8′是H或C1-C4烷基；R4、R5、R6和R7是H或C1-C6烷基；X是 R1是取代或未被取代的5或6元单环碳环基或杂环基；或条件是当R1是取代或未被取代的苯氧基亚甲基或喹啉基亚甲基羰基氨基亚甲基时，R2不是叔丁基；A不存在；Z是S；R2′、R3、R4和R5是H；R6和R7是H、甲基、乙基或丙基；且X是 其中Rx是H或甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物由同时I-A表示；其中Z是CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基。
通式I-B化合物的具体实例包括具有通式I-B′的化合物
其中R1是脂族基、碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环-脂族基或杂环-脂族基；R2′是H或C1-C6烷基；或R2和R2′与它们所连接的碳原子一起形成未被取代或取代的碳环；X是 或 其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；Z是S、O、SO、SO2、CHF、CH2、CF2、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
通式I-B′化合物的更具体的实例包括这样一些化合物，其中R1是碳环基；R2是C1-C6脂族基或碳环-C1-C6-脂族基；Z是S、O、CH2、CF2；
R3、R4和R5各自为H；R6和R7各自未C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
通式I-B′化合物的具体的实例包括这样一些化合物，其中R1是苯基、未被取代或被一个或多个选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、亚甲二氧基和二氟亚甲二氧基的取代基取代；R2是链烯基、芳烷基或直链或支链烷基；X是 其中RX是H；Z是S；R3、R4和R5各自为H；且R6和R7各自为甲基；其中任意所述的链烯基、芳烷基或烷基未被取代或被一个或多个独立地选自甲基、卤素、三氟甲基或甲氧基的取代基取代。
通式I-B′化合物的更具体的实例包括这样一些化合物，其中R1是未被取代或被一个或多个选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、亚甲二氧基和二氟亚甲二氧基的取代基取代的苯基；R2是链烯基、芳烷基或直链或支链烷基；X是 其中Rx是H；Z是CF2；R3、R4和R5各自为H；且R6和R7各自为甲基；
其中任意所述的链烯基、芳烷基或烷基未被取代或被一个或多个独立地选自甲基、卤素、三氟甲基或甲氧基的取代基取代。
本发明的其它具体实例包括具有通式I-C的化合物 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有通式OR1′的基团，其中R1′是碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N；R2′是H或C1-C6烷基；X是 其中RX是H、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基或烷硫基；Z是CF2、CH(OH)或C(＝O)或；R3、R4和R5各自为H；且R6和R7各自为甲基。
通式I-C′化合物的更具体的实例包括这样一些化合物，其中R1是芳基、芳氧基烷基、炔氧基、杂环烷氧基或杂芳基；R2是烷基、链烯基或炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基、四氢化萘基、脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；R2′是H；
其中所述的烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基或四氢化萘基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基或亚甲二氧基的取代基取代。
本发明的具体实例包括具有通式I-C′的化合物，其中R1是苯基、苯氧基甲基、四氢呋喃基氧基、C1-C4炔氧基或异噁唑基，其中所述的苯基、苯氧基甲基或异噁唑基未被取代或被羟基或甲基取代；R2是C1-C5烷基、C1-C6链烯基或C1-C4炔基、苄基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基、四氢化萘基或环己烯基，其中所述的烷基未被取代或被一个或多个卤素取代；且所述的苯基未被取代或被卤素、羟基、甲氧基、亚甲二氧基或甲基取代；R2′是H；X是 其中Rx是H；且Z是CF2。
本发明的其它具体实例包括由如下通式I-D′或I-E′表示的化合物
其中R1是碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N；R2′是H或C1-C6烷基；X是 其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；Z是O、CH2、CF2或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基；R3、R4和R5各自为H；且其中任意所述的脂族基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
本发明的，更具体实例包括由如下通式I-D′或I-E′表示的化合物，其中R1是碳环基；R2是芳基烷基；R2′是H；X是 其中RX是H；且
Z是CH2；其中所述的碳环基和芳基烷基未被取代或被一个或多个选自甲基、卤素或羟基的取代基取代。
本发明的另一个具体实施方案包括由如下通式I-F′表示的化合物 其中R1是碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N；R2′是H或C1-C6烷基；X是 其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；n是1或2；R3、R4和R5各自为H；且
R7为H；其中任意所述的脂族基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
本发明的更具体的实施方案包括通式I-F′的化合物，其中R1是碳环基；R2是芳基烷基；R2′是H；X是 其中Rx是H；且其中所述的碳环基和芳基烷基未被取代或被一个或多个选自甲基、卤素或羟基的取代基取代。
在一个实施方案中，本发明通式I-A的化合物包括具有通式I-G′的螺稠合的二环化合物，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成碳环基 其中R1是碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、C或CH；
R2′是H；X是 其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；Z是O、CH2、CF2或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基；n是2、3或4；R3、R4和R5各自为H；其中任意所述的脂族基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
更具体的实施方案包括通式I-G′的化合物，其中R1是碳环基；R2是芳基烷基；W是N；R2′是H；X是 其中Rx是H；且Z是CH2；R3、R4、R5和R7各自为H；其中所述的碳环基和芳基烷基未被取代或被一个或多个选自甲基、卤素或羟基的取代基取代。
更具体的实施方案包括通式I-G′的化合物，其中R1是碳环基；R2是芳基烷基；W是N；R2′是H；X是 其中Rx是H；且Z是CF2；R3、R4和R5各自为H；其中所述的碳环基和芳基烷基未被取代或被一个或多个选自甲基、卤素或羟基的取代基取代。
更具体的实施方案包括通式I-G′的化合物，其中R1是碳环基；R2是芳基烷基；W是N；R2′是H；X是 其中Rx是H；且Z是S；R3、R4和R5各自为H；其中所述的碳环基和芳基烷基未被取代或被一个或多个选自甲基、卤素或羟基的取代基取代。
如果本发明的化合物是碱，那么可以通过本领域中任意合适的方法制备所需的盐，所述合适的方法包括用无机酸或有机酸处理游离碱，所述的无机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有机酸诸如有乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖酸(pyranosidyl acid)、诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸，诸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸、诸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸、诸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸、诸如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本发明的化合物是酸，那么可以通过本领域中任意合适的方法制备所需的盐，所述合适的方法包括用诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等这样的无机碱或有机碱处理。合适的盐的解释性实例包括来源于诸如甘氨酸和精氨酸这样的氨基酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及诸如哌啶、吗啉和哌嗪这样的环胺类的有机盐和来源于钠、钙、钾、镁、铁、铜、锌、铝和锂这样的无机盐。
本发明的所有化合物含有至少一个手性中心且可以作为单一立体异构体(例如单一对映体或单一非对映体)、任意立体异构体的混合物(例如任意对映体或非对映体的混合物)或其外消旋混合物存在。所有这类单一立体异构体、混合物和外消旋物均属于本发明的宽泛的范围内。本文鉴定为单一立体异构体的化合物用以描述以含有至少90％各手性中心存在于所述化合物上的单一立体异构体形式存在的化合物。如果对存在于本文所述的化学结构上的手性碳的立体化学没有进行特别指定，那么所述的化学结构用以包括含有各手性中心存在于所述化合物上的立体异构体的化合物。然而，优选使用旋光纯、即立体异构体纯形式或基本上旋光纯(基本上立体异构体纯)形式的本发明化合物。本文所用的术语″立体异构体″纯度(或″旋光″纯度)指的是化合物的″对映体″纯度和/或″非对映体″纯度。基本上为对映体纯的化合物含有至少90％各手性中心存在于化合物上的单一异构体且优选含有至少95％各手性中心存在于化合物上的单一异构体。基本上为非对映体纯的化合物含有至少90％各手性中心存在于非对映体上的单一异构体且优选含有至少95％各手性中心的单一异构体。更优选本发明中基本上为对映体和非对映体纯的化合物含有至少97.5％各手性中心存在于化合物上的单一异构体且最优选含有至少99％各手性中心存在于化合物上的单一异构体。术语″外消旋物″或″外消旋混合物″指的是对映体化合物的等量混合物，包括对映体混合物和非对映体混合物。本发明的化合物可以以立体异构体纯(即对映体和/或非对映体纯)或基本上为立体异构体(即基本上为异构体和/或非对映体纯)的形式得到。可以按照本文所述的步骤使用旋光纯或基本上旋光纯的原料获得这类化合物。另一方面，可以通过使用常规步骤拆分/分离立体异构体混合物、包括外消旋混合物而得到这些化合物。可以用于拆分/分离立体异构体混合物的典型方法包括色谱法和结晶/重结晶法。其它可用的方法可以在J.Jacques等的《对映体、外消旋物和拆分》(″Enantiomers，Racemates，and Resolutions，″)，1981，John Wiley和Sons，New York，NY中找到，将该文献的内容引入本文作为参考。本文中描述了本发明化合物的优选立体异构体。
本发明特别优选的实施方案包括这样一些化合物，其中立体(stereogenic)中心(手性碳)具有下列指定的立体化学结构 更优选立体中心中的至少两个具有下列指定的立体化学结构 甚至更优选立体中心中的至少三个具有下列指定的立体化学结构
本发明典型的化合物可以如下表示 和
其中各通式的变化如上述所定义。
本发明的典型化合物包括如下化合物及其前体药物、药物活性代谢物和药物上可接受的盐和溶剂合物。在下列结构中的某些中缩写″Bn″表示″苄基″取代基。
















本发明还涉及通式II的用于合成通式I某些化合物的中间体 本发明的HIV蛋白酶抑制剂化合物包括其前体药物、药物活性代谢物和药物上可接受的盐和溶剂合物。在优选的实施方案中，通式I的化合物、其前体药物、药物活性代谢物和药物上可接受的盐和溶剂合物均显示出HIV-蛋白酶抑制活性，相当于Ki至少为100nM，EC50至少为10mM或IC50至少为10mM。优选本发明的化合物表现出HIV-蛋白酶抑制活性，相当于Ki至少为10nM，EC50至少为1mM或IC50至少为1mM。更优选化合物本发明的化合物表现出对HIV-突变株的抑制活性，相当于Ki至少为100nM，EC50至少为10mM或IC50至少为10mM。甚至更优选本发明的化合物表现出对HIV突变株的抑制活性，相当于Ki至少为10nM，EC50至少为1mM或IC50至少为1mM。
″前体药物″用以指在生理条件下或通过溶剂解或代谢成特定的药物活性化合物的化合物。前体药物可以是含有诸如、例如-CO2R、-PO(OR)2或-C＝NR这样可以在生理条件或通过溶剂解裂解的部分的本发明化合物之一的衍生物。可以使用通过药物上可接受的溶剂解或裂解产物的任意合适的R取代基。可以按照常规步骤、通过用合适的试剂处理本发明例如含有酰氨基、羧酸或羟基部分的化合物来制备含有这类部分的前体药物。″药物活性代谢物″用以指通过特定化合物在体内的代谢产生的药物活性化合物。可以使用本领域中公知的技术、通过代谢研究测定属于上述通式的本发明化合物的前体药物和活性代谢物。例如，参见《前体药物设计》(″Design of Prodrugs″)(Bundgaard编辑)，1985，Elsevier Publishers B.V.，Amsterdam，The Netherlands。下面是可以在生理条件下、通过溶剂解或通过代谢转化成本发明化合物的前体药物实例 和 ″药物上可接受的盐″用以指保持游离酸和碱的生物有效性且非生物上不需要的乃至不理想的盐。药物上可接受的盐的实例包括硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。″溶剂合物″用以指保持这类化合物生物有效性的特定化合物的药物上可接受的溶剂合物形式。溶剂合物的实例包括含有水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的本发明化合物。就属于固体的化合物、盐或溶剂合物而言，本领域技术人员可以理解本发明的化合物、盐和溶剂合物可以以不同晶形存在，所有这些晶形均落入本发明和具体通式的范围。
本发明还涉及抑制HIV蛋白酶活性的方法，该方法包括使所述蛋白酶与有效量的通式I化合物或其药物上可接受的盐、前体药物、药物活性代谢物或溶剂合物接触的步骤。例如，可以通过给予通式I的化合物或其药物上可接受的盐、前体药物、药物活性代谢物或溶剂合物来抑制哺乳动物组织内的HIV蛋白酶活性。更优选本发明的方法涉及抑制HIV-蛋白酶活性。″治疗″用以指使通过抑制HIV蛋白酶活性缓解的哺乳动物、诸如人的疾病情况至少得到减轻。用于缓解疾病情况的治疗方法包括以任意通常可接受的方式使用本发明的化合物、例如用作预防药。可以通过任意本领域技术人员所公知的合适方法、包括体内和体外试验测定本发明化合物作为HIV蛋白酶活性抑制剂的活性。本文描述了用以活性测定的合适试验的实例。可以按照本领域技术人员可得到的给药方式给予通式I的化合物及其药物上可接受的前体药物、盐、活性代谢物和溶剂合物。适宜给药方式的解释性实例包括口服、鼻部、非肠道、局部、经皮和直肠。
可以将本发明通式I的化合物或其药物上可接受的盐、前体药物、药物活性代谢物或溶剂合物作为本领域技术人员认为合适的任意药物剂型形式的药物组合物给药。合适的药物剂型包括固体、半固体、液体或冻干制剂，诸如片剂、粉剂、胶囊、栓剂、混悬剂、脂质体和气溶胶。本发明的药物组合物还可以包括合适的赋形剂、稀释剂、媒介物和载体以及其它药物活性剂，这取决于应用或给药方式。通常可以由本领域技术人员确定药物组合物适宜药物剂型的可接受的制备方法。例如，可以按照药剂师常用的技术制备药物制剂，包括诸如对片剂而言必不可少的混合、成粒和压制这样的步骤；或根据需要混合、填充和溶解成分而得到口服、非肠道、局部、阴道内、鼻内、支气管内、眼内、耳内和/或直肠给药用的所需产品。
本发明包括用于抑制HIV蛋白酶的药物组合物，包括有效量的本发明化合物和药物上可接受的载体。用于治疗HIV感染或用于治疗AIDS或ARC的药物组合物以及抑制HIV蛋白酶的方法和治疗HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法也包括在本发明中。另外，本发明涉及包括治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的选自1)HIV/AIDS抗病毒药，2)抗-感染药和3)免疫调节剂的HIV感染/AIDS治疗剂的药物组合物。
本发明还包括如上所述的本发明化合物在制备用于(a)抑制HIV蛋白酶、(b)预防或治疗HIV感染或(c)治疗AIDS或ARC的药物中的应用。
本发明进一步包括如上所述的本发明任意HIV蛋白酶抑制性化合物与一种或多种选自HIV/AIDS抗病毒药、抗-感染药和免疫调节剂的HIV感染/AIDS治疗剂在制备用于(a)抑制HIV蛋白酶、(b)预防或治疗HIV感染或(c)治疗AIDS或ARC的药物中的应用，所述的药物包括有效量的HIV蛋白酶抑制剂化合物和有效量的一种或多种所述治疗剂。
可以在所述的药物组合物中使用固体或液体药物上可接受的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。解释性固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。解释性液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐溶液和水。载体或稀释剂可以包括合适的缓释物质，诸如单独或含有蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。当使用液体载体时，所述的制剂可以是糖浆、酏剂、乳剂、软胶囊、无菌注射液(例如溶液)或非水或含水液体混悬剂。药物组合物的剂量含有至少治疗有效量的活性化合物(即通式I的化合物或其药物上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物)且优选由一个或多个药物剂量单位构成。可以根据通过抑制HIV蛋白酶活性介导的治疗需要、通过给予所述剂量的任意已知或适宜方法对哺乳动物、例如人体患者给予所选择的剂量，包括局部给药，例如作为软膏或霜剂给药；口服给药；直肠给药，例如作为栓剂给药；经注射的非肠道给药；或经阴道内、鼻内、支气管内、耳内或眼内输注的连续给药。″治疗有效量″用以指当根据需要对哺乳动物给药时足以达到治疗通过抑制一种或多种HIV蛋白酶变体活性而缓解的疾病情况的作用的本发明活性剂用量。治疗有效的本发明指定化合物的用量随诸如特定化合物、疾病情况及其严重程度、根据需要对哺乳动物的鉴定这样的因素改变，该用量通常可以由临床医师来决定。
本发明的化合物还用于制备和完成抗病毒化合物的筛选试验。例如，本发明的化合物用于分离对强抗病毒化合物而言为极佳筛选物质的酶突变体。此外，本发明的化合物用于建立或确定其它抗病毒药与HIV蛋白酶例如通过竞争性抑制的结合位点。因此，本发明的化合物是为这些目的而销售的商购产品。
一般合成方法优选通过本发明的方法、包括如下所示的一般方法制备本发明的化合物。当化学结构中没有特别指定立体化学时，可以使用立体中心。还使用下列缩写Boc(叔丁氧羰基)，Ac(乙酰基)，Cbz(苄氧羰基)，DMB(2，4-二甲氧苄基)，TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)，TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)，Ms(甲磺酸酯)，Ts(甲苯磺酸酯)，Bn(苄基)，和Tr(三苯基甲基)。
除非另有说明，所有反应均在适度氩气正压力下的带有密封塞的烧瓶内进行。使用作为从相应供应商处得到的所有商品试剂和溶剂，但不包括如下试剂和溶剂在使用前从二苯酮羰游基钠中蒸馏四氢呋喃(THF)。在使用前从氢化钙中蒸馏二氯甲烷(CH2Cl2)。使用硅胶60(Merck art.9385)进行急骤层析。在300MHz下使用Varian UNITYPLUS 300分光光度计记录1H NMR。在以四甲基硅烷为内标的低场中以ppm(δ)记录化学位移且以Hertz给出偶合常熟。使用Perkin-Elmer1600系列FTIR分光计记录红外吸收光谱。由Atlantic Microlab，Inc.，Norcross，GA进行元素分析。熔点未校准。
下文所述的一般方法A-E中所述的所有P2′胺变化形式均为商购且直接使用或如下合成。
方法A将酮类还原成醇类的有代表性步骤。
将6，7-二氢-4-(5H)-苯并呋喃酮(1)(1.00g 7.34mmol)溶于甲醇(55mL)。将该混合物冷却至0℃并分次加入NaBH4(0.31g，8.08mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌2小时，此时蒸发甲醇。将残余物溶于EtOAc并倾入NaHCO3(饱和水溶液)且用EtOAc(3×10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤、通过短Na2SO4管塞并在真空中浓缩至得到2(1.01g，99％，为异构体混合物)、为淡黄色浓稠油状物，其质量无需进一步纯化而足以用于下一步。Rf(50％EtOAc/己烷)0.53。
方法B将酸类还原成醇类的有代表性的步骤。
将惕各酸(1)(20.0g，0.200mol)溶于乙醚(80ml)并在0℃下的30分钟内逐滴加入到LIAlH4(15.0g，0.417mol)溶于乙醚(80ml)所得到的混悬液中且将该反应混合物温至室温。3小时后将该混合物重新冷却至0℃并通过添加H2O(15ml)、15％NaOH(15ml)和H2O(15ml)使该反应体系缓慢停止。过滤该反应混合物以除去颗粒状沉淀并用乙醚充分洗涤。将滤液依次用1N HCl、NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩至得到(E)-2-甲基-丁-2-烯-1-醇(2)、为澄清油状物(12.8g，74％)。
方法C用于酚醇类烷基化的有代表性的步骤。
在环境温度下将3-羟基苄醇(1)(0.500g 4.03mmol)溶于DMF(2mL)。加入乙基溴(0.900mL，12.1mmol)和K2CO3细粉(2.78g，20.1mmol)并将该反应混合物搅拌5小时。然后在真空中除去DMF并使残余物分配在EtOAc与H2O之间且用EtOAc(3×10mL)提取。将有机层用盐水(10mL)洗涤并通过短Na2SO4管塞。在真空中除去溶剂而得到2(0.55g，90％)、为淡黄色浓稠油状物，其质量无需进一步纯化而足以用于下一步。Rf(40％EtOAC/己烷)0.69。
方法D将醇类转化成胺类的有代表性的步骤。
在环境温度下将3-乙氧基-苯基-甲醇(1)(1.23g 8.08mmol)溶于CH2Cl2(10mL)并加入二苯基磷酰基叠氮化物(azide)(2.67g，9.70mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1.45mL，9.70mmol)。将该化合物搅拌5小时，此时在真空中除去CH2Cl2并使粗残余物分配在EtOAc与H2O之间且用EtOAc(3×10mL)提取。将合并的有机层用(10mL)洗涤、通过短Na2SO4管塞且在真空中浓缩而得到黄色油状物，使其直接上硅胶闪蒸塔并用10％EtOAc/己烷快速洗脱。在真空中除去溶剂而得到叠氮化物2(1.43g，84％)、为无色油状物。Rf(30％EtOAC/己烷)0.79。
将1-叠氮基甲基-3-乙氧基-苯(2)(1.19g 6.71mmol)溶于MeOH(15mL)并加入钯10％/湿活性炭(按重量计20％)。使该反应体系在40PSI下的帕尔氢化器中氢化30分钟。然后通过压紧的C盐过滤黑色混悬液并在真空中除去甲醇而得到胺3(0.88g，88％)、为淡黄色浓稠油状物，质量无需进一步纯化而足以用于偶联反应。
方法E将醇类转化成溴化物的有代表性的步骤。
将顺式-2-戊烯-1-醇(1)(1.00g，11.6mmol)和四溴化碳(3.85g，13.9mmol)溶于CH2Cl2(75mL)。将该混合物冷却至0℃并逐滴加入溶于CH2Cl2(50mL)的三苯膦(3.65mL，13.9mmol)。将该混合物温至室温并搅拌过夜。在真空中除去CH2Cl2并使粗残余物直接上硅胶闪蒸塔且用20％EtOAc/己烷快速洗脱。在真空中除去溶剂而得到溴化物2 (1.53g，88％)、为无色挥发性油状物。Rf(30％EtOAC/己烷)0.89。
方法F将溴化物转化成胺类的有代表性的步骤。
在环境温度下将溴化物1(3.00g，20.1mmol)、二叔丁基-亚氨基二甲酸酯(4.8g，22mmol)和K2CO3(3.10g，80.4mmol)溶于DMF(30ml)所得到的混合物搅拌过夜。使该混合物分配在1N HCl与EtOAc之间。将有机层用H2O和盐水洗涤、然后用NaSO4干燥。在真空中浓缩而得到黄色油状物，此时通过闪蒸塔色谱法对其进行纯化(己烷-5％EtOAc/己烷梯度)而得到被保护胺2、为澄清油状物(2.0g，35％)。
在环境温度下将二BOC胺2(2.0g，7.0mmol)，、三氟乙酸(2.7ml，35mmol)和CH2CH2(40ml)的混合物搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物而得到(E)-2-甲基-丁-2-烯胺(3)的TFA盐。
方法G通过氢化还原芳香硝基的有代表性的步骤。
将化合物1(2.04，5.79mmol)溶于EtOAc(20mL)并加入钯10％/湿活性炭(按重量计20％)。使该反应体系在45PSI下的帕尔氢化器中氢化4小时。然后通过压紧的C盐过滤黑色混悬液并在真空中除去甲醇而得到苯胺2(1.65g，88％)、为淡黄色浓稠油状物，质量无需进一步纯化而足以用于乙酰化反应。
方法H苯胺类乙酰化的有代表性的步骤。
在环境温度下将苯胺1(1.65g，5.12mmol)溶于CH2Cl2(25mL)。加入乙酰氯(0.48g，6.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.79g，6.14mmol)并将该反应体系搅拌过夜。在真空中除去CH2Cl2并使粗残余物分配在EtOAc与5％KHSO4之间且用EtOAc(3×10mL)提取。将合并的有机提取物用NaHCO3(饱和水溶液，10mI)、盐水(10mL)洗涤并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂而得到橙色油状物，其质量无需进一步纯化而足以用于下一步。Rf(50％EtOAC/己烷)0.42。
方法I将醛类还原成胺类的有代表性的步骤。
将羟基胺盐酸盐(758mg，10.7mmol)和吡啶(2.16mL)加入到2，2-二氟-5-甲酰基苯并间二氧杂环戊烯(1)(2.00g，10.7mmol)溶于MeOH(10mL)所得到的溶液中。18小时后在真空中除去MeOH。将该反应混合物用EtOAc稀释并依次用H2O、10％w/v CuSO4和盐水洗涤且然后用MgSO4干燥。在真空中浓缩该溶液。通过使用20％EtOAc/己烷的柱层析法纯化羟基亚胺而得到1.37g(产率64％)的白色固体。然后如上所述使亚胺进行LAH还原而得到胺3。
方法J使取代的苯甲酸羟基化的有代表性的步骤 将2，5-二甲基-苯甲酸(1)(20g，133mmol)溶于浓H2SO4(30mL)和发烟H2SO4(20％SO3，70mL)。将该反应混合物加热至110℃下2小时。冷却后将该溶液谨慎倾入冰H2O(400mL)烧杯中且然后用20％NaOH水溶液(400mL)中和。在真空中除去部分H2O，直到开始形成白色盐混合物。将该固体收集在烧结玻璃漏斗上且然后在真空烘箱中干燥。将干燥的盐混合物与KOH(160g)一起放置在陶瓷坩锅中冰使用丁烷火炬将它们彼此熔化0.5小时。冷却后，将熔融的固体溶于H2O(300mL)并用浓HCl(300mL)酸化。用EtOAc(3×200mL)从该水溶液中提取产物。将合并的有机层用盐水洗涤(100mL)并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂并用20％EtOAc/CHCl3使固体残余物重结晶4次而得到3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酸(2)、为淡棕色固体(9.8g，44％)1H NMR(丙酮d6)δ10.93(brs，1H)，8.34(brs，1H)，7.20(s，1H)，6.86(s，1H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H).参考文献-Fujiwara，A.N.；Acton，E.M.《加拿大化学杂志》(CAN.JCHEM.)1970，48，1346-1349。Charlesworth，E.H.；Levene，L.《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)1963，41，1071-1077。
合成相应序号实施例的下列胺类实施例A35和实施例A36 如上述方法A所述通过还原相应的酮、随后转化成叠氮化物且如上述方法D所述还原而得到胺。使该异构体混合物与手性噻唑烷核偶联并分离。
实施例A37和实施例A38 如实施例A35和A36所述得到胺，在噻唑烷阶段分离非对映体。
实施例A84和实施例A85 如实施例A35和A36所述得到胺，在噻唑烷阶段分离非对映体。
实施例A86和实施例A87 如实施例A35和A36所述得到胺，在噻唑烷阶段分离非对映体。
实施例A43 通过如上述方法C中所述用乙基溴使3-羟基苄醇烷基化而得到胺、随后如上述方法D中所述将醇转化成胺而得到所需胺。
实施例A44 如实施例A43所述使用环丙基烷基化试剂得到胺。
实施例A93 如实施例A43所述使用丙基溴作为烷基化试剂得到胺。
实施例A67 如上述方法F中所述用二BOC胺取代3-硝基苄基溴上的溴化物而得到胺。将硝基部分还原成苯胺(上述方法G)、随后乙酰化(上述方法H)并除去BOC(上述方法F)而得到所需胺。
实施例A72、实施例A73和实施例A80 如上述方法E中所述通过转化相应的伯胺而得到胺。用二BOC胺取代溴化物并用TFA脱保护(上述方法F)而得到所需胺。
实施例A77
如上述方法D中所述由3-二甲氨基苄醇生成胺。
实施例A48 通过溴化相应的甲基化合物生成胺(Nussbaumer，P.，等《药物化学杂志》(J.Med Chem.)，1991，34，65-73.)。通过对溴化物进行叠氮化物取代、随后如上述方法D中所述还原而将溴化物转化成胺。
实施例A69 通过将相应的甲酯还原成伯醇而生成胺(Wipf，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1994，59，4875-86.)。转化成溴化物(上述方法E)、随后用二BOC胺取代并脱保护(上述方法F)而得到所需胺。
实施例A70和实施例A71 由相应的羧酸生成胺。如上述方法B中所述还原酸、随后如上述方法E中所述进行溴化物取代而得到一代溴化物。按照上述方法F中所述的步骤将该溴化物转化成伯胺。
实施例A74 如上述方法D中所述由伯醇生成胺。
实施例A76 首先通过用硼氢化钠将相应的醛还原成伯醇而得到胺(Dondoni，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1995，60，4749-54.)。然后如上述方法D中所述将醇转化成胺。
实施例A82和实施例A83 通过如上述方法D中所述转化伯醇而得到胺。四氢呋喃胺(实施例A83)为A82过度还原的副产物。
实施例A91 由相应的羧酸生成胺。如上述方法B中所述还原所述酸而得到伯醇。然后使用上述方法D中所述的步骤将该醇还原成胺。
实施例A92
由3-苄氧基苄醇生成胺。使用如上所述的方法D经较长时间氢化转化成叠氮化物并还原该叠氮化物和苄基保护基。
实施例A94 通过LiA1H4还原2-氰基苯酚生成胺(Ludeman，S.M.，等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1975，18，1252-3.)。
实施例A88和实施例A89 由相应通过Haunz的方法(Huanz，等《合成通讯》(Synth.Commun.)1998，28，1197-1200.)制备的手性酮生成胺。使用如上所述的方法A将酮还原成作为异构体混合物的醇。通过上述方法D中所述的步骤将该混合物转化成胺的混合物。使该胺与噻唑烷核偶联为混合物且然后分离而得到实施例A88和A89。
实施例A78和实施例A79 由相应通过Bell的方法(Bell等《药物化学杂志》(J.Med Chem.)1998，41，2146-63.)制备的手性酮生成胺。使用如上所述的方法A将酮还原成作为异构体混合物的醇。通过上述方法D中所述的步骤将该混合物转化成胺的混合物。使该胺与噻唑烷核偶联为混合物且然后分离而得到实施例A78和A79。
实施例A81 由相应的羧酸生成胺。使用上述方法A中所述的步骤还原所述酸而得到伯醇，使用Onda的方法(Onda，M.等《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1971，10，2013-19.)将其转化成溴化物。然后使用上述方法F中所述的步骤将该溴化物转化成胺。
实施例A110 通过使邻甲苯甲醛与2-氨基乙醇缩合、随后用硼氢化钠还原而得到胺(Ttrahedron Assym.1997，8，2367-74.)。
实施例A103
通过上述方法I中所述的还原氨基化步骤由相应的醛得到胺。
实施例A105 通过将相应的甲酯还原成伯醇而得到胺(Wipf《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1994，59，4875-86.)。通过上述方法D中所述的步骤将醇还原成胺。
实施例A107 通过如上述方法A中所述将相应的羧酸还原成伯醇而得到胺。使用上述方法D中所述的步骤将醇转化成胺。
实施例A106和实施例A97 通过使用硼烷将相应的羧酸还原成伯醇而得到胺。使用上述方法D中所述的步骤将醇转化成胺。
实施例A46
通过使乙酰乙酸乙酯与氰基乙酰胺缩合而得到胺、随后与磷酰氯反应得到3-氰基-2，5-二羟基-4-甲基吡啶。用二氯化钯氢化而得到3-氰基-4-甲基吡啶，将其在氨和乙醇中用阮内镍氢化而得到所需胺(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1959，25，560.)。
实施例A10 通过与相应的醛进行还原氨基化而得到胺(《药物学报》(Arch.Pharm.)1987，320，647-54.)。
实施例A109 如下在噻唑烷核上形成胺 向冷却至0℃的BOC-DMTA 1(1.0g，3.8mmol)溶于EtOAc(10ml)所得到的溶液中加入二苯基氯磷酸酯(1.0ml，4.2mmol)、随后加入三乙胺(0.59ml，4.2mmol)。将该混合物搅拌1小时，此时加入三乙胺(0.59ml，4.2mmol)和乙醇胺(0.25ml，4.2mmol)。在环境温度下将该反应体系保持搅拌过夜且然后分配在1N HCl和EtOAc之间。用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤有机层。将该有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到淡黄色油状物2。在室温下将该油状物与亚硫酰氯(2ml)一起搅拌45分钟。在真空中浓缩该混合物并使残余物分配在1N NaOH与EtOAc之间。用1N HCl(2×20ml)提取有机层。将合并的水层用1N NaOH进行碱化且然后用EtOAc(3×60ml)提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2-氯-乙基)-酰胺3、为澄清油状物(0.39g，55％)。
如下制备下列胺 实施例A65 实施例A66实施例A75按照Carlsen，H.J.在《杂环化学杂志》(J.Heterocycle Chem.)1997，34，797-806中所述制备上述胺。
实施例A90按照O′Brien，P.M.在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37，1810-1822中所述制备上述胺。
实施例A10按照Weinheim，G.在《药物学报》(Arch.Pharm.)1987，320，647-654中所述制备上述胺。
一般方法A 如下用通式结构5合成化合物。使用两步过程使boc-保护的噻唑烷甲酸1与所需的胺2偶联而得到氨基酰胺3。该过程包括在有二苯基氯磷酸酯或HATU存在的情况下用2处理1、随后接触甲磺酸。通过对3和4进行以DCC为介体的偶联、随后对P2苯酚进行脱保护而得到最终的化合物5。通过急骤层析法或制备型HPLC纯化最终的化合物。

用于通式结构5的可选手段如下。在碳化二亚胺反应条件下使噻唑烷酯6与酸7偶联而得到产物8，通过适度碱水解将其转化成酸9。使酸9与各种胺合并，随后使用二苯基磷酰基氮化物裂解P2乙酸酯而得到最终的化合物5。通过急骤层析法或制备型HPLC纯化产物。
具体方法A实施例A13-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 如下制备标题化合物。将(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯1(0.3g，1.15mmol)溶于EtOAc(3mL)并冷却至0℃。加入二苯基氯磷酸酯(0.26mL，1.26mmol)、随后加入TEA(0.18mL，1.26mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌1小时并用(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(0.19g，1.26mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜、然后分配在1N HCl(5mL)与EtOAc(10mL)之间。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并浓缩至得到淡黄色油状物。将所得粗油EtOAc(5mL)并冷却至0℃。加入甲磺酸(0.36mL，5.32mmol)并将该溶液在0℃下搅拌15分钟、然后在室温下搅拌1小时。将该混合物重新冷却至0℃并用5％Na2CO3(5mL)使该反应骤停、然后用(10mL)提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到3、为黄色油状物。将该黄色油状物3(0.34g，1.15mmol)溶于EtOAc(12mL)。加入AMB-AHPBA 4(0.40g，1.09mmol)、随后加入HOBt(0.15g，1.09mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时、然后冷却至0℃。缓慢加入DCC(0.24g，1.15mmol)的EtOAc(6ml)溶液。将该混合物温至室温并搅拌过夜。将该混合物过滤并用1N HCl(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤滤液、用Na2SO4干燥并浓缩至得到粗白色固体(混有DCU)。通过急骤层析法除去DCU(30％-50％EtOAc的己烷溶液)而得到白色固体，将其溶于MeOH(2mL)并用4NHCl的1，4-二噁烷(0.26mL，1.1mmol)溶液处理。将该反应体系在室温下搅拌过夜、然后分配在1N HCl(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用NaHCO3洗涤有机层、用Na2SO4干燥并浓缩至得到残余物，将其通过急骤层析法纯化(60％EtOAc的己烷溶液)而得到标题化合物、为白色固体mp＝125-126℃；IR(cm-1)3320，2932，1704，1644，1530，1454，1361，1284；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.28(d，J＝8.6，1H)，8.21(d，J＝8.8，1H)，7.35-6.91(m，10H)，6.76(d，J＝8.0，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.34(d，J＝6.0，1H)，5.13(d，J＝9.0，1H)，5.02(d，J＝9.0，1H)，4.60-4.30(m，4H)，2.81-2.68(m，4H)，1.81(s，3H)，1.78-1.60(m，4H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)；对C34H39N3O5S 1.5H2O计算的元素分析值C，64.95；H，6.73；N，6.68。测定值C，64.88；H，6.31；N，6.18。
实施例A2(R)-3-((2S，3R)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸[3-甲氧基-苄酰胺 白色固体
mp108-110℃；IR(净，cm-1)3310，2965，1644，1586，1531，1455，1359，1284；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.40(t，J＝6.0，1H)，8.09(d，J＝8.1，1H)，7.31-6.52(m，12H)，5.49(d，J＝6.0，1H)，5.12(d，J＝9.3，1H)，5.00(d，J＝9.3，1H)，4.44-4.35(m，3H)，4.42(s，1H)，4.09(dd，J＝15.0，6.0，1H)，3.69(s，3H)，2.87-2.67(m，2H)，1.82(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；对C32H37N3O6S·75H2O计算的元素分析值C，63.50；H，6.41；N，6.94。测定值C，63.60；H，6.23；N，6.80。
通过上述具体方法、使用所需的胺2制备下列实施例。实施例A3(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(吡啶-2-基)-酰胺 IR(净cm-1)3315，1642，1529，1437，1372，1284；1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.59(t，J＝5.0，1H)，8.45(d，J＝4.0，1H)，8.15(d，J＝8.2，1H)，7.65(td，J＝7.5，1.8，1H)，7.39(d，J＝7.9，1H)，7.29-7.11(m，7H)，6.93(t，J＝7.7，1H)，6.77(d，J＝8.1，1H)，6.54(d，J＝7.0，1H)，5.51(d，J＝6.6，1H)，5.15(d，J＝9.2，1H)，5.03(d，J＝9.2，1H)，4.50-4.26(m，5H)，2.87-2.68(m，2H)，1.82(s，3H)，1.52(s，3H)，1.35(s，3H)；C30H34N4O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值585.2148；测定值585.214l实施例A43-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘1-基)-酰胺
白色固体mp＝123-125℃；IR(em-1)3314，2932，1704，1644，1584，1530，1454，1360，1284；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.42(d，J＝8.6，1H)，8.23(d，J＝8.0，1H)，7.38-6.90(m，10H)，6.77(d，J＝8.0，1H)，6.45(d，J＝6.0，1H)，5.45(d，J＝6.0，1H，)，5.02(d，J＝9.0，1H)，4.99(d，J＝9.0，1H)，5.11-4.40(m，4H)，2.90-2.69(m，4H)，1.81(s，3H)，1.77-1.58(m，4H)，1.49(s，3H)，1.42(s，3H)；对C34H39N3O5S·1.25H2O计算的元素分析值C，65.42；H，6.70；N，6.73。测定值C，65.41；H，6.46；N，6.60。
实施例A5(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺 IR(净cm-1)3310，2931，1642，1537，1455，1373，1279；1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.55-8.50(m，2H)，8.38(s，1H)，8.15(d，J＝8.2，1H)，7.68(d，J＝8.1，1H)，7.30-7.14(m，6H)，6.94(t，J＝7.5，1H)，6.77(d，J＝8.1，1H)，6.54(d，J＝7.7，1H)，5.51(d，J＝6.6，1H)，5.14(d，J＝9.2，1H)，5.03(d，J＝9.2，1H)，4.49-4.41(m，4H)，4.18(dd，J＝15.4，5.5，1H)，2.85-2.67(m，2H)，1.81(s，3H)，1.49(s，3H)，1.31(s，3H)；
C30H35N4O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值563.2323；测定值563.2337。
实施例A63-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸甲基-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-酰胺 IR(净或KBr cm-1)3150，3000，2942，2187，1712，1600，1567，1505；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36.(s，1H)，8.44(t，J＝7.98，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.34-7.13(m，5H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，6.53(d，J＝7.1，1H)，5.45(d，J＝7.0，1H)，5.12(dd，J＝7.8，8.2 1H)，4.51-4.31(m，4H)，2.86-2.67(m，2H)，2.19(s，3H)，1.81(s，3H)，1.51(s，3H)，1.34(s，3H)；对C30H35N3O5S2计算的元素分析值C，61.94 H，6.06 N，7.22。测定值C，62.38H，6.23，N，7.17。
实施例A7(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(苯并[b]三氟-3-基甲基)-酰胺
IR(净cm-1)3401，2931，1637，1531，1455，1367，1284，1108；1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.52(t，J＝5.7，1H)，8.17(d，J＝8.2，1H)，7.93(d，J＝6.4，1H)，7.86(d，J＝6.9，1H)，7.57(s，1H)，7.35-7.11(m，7H)，6.94(t，J＝7.9，1H)，6.78(d，J＝7.9，1H)，6.56(d，J＝7.5，1H)，5.47(d，J＝5.0，1H)，5.16(d，J＝9.2，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.67(dd，J＝15.2，5.9，1H)，4.47-4.34(m，4H)，2.89-2.70(m，2H)，1.83(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；C33H35N3O5S2Na(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值640.1910，测定值640.1919；对C33H35N3O5S2·H2O计算的元素分析值C，62.34；H，5.87；N，6.6l测定值C，62.93；H，5.80；N，6.57。
实施例A8(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺 1HNMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.55(t，J＝6.2，1H)，8.42(m，1H)，8.13(d，J＝8.2，1H)，7.30-7.19(m，7H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.77(d，J＝7.7，1H)，6.54(d，J＝7.1，1H)，5.54(d，J＝6.8，1H)，5.15(d，J＝9.1，1H)，5.02(d，J＝9.1，1H)，4.48-4.13(m，5H)，2.87-2.68(m，2H)，1.81(s，3H)，1.52(s，3H)，1.35(s，3H)；C30H34N4O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值585.2142，测定值585.2153。
实施例A9(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-酰胺 IR(净，cm-1)3330，2919，1643，1490，1443，1367，1284，1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.35(m，1H)，8.12(d，J＝7.9，1H)，7.32-7.09(m，6H)，6.99-6.91(m，2H)，6.77(d，J＝8.1，1H)，6.68-6.53(m，2H)，5.45(d，J＝6.2，1H)，5.12(d，J＝8.8，1H)，5.00(d，J＝8.9，1H)，4.50-4.39(m，6H)，4.29(dd，J＝14.5，6.2，1H)，4.14-4.04(m，2H)，3.15-2.99(m，2H)，1.81(s，3H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)；C33H37N3O6SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值626.2295；测定值626.2283。
实施例A10[3-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基]丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-酰胺 1HNMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.47(t，J＝6.0，1H)，8.29(m，2H)，8.1 1(d，J＝8.3，1H)，7.32-7.14(m，6H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.78(dd，J＝7.7，1.0，1H)，6.55(dd，J＝7.7，1.0，1H)，5.49(d，J＝6.7，1H)，5.16(d，J＝9.1，1H)，5.03(d，J＝9.1，1H)，4.51-4.38(m，3H)，4.49(s，1H)，4.13(dd，J＝16.4，5.1，1H)，2.88-2.69(m，2H)，2.25(s，3H)，1.83(s，3H)，1.53(s，3H)，1.37(s，3H)；
C31H37N4O5S(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值577.2485；测定值577.2463；对C31H36N4O5S·0.3H2O计算的元素分析值C，63.96；H，6.34；N，9.63；S，5.5l.测定值C，63.95；H，6.42；N，9.51；S，5.22。
实施例A11(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(萘-1-基甲基)-酰胺 IR(净cm-1)3425，1643，1531，1455，1378，1290，1108，1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.50(t，J＝5.9，1H)，8.15(d，J＝8.0，2H)，8.07(d，J＝9.0，1H)，7.90(d，J＝7.1，1H)，7.81(d，J＝8.1，1H)，7.54-7.12(m，9H)，6.95(d，J＝7.0，1H)，6.78(d，J＝8.1，1H)，6.56(d，J＝7.0，1H)，5.15(d，J＝9.2，1H)，5.01(d，J＝9.2，1H)，4.95-4.86(m，1H)，4.76-4.48(m，4H)，2.90-2.71(m，2H)，1.84(s，3H)，1.47(s，3H)，1.34(s，3H)；C35H37N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值634.2346，测定值634.2332。
实施例A12(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]酰胺
白色固体mp＝105-107℃；IR(cm-1)3339，1644，1537，1454，1372，1285，1079；1HNMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.12(d，J＝8.8，1H)，8.01(t，J＝5.0，1H)，7.34-7.15(m，5H)，6.93(t，J＝7.5，1H)，6.76(d，J＝7.5，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.45(d，J＝5.5，1H)，5.07(d，J＝9.3，1H)，4.99(d，J＝9.3，1H)，4.50-4.10(m，3H)，3.83-3.55(m，5H)，3.20-3.00(m，2H)；2.90-2.60(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.79(s，3H)，1.48(s，3H)，1.34(s，3H)；对C29H37N3O6S 0.5H2O计算的元素分析值C，61.68；H，6.78；N，7.44。测定值C，61.46；H，6.74；N，7.47。
实施例A133-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸环己基甲基-酰胺 IR(净或KBr cm-1)3743，2924，2360，1868，1844，1771，1699，1646；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.13(d，J＝7.9 1H)，7.85(t，J＝7.2，1H)，7.34-7.13(m，5H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，6.53(d，J＝7.1，1H)，5.15(d，J＝7.0，1H)，5.08(d，J＝7.8，1H)，4.81(s，1H)，4.51(d，J＝6.21H)，4.46(s，1H)，4.38(d，J＝6.32，1H)，4.31(s，6H)2.86-2.67(m，4H)，2.55(s，1H)，1.81(s，3H)，1.64-1.54(m，6H)，1.51(s，3H)，1.39(s，3H)，1.18-1.08(m，4H)，0.99-0.78(m，3H)；
对C32H47N3O6S·0.3 TFA·0.75H2O计算的元素分析值C，61.67 H，7.01 N，6.83。测定值C，61.78 H，6.66 N，6.63。
实施例A143-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺 IR(净或KBrcm-1)3302，2922，2351，2333，1768，1750，1646，1537；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.44(s，1H)，8.13(d，J＝7.91H)，7.34-7.13(m，5H)，6.99-6.77(m，4H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，5.93(d，J-7.1，2H)，5.15(d，J＝7.0，1H)，5.08(d，J＝7.8，1H)，4.43(d，J＝9.32，2H)，4.34(m，2H)，4.12(d，J＝6.18，1H)，4.08(d，J＝6.08，1H)，2.86-2.67(m，2H)，2.55(s，1H)，1.81(s，3H)，1.51(s，3H)，1.39(s，3H)；对C32H35N3O7S·0.65 TFA·1.0H2O计算的元素分析值C，57.31H，5.44N，6.02。测定值C，57.58H，5.47N，5.85。
实施例A15(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺
IR(净或KBrcm-1)3311，2931，2360，2333，1732，1718，1695，1646；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.44(t，J＝6.98，1H)，8.13(d，J＝7.91H)，7.53(s，1H)，7.34-7.13(m，5H)，6.95(t，J＝7.8，1H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，6.56(d，J＝7.4，1H)，6.35(d，J＝7.1，1H)，6.26(d，J＝7.12，1H)，5.15(d，J＝7.0，1H)，5.08(d，J＝7.8，1H)，4.45(d，J＝7.5，1H)，4.34-4.22(m，4H)，4.20(m，2H)，2.86-2.67(m，2H)，1.81(s，3H)，1.51(s，3H)，1.39(s，3H)；对C29H33N3O6S·0.2 TFA·1.0H2O计算的元素分析值C，59.60 H，5.99 N，7.09。测定值C，59.68，H，5.73N，6.97。
实施例A16(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(R)-苯并二氢吡喃-4-基酰胺 白色固体mp＝135-136℃；IR(cm-1)3312，2928，1644，1584，1520，1489，1454，1283，1105；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.55(d，J＝8.2，1H)，8.20(d，J＝8.9，1H)，7.36(d，J＝7.2，2H，)7.26-7.07(m，5H)；6.95-6.90(m，1H)，6.81-6.73(m，3H)，6.54(d，J＝7.2，1H)，5.47(d，J＝6.9，1H)，5.16(d，J＝8.9，1H)，5.01(d，J＝8.9，1H)，4.54-4.32(m，4H)，4.22-4.12(m，2H)，2.94-2.64(m，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.80(s，3H)，1.49(s，3H)，1.41(s，3H)；
对C33H37N3O6S·1.25 H2O计算的元素分析值C，63.29；H，6.36；N，6.7l测定值C，63.22；H，6.18；N，6.51。
实施例A17(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-苯并二氢吡喃-4-基酰胺 白色固体mp＝135-136℃；IR(cm-1)3311，2928，1644，1584，1520，1489，1454，1283，1105；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.49(d，J＝8.2，1H)，8.23(d，J＝8.4，1H)；7.33-7.10(m，7H)，6.94-6.75(m，4H)，6.54(d，J＝7.7，1H)，5.34(d，J＝7.2，1H)，5.14(d，J＝8.9，1H)，5.01(d，J＝8.9，1H)，4.54-4.30(m，4H)，4.24-4.10(m，2H)，2.82-2.62(m，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.79(s，3H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)；对C33H37N3O6S·0.25 H2O计算的元素分析值C，65.17；H，6.21；N，6.91。测定值C，65.24；H，6.28；N，6.95。
实施例A18(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(R)-硫代苯并二氢吡喃-4-基酰胺
白色固体mp＝125-127℃；IR(cm-1)3313，2926，1644，1585，1520，1455，1285，1081，1048；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.61(d，J＝8.3，1H)，8.20(d，J＝8.6，1H)，7.38-6.90(m，10H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.54(d，J＝7.9，1H)，5.46(d，J＝6.6，1H)，5.17(d，J＝9.0，1H)，5.01(d，J＝9.0，1H)，4.56-4.21(m，4H)，3.20-2.61(m，4H)，2.30-2.00(m，2H)，1.79(s，3H)，1.49(s，3H)，1.41(s，3H)；对C33H37N3O5S2·0.5 H2O计算的元素分析值C，63.03；H，6.09；N，6.68。测定值C，62.84；H，6.29；N，6.38。
实施例A19(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-硫代苯并二氢吡喃-4-基酰胺 白色固体 mp＝125-127℃；IR(cm-1)3312，2927，1644，1585，1520，1455，1372，1285；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.47(d，J＝7.5，1H)，8.23(d，J＝7.7，1H)，7.37-6.91(m，10H)，6.76(d，J＝8.6，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.33(d，J＝6.8，1H)，5.15(d，J＝9.0，1H)，5.00(d，J＝9.0，1H)，4.60-4.30(m，4H)，3.20-2.62(m，4H)，2.30-2.10(m，2H)，1.79(s，3H),1.49(s，3H)，1.46(s，3H)；对C33H37N3O5S2·1.75 H2O计算的元素分析值C，60.86；H，6.27；N，6.45。测定值C，60.57；H，5.90；N，6.32。
实施例A20(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸环丙基甲基-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.32，(s，1H)，8.08(d，J＝8.4，1H)，7.98(t，J＝6.0，1H)，7.33(d，J＝6.9，2H)，7.24(t，J＝7.2，2H)，7.16(t，J＝7.1，1H)，6.94(t，J＝7.8，1H)，6.88(d，J＝7.1，1H)，6.55(d，J＝6.6，1H)，5.09(d，J＝9.1，1H)，5.00(d，J＝9.1，1H)，4.46(d，J＝3.4，1H)，4.41(s，1H)，4.40(m，1H)，2.95(m，2H)，2.87-2.65(m，2H)，1.82(s，3H)，1.50(s，3H)，1.38(s，3H)，0.89(m，1H)，0.38(m，2H)，0.16(m，2H)；C27H35N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值548.2190，测定值548.2180。
实施例A21(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸环己基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.33，(s，1H)，8.18(d，J＝8.4，1H)，7.79(d，J＝8.0，1H)，7.35-7.12(m，5H)，6.92(t，J＝7.9，1H)，6.75(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.29(d，J＝7.0，1H)，5.09(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.2，1H)，4.56-4.37(m，2H)，3.61-3.49(m，2H)，2.89-2.65(m，2H)，1.80(s，3H)，1.79-1.58(m，5H)，1.48(s，3H)，1.36(s，3H)，1.35-1.02(m，5H)；对C30H39N3O5S计算的元素分析值C，65.07；H，7.10；N，7.59。测定值C，65.39；H，6.92；N，7.32。
实施例A223-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基-[4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸-(4-甲基-吡啶-3-甲基)酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(t，J＝6.0，1H)，8.29(d，J＝4.9，1H)，8.11(d，J＝8.2，1H)，7.31(d，J＝7.0，2H)，7.24(d，J＝7.0，2H)，7.17(m，2H)，6.95(t，J＝7.7，1H)，6.78(d，J＝7.3，1H)，6.55(d，J＝7.0，1H)，5.42(d，J＝6.7，1H)，5.14(d，J＝9.1，1H)，5.01(d，J＝9.2，1H)，4.54-4.40(m，4H)，4.17(dd，J＝5.1，15.1，1H)，2.82(dd，J＝3.0，14.1，1H)，2.72(dd，J＝10.1，14.2，1H)，2.30(s，3H)，1.82(s，3H)，1.49(s，3H)，1.32(s，3H)；对C31H36N4O5S·2H2O计算的元素分析值C，60.76，H，6.58；N，9.14；S，5.23。测定值C，60.89；N，6.26；H，8.90；S，5.05。
实施例A23(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.51(t，J＝6.0，1H)，8.08(d，J＝8.4，1H)，7.40～7.12(m，6H)，7.04-6.88(m，3H)，6.80(d，J＝7.4，1H)，6.57(d，J＝7.4，1H)，5.12(d，J＝9.0，1H)，5.02(d，J＝9.0，1H)，4.58-4.30(m，5H)，2.97-2.67(m，2H)，1.84(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)；C29H33N3O5S2Na·0.5H2O，0.2TFA(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值590.1754；测定值590.1762；对C29H33N3O5S2；0.5H2O，0.2 TFA计算的元素分析值C，58.90，H，5.75；N，7.0l.测定值C，58.85；N，5.71；H，6.95。
实施例A24(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-酰胺 IR(净，cm-1)3401，1643，1531，1443，1284，1HNMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.54(t，J＝5.7，1H)，8.16(d，J＝8.4，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.67(s，1H)，7.38(dd，J＝8.6，2.0，1H)，7.32-7.11(m，5H)，6.97(t，J＝7.7，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.55(d，J＝7.1，1H)，5.46(s br，1H)，5.14(d，J＝9.3，1H)，5.02(d，J＝9.5，1H)，4.62-4.40(m，5H)，2.87-2.67(m，2H)，1.82(s，3H)，1.47(s，3H)，1.30(s，3H)；C33H34N3O5S2ClNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值674.1521，测定值674.1547；对C33H34ClN3O5S2·H2O计算的元素分析值C，59.13；H，5.41；N，6.27。测定值C，59.19；H，5.41；N，6.08。
实施例A25(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸环丙基酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.32，(s，1H)，8.20(d，J＝8.4，1H)，7.80(d，J＝8.0，1H)，7.36-7.10(m，5H)，6.90(t，J＝7.9，1H)，6.75(d，J＝8.1，1H)，6.55(d，J＝7.5，1H)，5.35(d，J＝7.0，1H)，5.15(d，J＝9.2，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.59-4.30(m，3H)，2.89-2.65(m，3H)，1.82(s，3H)，1.48(s，3H)，1.36(s，3H)，0.73-0.59(m，2H)0.57-0.33(m，2H)；对C27H33ClN3O5S计算的元素分析值C，63.38；H，6.50；N，8.2l.测定值C，63.39；H，6.82；N，8.32。
实施例A26(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸环丁基酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.33，(s，1H)，8.18(d，J＝8.4，1H)，7.79(d，J＝8.0，1H)，7.40-7.12(m，5H)，6.90(t，J＝7.9，1H)，6.75(d，J＝8.1，1H)，6.47(d，J＝7.5，1H)，5.34(d，J＝7.0，1H)，5.14(d，J＝9.2，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.55-4.32(m，3H)，2.90-2.65(m，3H)，1.81(s，3H)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)1.34-1.02(m，6H)；
对C28H35N3O5S计算的元素分析值C，63.97；H，6.71；N，7.99。测定值C，64.05；H，6.55；N，8.07。
实施例A27(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸环戊基酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.33，(s，1H)，8.15(d，J＝8.4，1H)，7.80(d，J＝8.0，1H)，7.38-7.11(m，5H)，6.88(t，J＝7.9，1H)，6.75(d，J＝8.1，1H)，6.52(d，J＝7.4，1H)，5.30(d，J＝7.0，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.63-4.42(m，3H)，2.96-2.67(m，3H)，1.81(s，3H)，1.78-1.57(m，4H)，1.50(s，3H)，1.36(s，3H)1.34-1.02(m，4H)；对C29H37N3O5S计算的元素分析值C，64.54；H，6.91；N，7.79。测定值C，64.22；H，6.78；N，7.93。
实施例A28(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2-苯基-环丙基)-酰胺 IR(净，cm-1)3425，1637，1525，1455，1278，1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.26(m，1H)，8.17(d，J＝7.7，1H)，7.36-7.05(m，10H)，6.93(t，J＝7.7，1H)，6.77(d，J＝8.1，1H)，6.54(d，J＝7.0，1H)，5.38(d，J＝6.2，1H)，5.12(d，J＝9.0，1H)，5.01(d，J＝9.3，1H)，4.49-4.36(m，3H)，2.84-2.68(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.81(s，3H)，1.50(s，3H)，1.37(s，3H)，1.22-1.09(m，2H)；C33H37N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值610.2346，测定值610.2335；对C33H37N3O5S·0.8H2O计算的元素分析值C，65.82；H，6.46；N，6.98。测定值C，65.77；H，6.34；N，6.84。
实施例A29(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(R)-茚满-1-基酰胺 白色固体mp 128-130℃；IR(净，cm-1)3306，1632，1537，1454，1286；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.37(d，J＝8.1，1H)，8.17(d，J＝8.4，1H)，7.38-7.06(m，9H)，6.93(t，J＝7.5，1H)，6.77(d，J＝7.5，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.44(d，J＝6.9，1H)，5.35(dd，J＝16.7，8.1，1H)，5.15(d，J＝8.8，1H)，5.01(d，J＝8.8，1H)，4.58-4.32(m，3H)，2.95-2.70(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.81(s，3H)，1.51(s，3H)，1.43(s，3H)；对C33H37N3O5S·0.75H2O计算的元素分析值C，65.92；H，6.45；N，6.99。测定值C，65.57；H，6.31；N，6.82。
实施例A30N-{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-噻唑烷-3-基]2-羟基-3-氧代-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺 IR(净，cm-1)3341，2955，1640，1524，1455，1284，1113，1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.24(d，J＝8.6，1H，)，7.36-7.13(m，5H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.78(d，J＝7.5，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.34(m，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H)，5.04(d，J＝9.2，1H)，4.50(m，1H)，4.33-4.30(m，2H)，3.78-3.51(m，8H)，2.81-2.62(m，2H)，1.80(s，3H)，1.56(s，3H)，1.38(s，3H)；NaC28H35N3O6S(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值564.2139，测定值564.2116。
实施例A31(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸环庚基酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.32，(s，1H)，8.20(d，J＝8.4，1H)，7.78(d，J＝8.0，1H)，7.40-7.12(m，5H)，6.92(t，J＝7.9，1H)，6.73(d，J＝8.1，1H)，6.50(d，J＝7.5，1H)，5.29(d，J＝7.0，1H)，5.19(d，J＝9.2，1H)，5.03(d，J＝9.2，1H)，4.62-4.37(m，3H)，2.92-2.67(m，3H)，1.80(s，3H)，1.79-1.01(m，18H)；
对C31H41N3O5S计算的元素分析值C，65.58；H，7.28；N，7.40。测定值C，65.74；H，7.07；N，7.53。
实施例A32(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-环己-2-烯基酰胺 白色固体mp177-179℃；IR(净，cm-1)3319，2943，1637，1531，1455，1361，1284；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.16(d，J＝7.6，1H)，7.95(d，J＝7.7，1H)，7.38-7.10(m，5H)，6.93(t，J＝7.6，1H)，6.76(d，J＝7.6，1H)，6.53(d，J＝7.6，1H)，5.80-5.70(m，1H)，5.50-5.40(m，1H)，5.35(d，J＝6.9，1H)，5.11(d，J＝9.2，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.55-4.30(m，4H)，2.84-2.62(m，2H)，2.00-1.62(m，9H)，1.48(s，3H)，1.37(s，3H)；对C30H37N3O5S·0.5H2O计算的元素分析值C，64.26；H，6.83；N，7.49。测定值C，64.21；H，6.74；N，7.36。
实施例A33N-{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(1-硫代吗啉-4-基-甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.30(d，J＝8.4，1H)，7.40-7.16(m，5H)，6.97(t，J＝7.5，1H)，6.80(d，J＝8.1，1H)，6.57(d，J＝7.1，1H)，5.40(d，J＝7.1，1H)，5.18(d，J＝9.2，1H)，5.06(d，J＝9.7，1H)，4.54(m，1H)，4.35-4.19(m，2H)，3.68-3.59(m，2H)，3.28-3.10(m，2H)，2.87-2.44(m，6H)，1.83(s，3H)，1.60(s，3H)，1.37(s，3H)；；C28H35N3O5S2Na的HRMS(ESI)m/z的计算值(M+Na)+580.1910；测定值580.1922。
实施例A34N-{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(1-哌啶-1-基-甲酰基)-噻唑烷-3-基]2-羟基-3-氧代-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺 IR(净，cm-1)3389，2931，1631，1461，1284，1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.05(d，J＝8.1，1H)，7.38-7.12(m，5H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.77(d，J＝7.3，1H)，6.53(d，J＝7.3，1H)，5.29(d，J＝7.1，1H)，5.14-5.01(m，2H)，4.50(m，1H)，4.32-4.19(m，2H)，3.78-3.67(m，2H)，3.42-3.09(m，2H)，2.81-2.62(m，2H)，1.80(s，3H)，1.75-1.35(m，6H)，1.57(s，3H)，1.36(s，3H)；C29H37N3O5S2Na(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值562.2346，测定值562.2327。C29H37N3O5S·0.8H2O的计算的元素分析值C，62.86；H，7.02；N，7.58。测定值C，62.83；N，6.95；N，7.38。
实施例A35(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-[甲酰基L-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺 白色固体mp 204-206℃；IR(净，cm-1)3307，1633，1537，1454，1287；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.37(d，J＝8.1，1H)，8.17(d，J＝8.4，1H)，7.38-7.06(m，9H)，6.93(t，J＝7.5，1H)，6.77(d，J＝7.5，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.44(d，J＝6.9，1H)，5.35(dd，J＝16.7，8.1，1H)，5.13(d，J＝8.8，1H)，5.04(d，J＝8.8，IH)，4.58-4.32(m，3H)，2.95-2.70(m，2H)，2.40-2.20(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.81(s，3H)，1.51(s，3H)，1.43(s，3H)；对C33H37N3O5S计算的元素分析值C，67.44；H，6.35；N，7.15。测定值C，67.10；H，6.43；N，7.02。
实施例A36(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(4-甲基-环己基)-酰胺
白色固体mp192-194℃；IR(净，cm-1)3298，2955，1638，1531，1449，1349，1284，1099；1H NMR(DMSO-d16)δ9.35(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)，7.82-7.70(m，1H)，7.34-7.14(m，5H)，6.95-6.90(m，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.3，1H)，5.33(d，J＝5.9，1H)，5.13-4.94(m，2H)，4.60-4.30(m，3H)，3.80-3.40(m，1H)，2.81-2.68(m，2H)，1.79(s，3H)，1.80-1.13(m，15H)，0.89-0.82(m，3H)；对C31H41N3O5S·1H2O计算的元素分析值C，63.57；H，7.40；N，7.17。测定值C，63.73；H，7.36；N，6.9l.
实施例A37(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.14(d，J＝8.8，1H)，8.03(t，J＝5.0，1H)，7.32-7.15(m，5H)，6.94(t，J＝7.5，1H)，6.79(d，J＝7.5，1H)，6.57(d，J＝7.5，1H)，5.49(d，J＝5.5，1H)，5.12(d，J＝9.3，1H)，5.02(d，J＝9.3，1H)，4.52-4.12(m，3H)，3.79-3.53(m，5H)，3.31-3.20(m，2H)；2.92-2.62(m，2H)，1.90-1.71(m，2H)，1.69(s，3H)，1.48(s，3H)，1.34(s，3H)；对C29H37N3O6S·0.5H2O计算的元素分析值C，61.68；H，6.78；N，7.44。测定值C，61.52；H，6.62；N，7.53。
实施例A38(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(R)-环己-2-烯基酰胺 白色固体mp＝193-195℃；IR(净，cm-1)3316，2931，1637，1584，1519，1449，1349，1279， 1085；1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.14(d，J＝8.4，1H)，8.03(d，J＝8.1，1H)，7.35-7.12(m，5H)，6.93(t，J＝7.2，1H)，6.77(d，J＝7.2，1H)，6.53(d，J＝7.2，1H)，5.79(d，J＝9.9，1H)，5.52(d，J＝9.9，1H)，5.36(d，J＝6.8，1H)，5.10(d，J＝9.2，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.48-4.20(m，4H)，2.84-2.62(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.80(s，3H)，1.80-1.40(m，4H)，1.48(s，3H)，1.37(s，3H)；对C30H37N3O5S·0.25H2O计算的元素分析值C，64.60；H，6.78；N，7.53。测定值C，64.83；H，6.72；N，7.44。
实施例A39(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(环戊-1-烯基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.11(d，J＝7.9，1H)，8.06(t，J＝5.7，1H)，7.33-7.13(m，5H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.77(d，J＝ 8.1，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.50(s，1H)，5.45(d，J＝6.6，1H)，5.11(d，J＝9.0，1H)，4.98(d，J＝9.2，1H)，4.47-4.38(m，3H)，3.81(dd，J＝15.8，6.4，1H)，3.61(dd，J＝15.9，5.3，1H)，2.84-2.67(m，2H)，2.20-2.15(m，4H)，1.83-1.73(m，2H)，1.80(s，3H)，1.49(s，3H)，1.35(s，3H)；
C30H37N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值574.2346。测定值574.2354。
实施例A40(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(噻吩-3-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.44(t，J＝5.7，1H)，8.16(d，J＝8.1，1H)，7.45(m，1H)，7.35-7.15(m，6H)，7.05(d，J＝6.0，1H)，6.97(t，J＝7.7，1H)，6.80(d，J＝8.1，1H)，6.57(d，J＝7.3，1H)，5.52(d，J＝6.4，1H)，5.15(d，J＝9.3，1H)，5.03(d，J＝9.2，1H)，5.12-4.37(m，4H)，2.86-2.67(m，2H)，4.18(dd，J＝15.2，5.1，1H)，2.89-2.70(m，2H)，1.84(s，3H)，1.52(s，3H)，1.36(s，3H)；；C29H33N3O5S2Na的HRMS(ESI)m/z的计算值(M+Na)+590.1754。测定值590.1734。对C29H33N3O5S2·0.6H2O计算的元素分析值C，60.20；H，5.96；N，7.26。测定值C，60.26；H，6.02；N，7.08。
实施例A41(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(噻唑-2-基甲基)-酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.82(t，J＝5.9，1H)，8.11(d，J＝8.2，1H)，7.68(d，J＝3.3，1H)，7.57(d，J＝3.1，1H)，7.33-7.13(m，5H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.77(d，J＝7.3，1H)，6.54(d，J＝6.6，1H)，5.49(d，J＝6.4，1H)，5.11(d，J＝9.3，1H)，5.02(d，J＝9.3，1H)，4.64-4.38(m，5H)，2.88-2.68(m，2H)，1.82(s，3H)，1.51(s，3H)，1.36(s，3H)；C28H32N4O5S2Na的HRMS(ESI)m/z的计算值(M+Na)+591.1706。测定值591.1710。
实施例A423-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-酰胺 通过在254nm处使用15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)-95％CH3CN的制备型HPLC纯化。白色泡沫；IR(cm-1)3298，2943，1637，1584，1531，1447，1366；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.34-8.28(m，2H)，8.20(d，J＝8.6，1H)，7.55(d，J＝6.9，1H)，7.27-6.90(m，7H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.37(d，J＝6.7，1H)，5.10-5.00(m，1H)，5.14(d，J＝9.3，1H)，5.01(d，J＝9.3，1H)，4.58-4.40(m，2H)，)，4.40(s，1H)，2.90-2.60(m，2H)，2.00-1.80(m，6H)，1.79(s，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，3H)；
对C33H38N4O5S 0.5TFA 0.6H2O计算的元素分析值C，60.90；H，5.97；N，8.36。测定值C，60.87；H，6.28；N，8.44。
实施例A433-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-酰胺 通过在254nm处使用15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)-95％CH3CN的制备型HPLC纯化。白色泡沫；IR(cm-1)3298，2942，1637，1584，1531，1447，1366，1208，1091；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.47(d，J＝8.8，1H)，8.30(dd，J＝4.8，1.2，1H)，8.18(d，J＝8.4，1H)，7.63(d，J＝7.2，1H)，7.37-6.90(m，7H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.55(d，J＝7.5，1H)，5.45(d，J＝6.9，1H)，5.50-5.05(m，1H)，5.16(d，J＝8.9，1H)，5.01(d，J＝8.9，1H)，4.52-4.49(m，2H)，)，4.42(s，1H)，3.00-2.65(m，2H)，2.00-1.60(m，6H)，1.80(s，3H)，1.50(s，3H)，1.42(s，3H)；对C33H38N4O5S 0.5TFA 0.6H2O计算的元素分析值C，60.90；H，5.97；N，8.36。测定值C，60.87；H，6.28；N，8.44。
实施例A443-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(1H-吲唑-3-基甲基)-酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，9.34(s，1H)，8.51(t，J＝5.5，1H)，8.14(d，J＝8.2，1H)7.86-6.56(m，12H)，5.35(d，J＝6.6，1H)，5.12(d，J＝9.1，1H)，5.03(d，J＝9.1，1H)，4.74-4.41(m，5H)，4.49(s，1H)，2.91-2.69(m，2H)，1.84(s，3H)，1.47(s，3H)，1.30(s，3H)；对C32H35N5O5S·0.5EtOAc计算的元素分析值C，63.23；H，6.09；N，10.85。测定值C，63.12；H，6.27；N，4.86。
实施例A45(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(呋喃-3-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.34(t，J＝5.7，1H)，8.18(d，J＝8.4，1H)，7.57(m，2H)，7.36-7.15(m，5H)，6.97(t，J＝7.7，1H)，6.80(d，J＝7.9，1H)，6.57(d，J＝7.3，1H)，6.41(s，1H)，5.47(d，J＝6.2，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.2，1H)，4.46-4.39(m，3H)，4.22-3.98(m，2H)，2.85-2.67(m，2H)，1.81(s，3H)，1.48(s，3H)，1.32(s，3H)；C29H34N3O6S(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值552.2168。测定值551.2173。对C29H33N3O6S计算的元素分析值C，61.63；H，6.15；N，7.43。测定值C，61.76；H，6.10；N，7.24。
实施例A46(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(四氢-呋喃-3-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.14-8.03(m，2H)，7.34-7.13(m，5H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.52(d，J＝7.5，1H)，5.43(m，1H)，5.10(d，J＝9.3，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.46-4.35(m，3H)，3.69-3.50(m，4H)，3.40-3.22(m，1H)，3.12-2.95(m，2H)，2.84-2.66(m，2H)，2.36-2.27(m，1H)，1.87-1.76(m，1H)，1.80(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；C29H37N3O6SNa的HRMS(ESI)m/z的计算值(M+Na)+556.2470。测定值556.2481。对C29H37N3O6S·0.75H2O计算的元素分析值C，61.19；H，6.72；N，7.38。测定值C，61.24；H，6.59；N，7.0l.
实施例A473-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-4-基)-酰胺
白色泡沫；IR(cm-1)3331，2943，1643，1590，1522，1445，1364，1282；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.21-8.16(m，2H)，7.42-7.14(m，6H)，6.96-6.90(m，1H)，6.76(d，J＝8.2，1H)，6.54(d，J＝7.2，1H)，6.28(d，J＝1.8，1H)，5.39(d，J＝6.9，1H)，5.13(d，J＝9.0，1H)，5.02(d，J＝9.0，1H)，4.90-4.70(m，1H)，4.55-4.30(m，3H)，2.89-2.68(m，2H)，1.81(s，3H)，2.00-1.50(m，6H)，1.48(s，3H)，1.39(s，3H)；对C32H37N3O6S 0.5H2O计算的元素分析值C，63.98；H，6.38；N，6.99。测定值C，63.93；H，6.44；N，6.68。
实施例A483-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-4-基)-酰胺 白色泡沫；IR(cm-1)3316，2935，1754，1657，1642，1584，1530，1454，1357，1284，1209；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.19(d，J＝8.8，1H)，8.14(d，J＝8.1，1H)，7.43-7.14(m，6H)，6.96-6.91(m，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，6.38(d，J＝1.9，1H)，5.32(d，J＝6.9，1H)，5.13(d，J＝9.0，1H)，5.00(d，J＝9.0，1H)，4.83-4.50(m，1H)，4.52-4.12(m，3H)，2.82-2.62(m，2H)，1.79(s，3H)，2.00-1.50(m，6H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H)；对C32H37N3O6S 0.5H2O计算的元素分析值C，63.98；H，6.38；N，6.99。测定值C，64.03；H，6.37；N，6.66。
实施例A493-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-4-基)-酰胺
白色泡沫；IR(cm-1)3317，2943，1643，1525，1455，1367，1256；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.36(d，J＝8.6，1H)，8.18(d，J＝8.2，1H)，7.37(d，J＝7.2，1H)，7.28-6.75(m，8H)，6.54(d，J＝7.2，1H)，5.41(d，J＝6.9，1H)，5.14(d，J＝8.8，1H)，4.99(d，J＝8.8，1H)，5.00-4.56(m，1H)，)，4.52-4.30(m，3H)，2.80-2.60(m，2H)，1.81(s，3H)，2.00-1.60(m，6H)，1.49(s，3H)，1.41(s，H)；对C32H37N3O5S2·0.5H2O计算的元素分析值C，62.31；H，6.21；N，6.8l.测定值C，62.30；H，6.17；N，6.60。
实施例A503-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-4-基)-酰胺 白色泡沫；IR(cm-1)3321，2935，1642，1585，1530，1372，1283，1045；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.24(d，J＝8.8，1H)，8.20.(d，J＝8.4，1H)，7.31(d，J＝7.2，1H)，7.23-6.70(m，8H)，6.54(d，J＝7.2，1H)，5.32(d，J＝6.4，1H)，5.13(d，J＝9.2，1H)，5.01(d，J＝9.2，1H)，5.00-4.60(m，1H)，4.60-4.30(m，3H)，2.80-2.60(m，2H)，1.80(s，3H)，2.00-1.60(m，6H)，1.47(s，3H)，1.42(s，3H)；
对C32H37N3O5S2计算的元素分析值C，63.24；H，6.14；N，6.91。测定值C，63.59；H，6.20；N，6.68。
实施例A513-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(6，7-二氢-5H-[1]吡啶-5-基)-酰胺 通过在254nm处使用15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)-95％CH3CN的制备型HPLC纯化。白色泡沫；IR(cm-1)3296，2966，1644，1538，1554，1373，1284，1046；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.41(d，J＝7.3，1H)，8.33(d，J＝4.4，1H)，8.19(d，J＝9.2，1H)，7.55(d，J＝7.2，1H)，7.36(d，J＝7.2，1H)，7.28-6.90(m，6H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.53(d，J＝6.6，1H)，5.39(d，J＝7.2，1H)，5.32(dd，J＝14.9，7.3，1H)，5.15(d，J＝9.0，1H)，5.02(d，J＝9.0，1H)，4.54-4.34(m，3H)，3.00-2.60(m，4H)，2.44-2.30(m，1H)，1.98-1.81(m，1H)，1.79(s，3H)，1.48(s，3H)，1.40(s，3H)；对C32H36N4O5S·0.25TFA·0.5H2O计算的元素分析值C，62.33；H，6.00；N，8.95。测定值C，62.58；H，6.15；N，8.95。
实施例A523-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(6，7-二氢-5H-[1]吡啶(pyrindin)-5-基)-酰胺
通过在254nm处使用15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)-95％CH3CN的制备型HPLC纯化。白色泡沫；IR(cm-1)3296，2966，1643，1539，1554，1373，1284，1045；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.59(d，J＝8.0，1H)，8.32(d，J＝4.0，1H)，8.16(d，J＝8.4，1H)，7.57(d，J＝7.7，1H)，7.36(d，J＝7.7，1H)，7.25-6.90(m，6H)，6.76(d，J＝8.0，1H)，6.54(d，J＝7.7，1H)，5.43(d，J＝6.9，1H)，5.36(dd，J＝16.0，8.0，1H)，5.14(d，J＝9.0，1H)，5.01(d，J＝9.0，1H)，4.54-4.36(m，3H)，2.90-2.70(m，4H)，2.44-2.30(m，1H)，1.84-1.70(m，1H)，1.80(s，3H)，1.51(s，3H)，1.42(s，3H)；对C32H36N4O5S·0.25TFA·0.5H2O计算的元素分析值C，62.33；H，6.00；N，8.95。测定值C，62.41；H，6.38；N，8.81。
实施例A53(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基1-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2-甲基-呋喃-3-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(s，1H)，8.20(m，1H)，8.14(d，J＝7.9，1H)，7.35-7.13(m，6H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.75(d，J＝8.0，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，6.28(s，1H)，5.42(d，J＝6.6，1H)，5.11(d，J＝9.0，1H)，4.99(d，J＝9.1，1H)，4.46-4.38(m，3H)，4.12-3.92(m，2H)，2.84-2.66(m，2H)，2.20(s，3H)，1.80(s，3H)，1.46(s，3H)，1.30(s，3H)；
；C30H36N3O6S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值566.2332。测定值566.2325。对C30H35N3O6S·0.5H2O计算的元素分析值C，62.70；H，6.31；N，7.31。测定值C，62.82；H，6.19；N，7.09。
实施例A54(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺 1HNMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.55(t，J＝5.5，1H)，8.15(d，J＝8.3，1H)，7.52(d，J＝6.9，1H，7.51-7.36(m，3H)，7.28-7.18(m，5H)，6.96(t，J＝7.8，1H)，6.78(d，J＝8.0，1H)，6.55(d，J＝7.4，1H)，5.42(brs，1H)，5.12(d，J＝9.1，1H)，5.00(d，J＝9.1，1H)，4.48-4.39(m，5H)，2.83(m，1H)，2.72(dd，J＝13.5，10.7，1H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H)，1.46(s，3H)，1.27(s，3H)；；C34H38N3O6S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值616.2481。测定值616.2464。对C34H37N3O6S计算的元素分析值C，66.32；H，6.06；N，6.82。测定值C，60.06；H，6.04；N，6.7l。
实施例A55(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸((S)-6，8-二氟-苯并二氢吡喃-4-基)-酰胺
白色固体1H NMR(DMSO)δ9.36(s，1H)，8.49(d，J＝8.1，1H)，8.21(d，J＝8.6，1H)，7.30-6.50(m，10H)，5.34(d，J＝6.2，1H)，5.16(d，J＝9.3，1H)，5.10-4.90(m，2H)，4.55-4.20(m，3H)，2.80-2.60(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.78(s，3H)，1.50(s，3H)，1.43(s，3H)，1.40-1.35(m，1H)，1.30-1.20(m，1H)；C33H36N3O6S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值640.2293。测定值640.2284。
实施例A56(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基L-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸((S)-5-氟-茚满-1-基)-酰胺 白色固体1H NMR(DMSO)δ9.36(s，1H)，8.33(d，J＝7.8，1H)，8.20(d，J＝8.6，1H)，7.30-6.50(m，11H)，5.37(d，J＝6.9，1H)，5.30-5.20(m，1H)，5.14(d，J＝8.9，1H)，5.02(d，J＝8.9，1H)，4.60-4.30(m，3H)，3.00-2.60(m，4H)，2.50-2.30(m，1H)，2.00-1.80(m，1H)，1.19(s，3H)，1.48(s，3H)，1.41(s，3H).；
对C33H37N3O5FS(M+H)+的HRMS(ESI)m/Z的计算值606.2438。测定值606.244l实施例A57N-{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(N′-甲基-N′-苯基-肼基羰基)-噻唑烷-3-基]2-羟基-3-氧代-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，9.37(s，1H)，8.18(d，1H，J＝8.2)，7.26-7.11(m，7H)，6.96-6.87(m，3H)，6.77(d，1H，J＝7.3)，6.68(t，1H，J＝7.1)，6.54(d，1H，J＝7.5)，5.55(d，1H，J＝6.6)，5.16(d，1H，J＝9.3)，5.04(d，1H，J＝9.2)，4.48(d，1H，J＝4.5)，4.42-4.32(m，1H)，4.40(s，1H)，3.05(s，3H)，2.86-2.68(m，2H)，1.81(s，3H)，1.55(s，3H)，1.47(s，3H).
；对C31H37N4O5S(M+H)+计算的确切质量577.2485。测定值577.2469。
实施例A583-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(乙基-吗啉代)-酰胺
白色固体1H NMR(DMSO-d6)δ9.81，(s 1H)，9.40(s，1H)，8.18(s，1H)，7.41-6.91(m，10H)，6.62(d，J＝7.7，1H)，5.12(q，J＝9.3，1H)，4.44.-4.35(m，3H)，4.08-2.78(m，12H)，2.81-2.67(m，2H)，1.88(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；对(C30H40N4O6S·1.0H2O·0.5 TFA)计算的元素分析值C(56.13)，H(6.45)，N(8.42)，测定值C(56.31)，H(6.55)，N(7.83)。HRMS(ESI)m/z计算值585.2740，测定值585.2747。
实施例A59(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧1杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.55(t，J＝5.8，1H)，8.14(d，J＝8.4，1H)，7.29-7.11(m，8H)，6.94(t，J＝7.8，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.54(d，J＝7.4，1H)，5.58(d，J＝8.2，1H)，5.1 7(d，J＝9.2，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.49-4.39(m，3H)，4.43(s，1H)，4.21(dd，J＝5.4，15.3，1H)，2.83(m，1H)，2.71(dd，J＝13.5，10.7，1H)，2.20(s，3H)，1.51(s，3H)，1.34(s，3H)；对C32H34F2N3O7S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值642.2086。测定值642.2099。对C32H33F2N3O7S计算的元素分析值C，59.90；H，5.18；N，6.55。测定值C，60.01；H，5.27；N，6.29。
实施例A60(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.72(t，J＝5.5，1H)，8.18(d，J＝8.3，1H)，7.33-7.11(m，10H)，6.95(t.J＝7.9，1H)，6.79(d，J＝8.1，1H)，6.57(d，J＝7.1，1H)，5.54(d，J＝6.6，1H)，5.14(d，J＝9.3，1H)，5.05(d，J＝9.3，1H)，4.75(m，1H)，4.55-4.28(m，3H)，4.09(dd，J＝10.4，5.2，1H)，2.86(m，1H)，2.72(dd，J＝13.5，10.7，1H)，1.82(s，3H)，1.53(s，3H)，1.36(s，3H)；对C32H36N5O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值602.2437。测定值602.2424。对C32H35N5O5S计算的元素分析值C，63.12；H，5.93；N，11.50。测定值C，63.02；H，5.99；N，11.49。
实施例A61(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(1H-吲哚-2-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，9.39(s，1H)，8.46(t，J＝4.9，1H)，8.17(d，J＝8.3，1H)，7.45(d，J＝7.7，1H)，7.37(t,J＝7.9，2H)，7.26(t，J＝7.1，2H)，7.18(d，J＝7.2，1H)，7.10(t,J＝7.2，1H)，6.99(d，J＝7.6，1H)，6.95(d，J＝7.5，1H)，6.79(d，J＝7.7，1H)，6.57(d，J＝7.1，1H)，6.41(s，1H)，5.49(br s，1H)，5.15(d，J＝9.1，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.69-4.39(m，4H)，2.86(m，1H)，2.74(dd，J＝13.5，10.6，1H)，1.83(s，3H)，1.50(s，3H)，1.38(s，3H)；
C33H37N4O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值601.2485。测定值605.2460。
实施例A62(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.55(t，J＝5.5，1H)，8.15(d，J＝8.3，1H)，7.52(d，J＝6.9，1H)，7.51-7.36(m，3H)，7.28-7.18(m，5H)，6.96(t，J＝7.8，1H)，6.78(d，J＝8.0，1H)，6.61(s，1H)，6.55(d，J＝7.4，1H)，5.42(br s，1H)，5.12(d，J＝9.1，1H)，5.00(d，J＝9.1，1H)，4.48-4.39(m，5H)，2.83(m，1H)，2.72(dd，J＝13.5，10.7，1H)，1.99(s，3H)，1.46(s，3H)，1.27(s，3H)；C33H36N3O6S(M+H)+计算值602.2325。测定值602.2326。
实施例A63(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.46(t，J＝4.9，1H)，8.17(d，J＝8.3，1H)，7.45(d，J＝7.7，1H)，7.37(t，J＝7.9，2H)，7.26(t，J＝7.1，2H)，7.18(d，J＝7.2，1H)，7.10(t，J＝7.2，1H)，6.99(d，J＝7.6，1H)，6.95(d，J＝7.5，1H)，6.79(d，J＝7.7，1H)，6.57(d，J＝7.1，1H)，6.41(s，1H)，5.49(brs，1H)，5.15(d，J＝9.1，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.66(dd，J＝15.5，6.4，1H)，4.49(s，1H)，4.44(m，1H)，4.34(dd，J＝15.5，4.2，1H)，3.67(s，3H)，2.86(m，1H)，2.74(dd，J＝13.5，10.6，1H)，1.83(s，3H)，1.50(s，3H)，1.38(s，3H)；对C34H39N4O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值615.264l。测定值615.2628。对C34H38N4O5S·0.3H2O计算的元素分析值C，65.85；H，6.27；N，9.03。测定值C，65.80；H，6.23；N，8.9l。
实施例A64(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.55(t，J＝5.5，1H)，8.15(d，J＝8.3，1H)，7.52(d，J＝6.9，1H，7.51-7.36(m，3H)，7.28-7.18(m，5H)，6.96(t，J＝7.8，1H)，6.78(d，J＝8.0，1H)，6.55(d，J＝7.4，1H)，5.42(brs，1H)，5.12(d，J＝9.1，1H)，5.00(d，J＝9.1，1H)，4.48-4.39(m，5H)，2.83(m，1H)，2.72(dd，J＝13.5，10.7，1H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H)，1.46(s，3H)，1.27(s，3H)；对C34H38N3O6S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值616.248l。测定值616.2464。对C34H37N3O6S计算的元素分析值C，66.32；H，6.06；N，6.82。测定值C，60.06；H，6.04；N，6.7l。
实施例A64(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.55(t，J＝5.5，1H)，8.15(d，J＝8.3，1H)，7.52(d，J＝6.9，1H，7.51-7.36(m，3H)，7.28-7.18(m，5H)，6.96(t，J＝7.8，1H)，6.78(d，J＝8.0，1H)，6.55(d，J＝7.4，1H)，5.42(brs，1H)，5.12(d，J＝9.1，1H)，5.00(d，J＝9.1，1H)，4.48-4.39(m，5H)，2.83(m，1H)，2.72(dd，J＝13.5，10.7，1H)，2.20(s，3H)，1.99(s，3H)，实施例A653-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(丙基-吗啉代)-酰胺
白色固体1H NMR(DMSO-d6)δ9.81，(s1H)，9.40(s，1H)，8.18(s，1H)，7.41-6.91(m，10H)，6.62(d，J＝7.7，1H)，5.12(dd，J＝9.3，1H)，4.44-4.35(m，3H)，4.08-2.78(m，13H)，2.81-2.67(m，2H)，1.88(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；对(C31H42N4O6S·0.18H2O)计算的元素分析值C(51.56)，H(5.53)，N(9.36)，测定值C(52.05)，H(5.95)，N(6.51)。HRMS(ESI)m/z计算值599.2902，测定值599.2903。
一般方法B
使通式结构3的酰胺(按照与方法A部分中相同的方式合成)与boc-保护的酸15偶联并接触甲磺酸而得到胺16。使胺16接触所述的反应条件而生成一系列酰胺17、氨基甲酸酯18和脲19。
一般类型的16的胺的合成。
16a 如下制备标题化合物。将(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯1(1.95g，7.47mmol)溶于EtOAc(25mL)并冷却至0℃。加入二苯基氯磷酸酯(1.71mL，8.23mmol)，随后加入TEA(1.14mL，8.23mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌1小时并用(S)-环己-2-烯基胺(0.8g，8.23mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜、然后分配在1N HCl(25mL)与EtOAc(30mL)之间。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并浓缩至得到黄色油状物。将所得油状物(2.54g，7.47mmol)溶于EtOAc(30mL)且然后冷却至0℃。加入甲磺酸(2.27mL，33.62mmol)并将该溶液在0℃下搅拌15分钟、然后在室温下搅拌4小时。将该混合物重新冷却至0℃并用10％Na2CO3(30mL)使该反应骤停并用EtOAc(30mL)提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至得到黄色油状物3。将所得黄色油状物(1.86g，7.74mmol)溶于EtOAc(77mL)。加入BOC-AHPBA 4(2.29g，7.74mmol)，随后加入HOBt(1.05g，7.74mmol。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。缓慢加入DCC(1.60g，7.74mmol)的EtOAc(30mL)溶液。将该混合物逐步温至室温并搅拌过夜。将该混合物过滤并用1N HCl(40mL)、饱和NaHCO3(40mL)、盐水(40mL)洗涤滤液、用Na2SO4干燥并浓缩至得到粗白色固体(混有DCU)。通过急骤层析法除去DCU(30％-50％EtOAc的己烷溶液)而得到白色固体(4g，7.73mmol)，将其溶于EtOAc(30mL)且然后冷却至0℃。加入甲磺酸(2.35mL，34.76mmol)并将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3小时。将该混合物重新冷却至0℃并用10％Na2CO3(35mL)使该反应骤停并用EtOAc(30mL)提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至得到一种物质，使其从60％EtOAc的己烷溶液中重结晶而得到B1(2.41g，80％)、为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.21(d，J＝8.1，1H)，7.31-7.17(m，5H)，5.80(d，J＝5.6，1H)，5.52-5.48(m，2H)，5.30-5.25(m，2H)，4.89(s，2H)，4.26(s，1H)，4.21-4.00(m，3H)，3.15-2.70(m，2H)，2.50-2.00(m，2H)，2.00-1.00(m，4H)，1.49(s，3H)，1.31(s，3H)；对C22H31N3O3S计算的元素分析值C，63.28；H，7.48；N，10.06。测定值C，63.40；H，7.20；N，9.98。
通过上述具体方法、使用所需的胺制备下列胺16b-k。
16b 1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(t，J＝6.0，1H)，7.36-7.14(m，5H)，5.70(m，1H)，5.34(s br，1H)，5.12(d，J＝17.0，1H)，4.96-4.88(m，3H)，4.34(s，1H)，4.10(d，J＝7.0，1H)，3.80-3.55(m，2H)，3.06(d，J＝13.0，1H)，2.87(t，J＝9.0，1H)，2.38(dd，J＝13.0，10.0，1H)，1.52(s，3H)，1.33(s，3H).
16c
16d 1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(t，J＝5.3，1H)，7.34-7.14(m，5H)，5.34(sbr，1H)，4.90(s，2H)，4.29(s，1H)，4.08(d，J＝7.0，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.07(dd，J＝13.4，2.5，1H)，2.96(t，J＝2.6，1H)，2.88，(ddd，J＝9.8，8.0，2.8，1H)，2.37(dd，J＝13.2，9.9，1H)，1.50(s，3H)，1.32(s，3H).
16e 1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(t，J＝5.4，1H)，7.36(m，1H)，7.34-7.14(m，5H)，6.24(m，1H)，6.16(d，J＝3.3，1H)，5.32(s br，1H)，4.90(s，2H)，4.32(s，1H)，4.30-4.10(m，2H)，4.07(d，J＝9.0，1H)，3.09(dd，J＝13.1，2.6，1H)，2.80(ddd，J＝10.0，8.0，2.7，1H)，2.33(dd，J＝13.1，10.0，1H)，1.50(s，3H)，1.28(s，3H).
16f 1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(t，J＝5.4，1H)，7.33-7.15(m，5H)，5.30(sbr，1H)，4.90(s，2H)，4.30(s，1H)，4.09(d，J＝7.9，1H)，3.06(dd，J＝13.2，2.0，1H)，3.02-2.77(m，3H)，2.47(dd，J＝13.4，10.1，1H)，1.50(s，3H)，1.34(s，3H)，0.80(m，1H)，0.28(m，2H)，0.06(m，2H).
16g 1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(d，J＝7.3，1H)，7.29-7.20(m，5H)，7.04(d，J＝6.8，1H)，6.89(d，J＝7.2，1H)，6.76-6.72(m，1H)，6.53-6.46(m，1H)，5.32(d，J＝5.9，1H)，4.89(s，2H)，4.89-4.80(m，1H)，4.24(s，1H)，4.17-3.90(m，2H)，3.08-3.04(m，2H)，2.20-1.70(m，4H)，1.52(s，3H)，1.35(s，3H)；对C25H31N3O4S计算的元素分析值C，63.94；H，6.65；N，8.95。测定值C，63.76；H，6.60；N，8.98。
16h 1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(d，J＝7.3，1H)，7.30-6.66(m，9H)，5.29(d，J＝8.2，1H)，4.86(s，2H)，4.86-4.80，(m，1H)，4.23(s，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.70-2.40(m，4H)，2.20-2.00(m，2H)，1.70-1.55(m，4H)，1.52(s，3H)，1.36(s，3H)；对C26H33N3O3S计算的元素分析值C，66.78；H，7.11；N，8.99。测定值C，66.90；H，7.01；N，8.98。
16i
1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(d，J＝8.6，1H)，7.28-6.82(m，9H)，5.33(d，J＝5.9，1H)，5.25-5.19(m，1H)，4.91(d，J＝9.2，1H)，4.85(d，J＝9.2，1H)，4.29(s，1H)，4.03(d，J＝8.1，1H)，3.08-3.05(m，1H)，2.77-2.60(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.70-1.50(m，2H)，1.52(s，3H)，1.36(s，3H)；对C25H31N3O3S计算的元素分析值C，66.20；H，6.89；N，9.26。测定值C，66.35；H，7.01；N，8.98。
16j 1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(t，J＝5.7，1H)，7.31-7.16(m，5H)，5.24(d，J＝8.1，1H)，4.92(d，J＝9.2，1H)，4.88(d，J＝9.2，1H)，4.31(s，1H)，4.09(m，1H)，3.83-3.51(m，2H)，3.42-3.31(m，1H)，3.23-3.07(m，2H)，2.99-2.91(m，1H)，2.86-2.79(m，1H)，2.34(dd，J＝13.0，10.1，1H)，1.80-1.42(m，6H)，1.50(s，3H)，1.31(s，3H).
16k 1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(t，J＝5.4，1H)，7.35-7.15(m，5H)，5.28(d，J＝8.1，1H)，4.79(m，2H)，4.27(s，1H)，4.07(t，J＝7.1，1H)，3.10-2.71(m，4H)，2.37(dd，J＝13.2，9.9，1H)，1.49(s，3H)，1.34(m，2H)，1.33(s，3H)，0.77(t，J＝7.4，3H).
16l 分离产率84％；MS(APCI，m/z)461，463(M+H)。
16m 分离产率93％；MS(APCI，m/z)464(M+H)。
16n 分离产率86％；MS(APCI，m/z)496(M+H)。
16o
分离产率87％；MS(APCI，m/z)458。
16p 分离产率45％；MS(APCI，m/z)341，429。由16a-k合成一般类型17、18和19的终产物，一般方法氨基甲酸酯形成#1-将通式结构16的相应胺、三乙胺(2当量)和氯甲酸酯(1.1-1.2当量)溶于二氯甲烷并在室温下的氮气环境中搅拌(1.5小时至过夜)。然后在真空中除去溶剂并使所得的残余物进行硅胶急骤层析或制备型HPLC而得到所需产物。
氨基甲酸酯形成#2-用光气的(1.7当量)甲苯溶液、随后用二异丙基乙胺(1.1当量)和通式结构16的胺处理相应的醇。然后在真空中除去溶剂并使所得的残余物进行硅胶急骤层析或制备型HPLC而得到所需产物。
酰胺形成-向酸、胺16和HOBT溶于CH2Cl2所得到的溶液中加入EDC并在室温下将该溶液搅拌过夜。在真空中浓缩该溶液并将残余物溶于乙酸乙酯和少量水。将该溶液用饱和NH4Cl或0.5N HCl(2x)、饱和NaHCO3(2x)、盐水(1X)洗涤、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。使所得的残余物进行硅胶急骤层析或制备型HPLC而得到所需产物。
脲形成#1-将相应的胺和异氰酸酯(1.1-1.2当量)溶于二氯甲烷并在室温下的氮气环境中搅拌(1.5小时至过夜)。然后在真空中除去溶剂并使所得残余物进行硅胶急骤层析或制备型HPLC而得到所需产物。
脲形成#2-将相应的胺溶于CH2Cl2并在-78℃下用二异丙基乙胺(1.5当量)和光气(1当量，20％甲苯溶液)。将所得溶液温至室温并用通式结构16的胺处理。使所得残余物进行硅胶急骤层析或制备型HPLC而得到所需产物。
具体的氨基甲酸酯的合成实施例B1{1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸四氢呋喃-3-基-酯 将(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃(0.11mL，1.37mmol)溶于甲苯(1mL)并冷却至0℃、同时进行磁性搅拌。向该体系中加入光气的20％甲苯溶液(1.2mL，2.34mmol)。将所得溶液在23℃下搅拌24小时、然后浓缩。将残余物溶于干THF(3mL)并用二异丙基乙胺(0.25mL，1.40mmol)处理。将16c作为溶于THF(0.3g，0.73mmol)的淤浆加入并将所得琥珀色溶液在23℃下搅拌3小时。用EtOAc(10mL)稀释该溶液并用10％柠檬酸(25mL)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至得到白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ723-7.09(m，9H)，6.79(sbr，1H)，5.90(sbr，1H)，5.16-3.63(m，17H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)；；对C29H37N3O6SNa(M+Na)+HRMS(ESI)m/z的计算值578.2301，测定值578.2288；对C29H37N3O6S·1H2O计算的元素分析值C，60.71；H，6.85；N，7.32。测定值C，60.97；H，6.47；N，6.9L。
具体酰胺的合成实施例B21，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺 在23℃下将胺16c(0.21g，0.48mmol)和1，2，3，4-四氢喹啉-5-甲酸(0.085g，0.48mmol)溶于干CH2Cl2(5mL)、同时进行磁性搅拌。将该溶液依次用EDC(0.18g，0.96mmol)、HOBt(0.13g，0.96mmol)和三乙胺(0.14mL，0.96mmol)处理。将所得产物搅拌24小时且然后倾入H2O(25mL)。用EtOAc(2×25mL)提取该混合物。将合并的有机层依次用饱和NaHCO3(1×50mL)、0.5N HCl(1×50mL)和H2O(1×50mL)洗涤。将所得产物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。提供急骤层析法纯化残余物(40％-60％EtOAc的己烷溶液)而得到标题化合物、为淡黄色固体(0.21g，72％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.32(t，J＝5.1，1H，)，8.04(d，J＝8.4，1H，)，7.33-7.10(m，9H)，6.79(t，J＝7.7，1H，)，6.41(d，J＝8.1，1H)，6.22(d，J＝7.3，1H)，5.71(sbr，1H)，5.46(d，J＝6.8，1H)，5.14(d，J＝9.2，1H)，5.01(d，J＝9.2，1H)，4.484.37(m，4H)，4.11(dd，J＝15.0，4.8，1H)，3.07(m，2H)，2.84-2.67(m，2H)，2.32-2.26(m，2H)，2.26(s，3H)，1.59(m，2H)，1.49(s，3H)，1.35(s，3H)；；对C34H40N4O4SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值623.2662，测定值623.2669；对C34H40N4O4S计算的元素分析值C，66.97；H，6.78；N，9.18。测定值C，66.97；H，6.73；N，9.12。
具体的脲合成实施例B33-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-吡咯烷-基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸-2-甲基-苄酰胺 将(R)-吡咯烷-3-醇(0.21g，2.40mmol)溶于干CH2Cl2(15mL)并在氩气环境中冷却至-78℃，同时进行磁性搅拌。向该溶液中加入二异丙基乙胺(0.63mL，3.63mmol)，随后加入光气的20％甲苯(1.2mL，2.40mmol)溶液。将所得黄色溶液在-78℃下搅拌20分钟、然后将该体系温至室温。浓缩该溶液并重新溶于干CH2Cl2(5mL)和THF(5mL)。向该体系中加入二异丙基乙胺(0.31mL，1.81mmol)，随后加入16c。将所得产物在23℃下搅拌16小时、然后用EtOAc(50mL)稀释。将该混合物依次用10％柠檬酸(1×50mL)、饱和NaHCO3(1×50mL)、H2O(1×50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(5％MeOH的EtOAc溶液)而得到标题化合物(0.12g，18％)、为白色泡沫。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.38(t，J＝5.7，1H)，7.34-7.09(m，10H)，5.99(d，J＝8.3，1H)，5.04(d，J＝9.5，1H)，4.96(d，J＝9.5，1H)，4.49(s，1H)，4.48-4.38(m，3H)，4.22-3.83(m，4H)，3.29-3.04(m，3H)，2.77-2.70(m，2H)，2.28(s，3H)，1.52(s，3H)，1.32(s，3H)，1.82-1.69(m，2H)；；C29H38N4O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值577.2455，测定值577.2440；对C29H38N4O5S·2H2O计算的元素分析值C，58.96；H，7.17；N，9.48；S，5.43。测定值C，58.90；H，6.40；N，9.23；S，5.24。
通过上述相应的具体方法、使用所需的P2碎片制备下列实施例。
实施例B43-{2-羟基-4-苯基-3-[2-(2H-[1，2，4t]三唑-3-基硫烷基)-乙酰氨基]-丁酰基}5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸-2-甲基-苄酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ14.00(sbr，1H)，8.54(sbr，1H)，8.35(t，J＝5.7，1H)，8.30(sbr，1H)，7.32-7.06(m，10H)，4.98(d，J＝9.2，1H)，4.92(d，J＝9.2，1H)，4.50(s，1H)，4.43-4.36(m，2H)，4.12(m，2H)，3.77(sbr，2H)，2.76-2.58(m，2H)，2.26(s，3H)，1.50(s，3H)，1.32(s，3H)；；C28H34N6O4S2Na(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值605.1975，测定值605.1988；对C28H34N6O4S2·0.25H2O计算的元素分析值C，57.27；H，5.92；N，14.31；S，10.92。测定值C，57.21；H，5.97；N，14.10；S，10.7l。
实施例B5{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸(R)-2-异丙基-四氢噻吩-3-基酯 1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(sbr，2H)，7.42-7.09(m，9H)，5.12(s，1H)，4.99(s，2H)，4.52-3.80(m，5H)，3.19-2.79(m，6H)，2.29(s，3H)，1.99-1.71(m，3H)，1.51(s，3H)，1.39(s，3H)，0.99(m，6H)；
；对C32H43N3O5S2计算的元素分析值C，62.61；H，7.06；N，6.85。测定值C，62.45；H，6.84；N，7.04。
实施例B62，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺 淡黄色固体IR(净，cm-1)3417，1644，1529，1453，1114；1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(t，J＝5.1，1H)，8.06(d，J＝8.6，1H)，7.34-7.11(m，9H)，6.91(t，J＝7.7，1H)，6.78(d，J＝5.5，1H)，6.70(d，J＝7.5，1H)，6.53(d，J＝7.7，1H)，5.58(s，1H)，5.10(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.2，1H)，4.51-4.36(m，4H)，4.13(dd，J＝15.0，4.6，1H)，3.34-3.29(m，2H)，2.80-2.00(m，4H)，2.25(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)；；C33H38N4O4SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值609.2506，测定值609.2485。
实施例B7(R)-3-{(2S，3S)-3-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-乙酰基氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
实施例B81H-吲哚-4-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺 白色固体；IR(净，cm-1)3422，1642，1520，1349，1114；1HNMR(DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，8.36(t，J＝6.1，1H)，8.18(d，J＝8.2，1H)，7.50(d，J＝8.1，1H)，7.51-7.06(m，12H)，6.71(s，1H)，5.48(d，J＝6.4，1H)，5.11(d，J＝9.3，1H)，5.04(d，J＝9.3，1H)，4.58-4.49(m，3H)，4.39(dd，J＝15.2，6.6，1H)，4.14(dd，J＝15.2，4.9，1H)，2.86(m，2H)，2.25(s，3H)，1.51(s，3H)，1.35(s，3H)；C32H36N4O4SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值607.2349，测定值607.2350。
实施例B91H-吲唑-4-甲酸{1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，8.46(d，J＝8.2，1H)，8.35(t，J＝5.6，1H)，8.20(s，1H)，7.68-7.06(m，12H)，5.53(d，J＝6.6，1H)，5.13(d，J＝9.1，1H)，5.06(d，J＝9.1，1H)，4.61-4.54(m，2H)，4.51(s，1H)，4.40(dd，J＝14.9，6.2，1H)，4.16(dd，J＝ 14.9，4.7，1H)，2.91-2.89(m，2H)，2.51(s，3H)，1.53(s，3H)，1.31(s，3H)；；C32H35N5O4SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值608.2302，测定值608.2273；对C32H35N5O4S2·0.35H2O计算的元素分析值C，64.92；H，6.08；N，11.83；S，5.42。测定值C，65.15；H，6.21；N，11.44；S，5.13。
实施例B10{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸丙-2-炔酯 分离产率83％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.30(t，1H)，7.48(d，1H)，7.0-7.3(m，10H)，5.35(d，1H)，4.96(q，2H)，4.48-4.31(m，5H)，4.14(dd，1H)，3.87(m，1H)，3.44(s，1H)，2.7(dd，1H)，2.61(t，1H)，2.26(s，3H)，1.48(s，3H)，1.35(s，3H)；IR(KBrin cm-1)3302，1711，1643，1528，1237，1047；MS(APCI，m/z)524(M+H)C28H33N3O5S1.0.21H2O计算值C63.76，H6.39，N7.97，测定值C64.22，H6.35，N8.02；HPLCRf(分钟)20.177；纯度99％。
实施例B11{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸烯丙酯 分离产率83％；
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.30(t，1H)，7.04-7.35(m，10H)，5.7-5.83(m，1H)，5.3(d，1H)，5.09(d，1H)，5.14(d，1H)，4.96(q，2H)，4.3(s，1H)，4.3-4.43(m，4H)，4.13(dd，1H)，3.87(m，1H)2.74(dd，1H)，2.61(dd，1H)，2.26(s，3H)，1.48(s，3H)，1.30(s，3H)；IR(KBr in cm-1)3324，1691，1645，1530，1238，1041；MS(APCI，m/z)526(M+H)，468；C28H35N3O5S1·0.35H2O计算值C63.22，N6.76，N7.90，测定值C663.98，H6.71，N7.99；HPLCRf(分钟)20.97；纯度98％。
实施例B12(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(2-甲基-丁酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率75％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.37(q，1H)，7.71(d，1H)，7.04-7.37(m，9H)，5.24(brd，1H)，5.11(t，1H)，5.04(dd，1H)，4.5-4.28(m，3H)，4.15(m，2H)，2.75-2.54(m，2H)，2.28(s，3H)，2.11(m，1H)，1.5(s，3H)，1.27(s，3H).1.02-1.24(m，2H)，0.93(d)+0.7(m)+0.41(t)6H；IR(KBr in cm-1)3311，2966，1642，1530；MS(APCI，m/z)526(M+H)，480，265；C29H39N3O4S1·0.38H2O计算值C65.41H7.53N7.89，测定值C66.26，H7.48，N7.99；HPLCRf(分钟)20.68；纯度100％。
实施例B13(R)-3-[(2S，3S)-3-(3-烯丙基-脲基)-2-羟基-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
分离产率65％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.35(t，1H)，7.35-7.04(m，10H)，6.13(d，1H)，5.96(t，1H)，5.70(m，1H)，5.13-4.87(m，5H)，4.5-4.35(m，2H)，4.17(dd，1H)，4.04(t，1H)，3.52(m，2H)，2.22(s，3H)，1.48(s，3H)，1.32(s，3H)；MS(APCI，m/z)541(M+H)，442，396，277；HPLCRf(分钟)21.058；纯度＞95％。
实施例B14{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸丁-3-烯酯 分离产率81％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.26(t，1H)，7.0-7.27(m，10H)5.7-5.56(m，1H)，5.27(d，1H)，4.83-5.04(m，4H)，4.4(s，1H)，4.35(m，2H)，4.13(dd，1H)，3.65-3.87(m，2H)，2.65(d，1H)，2.52(m，1H)，2.22(s，3H)，2.17(m，2H)，1.44(s，3H)，1.26(s，3H)；MS(APCI，m/z)540(M+H)，468；HPLCRf(分钟)21.31；纯度96％。
实施例B153-[(S)-3-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
分离产率78％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.35(t，1H)，8.26(d，1H)，7.0-7.26(m，10H)，5.174(d，1H)，5.0(d，1H)，4.87(d，1H)，4.44(s，1H)，4.3-4.44(m，2H)，4.17-4.04(m，2H)，2.30-2.70(m，2H)，1.52(m，1H)，1.44(s，3H)，1.30(s，3H)，0.52(m，2H)，0.44(m，2H)；MS(APCI，m/z)5 10(M+H)，265；HPLCRf(分钟)19.857；纯度94％。
实施例B16{(S)-1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸异丙酯 分离产率81％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.26(t，1H)，7.0-7.30(m，10H)，5.26(brs，1H)，4.91(q，2H)，4.35-4.13(m，2H)，4.13(dd，1H)，4.83(t，1H)，3.7(q，1H)，2.66(dd，1H)，2.52(t，1H)，2.2(s，3H)，1.44(s，3H)，1.26(s，3H)，0.74(t，6H)；MS(APCI，m/z)528(M+H)，468；HPLCRf(分钟)21.127；纯度98％。
实施例B173-[(S)-2-羟基-3-(3-异丙基-脲基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率81％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.35(t，1H)，7.0-7.32(m，10H)，5.87(d，1H)，5.7(d，1H)，5.17(d，1H)，5.03(d，1H)，4.91(d，1H)，4.48-4.3(m，2H)，4.44(s，1H)，4.17(dd，1H)，4.0(m，1H)，3.52(m，1H)，2.65(dd，1H)，2.22(s，3H)，1.48(s，3H)，1.35(s，3H)，0.91(d，3H)，0.83(d，3H)；MS(APCI，m/z)527(M+H)，442，396，263；HPLCRf(分钟)19.94；纯度95％。
实施例B18(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-戊-4-炔酰基氨基-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率79％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.35(t，1H)，8.08(d，1H)，7.35-7.0(m，10H)，5.26(d，1H)，5.04(d，1H)，5.87(d，1H)，4.48(s，1H)，4.38(m，2H)，4.15(m，2H)，2.74-2.52(m，2H)，2.22(s，3H)，2.17(m，4H)，1.48(s，3H)，1.30(s，3H)；IR(KBrin cm-1)3294，1642，1530，744；MS(APCI，m/z)522(M+H)，476，265；C30H36N4O4S1·2.44 H2O计算值C60.80，H6.95，N9.45，测定值C65.67，H6.61，N10.21；HPLCRf(分钟)19.787；纯度100％。
实施例B19(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(3，3，3-三氟丙酰基氨基)-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率72％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.48(d，1H)，8.38(t，1H)，7.35-7.04(m，10H)，5.35(d，1H)，5.0(d，1H)，4.92(d，1H)，4.48(s，1H)，4.38(m，2H)，4.17(m，2H)，3.14(m，2H)，2.7(d，1H)，2.6(t，1H)，2.26(s，3H)，1.48(s，3H)，1.35(s，3H)；1R(KBr in cm-1)3305，1649，1534，1239，1110，743；MS(APCI，m/z)552(M+H)，431，265；C27H32N3O4S1F3.0.41 H2O计算值C58.01，H5.92，N7.52，测定值C58.79，H5.85，N7.62；HPLCRf(分钟)20.319；纯度100％。
实施例B20(R)-3-((2S，3S)-3-丁酰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率72％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ8.35(t，1H)，7.96(d，1H)，7.35-7.04(m，10H)，5.22(d，1H)，5.09(d，1H)，4.91(d，1H)，4.48(s，1H)，4.38(m，2H)，4.17(m，2H)，2.67(d，1H)，2.56(t，1H)，2.26(s，3H)，1.91(t，2H)，1.48(s，3H)，1.30(s+m，5H)，0.65(t，3H)；IR(KBr in cm-1)3308，2967，1641，1534，743；MS(APCI，m/z)512(M+H)，466，265，C28H35N3O4S1.0.48 H2O计算值C65.16，H7.03，N7.71，测定值C65.16，H7.09，N8.44；HPLCRf(分钟)20.070；纯度95％。
实施例B212，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸[(1S，2S)-3-((R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-丙基]-酰胺 米色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(t，J＝5.7，1H)，8.00(d，J＝8.6，1H)，7.70(d，J＝7.7，1H)，7.34-7.11(m，6H)，6.91(t，J＝7.9，1H)，6.68(d，J＝8.1，1H)，5.80-5.71(m，1H)，5.58(s，1H)，5.44(d，J＝7.0，1H)，5.23-5.01(m，4H)，4.47-4.39(m，4H)，3.73-3.61(m，2H)，2.99-2.81(m，4H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)；C28H34N4O4SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值545.219，测定值545.2205。
实施例B22[(1S，2S)-3-((R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸(S)-(四氢-呋喃-3-基)酯
白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(t，J＝5.9，1H)，7.27-7.12(m，6)，5.76(m，1H)，5.39(d，J＝7.1，1H)，5.19(dd，J＝17.2，1.7，1H)，5.03-4.90(m，4H)，4.39-4.35(m，2H)，3.88(m，1H)，3.76-3.58(m，5H)，3.42(d，J＝10.4，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.03(m，1H)，1.80(m，1H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；对C24H33N3O6SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值514.1982，测定值514.1967。
实施例B23(R)-3-{(2S，3S)-3-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸烯丙基酰胺 白色固体；IR(净，cm-1)3418，1651，1532，1454，1372，1264，1195；1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(t，J＝5.7，1H)，810(d，J＝8.8，1H)，7.32-7.13(m，5H)，7.00-6.89(m，3H)，5.83-5.71(m，1H)，5.48(d，J＝6.8，1H)，5.21(dd，J＝17.2，1.8，1H)，5.03-4.91(m，3H)，4.49-4.36(m，3H)，4.16(d，J＝14.1，1H)，3.98(d，J＝14.1，1H)，3.72(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.13(s，6H)，1.50(s，3H)，1.36(s，3H)；C29H37N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值562.2346，测定值562.2324。
实施例B241-H-吲唑-4-甲酸[3-(4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-丙基]-酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，8.42(d，J＝8.2，1H)，8.19(s，1H)，8.10(t，J＝5.7，1H)，7.68-7.11(m，8H)，5.81-5.72(m，1H)，5.52(d，J＝6.8，1H)，5.24-4.83(m，4H)，4.57(m，2H)，4.42(s，1H)，3.74-3.66(m，2H)，2.90(m，2H)，1.53(s，3H)，1.37(s，3H)；；对C27H31N5O4S·0.25H2O计算的元素分析值C，61.63；H，6.04；N，13.31；S，6.09。测定值C，61.63；H，6.09；N，12.95；S，5.95。
实施例B25(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙酰基氨基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸烯丙基酰胺 实施例B26{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-4-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸(S)-(四氢-呋喃-3-基)酯
白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(t，J＝5.7，1H)，7.28-7.07(m，6H)，5.32(d，J＝7.3，1H)，4.96-4.92(m，3H)，4.38(s，1H)，3.90(m，1H)，3.76-3.54(m，4H)，3.41(d，J＝10.4，1H)，3.04-2.92(m，2H)，2.73-2.54(m，2H)，2.03(m，1H)，1.83(m，1H)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)，0.88(m，1H)，0.35(m，2H)，0.15(m，2H)；C25H35N3O6SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值528.2139，测定值528.212l。
实施例B27(R)-3-{(2S，3S)-3-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸环丙基甲基-酰胺 白色固体；IR(净，cm-1)3413，1648，1531，1443，1390，1196；1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，J＝9.0，1H)，8.06(t，J＝5.7，1H)，7.33-7.13(m，5H)，7.01-6.89(m，3H)，5.44(d，J＝6.8，1H)，4.97(d，J＝9.0，1H)，4.91(d，J＝9.0，1H)，4.47-.4.36(m，2H)，4.41(s，1H)，4.16(d，J＝14.2，1H)，3.98(d，J＝14.2，1H)，3.10-2.76(m，4H)，2.13(s，6H)，1.51(s，3H)，1.38(s，3H)，0.88(m，1H)，0.36(m，2H)，0.15(m，2H)；C30H39N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值576.2503；测定值576.2503。
实施例282，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-4-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺
淡黄色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ8.03-8.01(m，2H)，7.35-7.11(m，5H)，6.91(t，J＝7.7，1H)，6.69(d，J＝7.9，1H)，6.52(d，J＝7.7，1H)，5.58(sbr，1H)，5.39(d，J＝6.8，1H)，5.06(d，J＝9.2，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.48-4.39(m，4H)，2.98-2.79(m，6H)，1.51(s，3H)，1.37(s，3H)，0.87(m，1H)，0.35(m，2H)，0.14(m，2H)；C29H36N4O4SNa(M+Na)+计算值559.2349；测定值559.2353。
实施例B292，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-4-((S)-苯并二氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺 米色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d，J＝8.1，1H)，8.21(d，J＝8.4，1H)，7.54-6.72(m，13H)，5.40(d，J＝5.9，1H)，5.20-4.90(m，3H)，4.70-4.12(m，3H)，3.10-2.80(m，4H)，2.20-1.90(m，6H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)；C34H38N4O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值685.2303；测定值685.2319；对C34H38N4O5S·0.5 H2O计算的元素分析值C，65.47；H，6.30；N，8.98。测定值C，65.34；H，6.02；N，8.75。
实施例B30(R)-3-{(2S，3S)-3-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-苯并二氢吡喃-4-基酰胺 白色固体；mp＝105-107℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(d，J＝7.7，1H)，8.14(d，J＝8.6，1H)，7.40-6.65(m，12H)，5.44(d，J＝7.3，1H)，4.96(d，J＝8.6，1H)，4.94(d，J＝8.6，1H)，4.44-3.94(m，8H)，2.82-2.70(m，2H)，2.15(s，6H)，2.10-1.90(m，2H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)；C35H41N3O6SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值654.2608；测定值654.2622；对C35H41N3O6S计算的元素分析值C，66.54；H，6.54；N，6.65。测定值C，66.54；H，6.68；N，6.69。
实施例B31(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-乙酰基氨基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-苯并二氢吡喃-4-基酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(d，J＝8.2，1H)，8.37(d，J＝8.6，1H)，8.23(sbr，1H)，7.20-7.08(m，7H)，6.85-6.74(m，2H)，5.26(d，J＝6.6，1H)，4.98-4.89(m，3H)，4.41(s，1H)，4.30-4.20(m，4H)，3.75(dd，J＝22.2，14.5，2H)，2.75-2.50(m，2H)，2.20-1.90(m，2H)，1.48(s，3H)，1.44(s，3H)；；C29H34N6O5S2Na的HRMS(ESI)m/z的计算值(M+Na)+633.1924，测定值633.1930。
实施例B32((1S，2S)-1-苄基-3-{(R)-5，5-二甲基-4-[(S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-噻唑烷-3-基}-2-羟基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸2，6-二甲基-苄酯 白色固体mp＝88-90℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(d，J＝8.9，1H)，8.15(d，J＝9.3，1H)，7.35-6.85(m，12H)，5.45(d，J＝6.0，1H)，5.20-4.90(m，2H)，4.45-3.90(m，6H)，2.80-2.62(m，2H)，2.14(s，6H)，1.90-1.60(m，6H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)；C36H43N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值652.2816；测定值652.2836。对C36H43N3O5S计算的元素分析值C，68.65；H，6.88；N，6.67。测定值C，68.45；H，6.98；N，6.58。
实施例B33((1S，2S)-1-苄基-3-{(R)-5，5-二甲基-4-[(S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-噻唑烷-3-基}-2-羟基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸(S)-(四氢-呋喃-3-基)酯
白色固体mp＝103-105℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(d，J＝7.9，1H)，7.30-7.08(m，10H)，5.50(d，J＝7.9，1H)，5.00-4.90(m，3H)，4.42-4.38(m，3H)，4.00-3.30(m，5H)，3.00-2.40(m，4H)，1.90-1.60(m，4H)，1.47(s，3H)，1.43(s，3H)，1.40-1.38(m，2H)；C31H39N3O6SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值604.2452；测定值604.2430。对C31H39N3O6S·0.25H2O计算的元素分析值C，63.51；H，6.79；N，7.17。测定值C，63.40；H，6.73；N，7.08。
实施例B342，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-3-((R)-5，5-二甲基-4-丙-2-炔基氨基甲酰基-噻唑烷-3-基)-2-羟基-3-氧代-丙基]-酰胺 橙色固体1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(t，J＝5.0，1H)，8.01(d，J＝8.3，1H)，7.34-7.11(m，5H)，6.91(t，J＝7.7，1H)，6.68(d，J＝7.5，1H)，6.52(d，J＝7.9，1H)，5.58(sbr，1H)，5.45(d，J＝6.8，1H)，5.06(d，J＝9.3，1H)，4.99(d，J＝9.5，1H)，4.48-4.37(m，4H)，3.84(m，2H)，3.09(m，1H)，2.98-2.81(m，4H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)；C28H32N4O4SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值543.2036；测定值543.2039。
实施例B351-H-吲唑-4-甲酸[1-苄基-3-(5，5-二甲基-4-丙-2-炔基氨基甲酰基-噻唑烷-3-基)-2-羟基-3-氧代-丙基]-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，8.42(m，2H)，8.19(s，1H)，7.68-7.12(m，8H)，5.54(d，J＝5.6，1H)，5.10(d，J＝9.3，1H)，5.08(d，J＝9.3，1H)，4.54(m，2H)，4.41(s，1H)，3.87(m，2H)，3.03(t，J＝2.5，1H)，2.89(m，2H)，1.53(s，3H)，1.38(s，3H)；；C27H29N5O4SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值542.1832；测定值542.1855；对C27H29N5O4S·0.25H2O计算的元素分析值C，61.87；H，5.67；N，13.36；S，6.12。测定值C，61.85；H，5.64；N，13.19；S，6.08。
实施例B36(R)-3-{(2S，3S)-3-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸丙-2-炔基酰胺 白色固体；IR(净，cm-1)3418，1658，1530，1378，1196；1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(t，J＝5.1，1H)，8.10(d，J＝9.0，1H)，7.33-7.14(m，5H)，7.01-6.89(m，3H)，5.49(d，J＝6.8，1H)，4.97(d，J＝9.2，1H)，4.92(d，J＝9.0，1H)，4.48-4.35(m，2H)，4.40(s，1H)，4.15(d，J＝14.3，1H)，3.99(d，J＝14.1，1H)，3.93-3.86(m，2H)，3.10(s，1H)，2.77(m，2H)，1.50(s，3H)，1.37(s，3H)，2.13(s，6H)；C29H35N3O5SNa(M+Na)+计算值560.2190；测定值560.2168。
实施例B371-H-吲唑-4-甲酸(1-苄基-3-{4[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基}-2-羟基-3-氧代-丙基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，8.44(m，2H)，8.19(s，1H)，7.68-7.12(m，9H)，6.34(m，1H)，6.26(m，1H)，5.54(d，J＝6.6，1H)，5.10(d，J＝9.2，1H)，5.06(d，J＝9.2，1H)，4.55(m，2H)，4.44(s，1H)，4.29(m，2H)，2.90(m，2H)，1.51(s，3H)，1.30(s，3H)；；C29H31N5O5SNa计算值(M+Na)+584.1938，测定值584.1922；对C29H31N5O5S 0.5H2O计算的元素分析值C，61.03；H，5.65；pN，12.27；S，5.62。测定值C，61.14；H，5.60；N，12.17；S，5.60。
实施例B38(R)-3-{(2S，3S)-3-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺 白色固体；
IR(净，cm-1)3409，1657，1530，1452，1371，1195；1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(t，J＝5.7，1H)，8.12(d，J＝8.8，1H)，7.52(s，1H)，7.32-7.14(m，5H)，7.01-6.89(m，3H)，6.33(m，1H)，6.26(m，1H)，5.50(d，J＝7.0，1H)，4.97(d，J＝9.0，1H)，4.92(d，J＝9.0，1H)，4.46-4.27(m，5H)，4.15(d，J＝14.3，1H)，4.00(d，J＝14.3，1H)，2.79(m，2H)，2.14(s，6H)，1.48(s，3H)，1.31(s，3H)；C31H37N3O6SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值602.2295；测定值602.2310。
实施例B392，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸((1S，2S)-1-苄基-3-{(R)-4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基}-2-羟基-3-氧代-丙基)-酰胺 淡粉红色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(t，J＝5.3，1H)，8.02(d，J＝8.2，1H)，7.53(s，1H)，7.34-7.11(m，6H)，6.91(t，J＝7.7，1H)，6.69(d，J＝7.7，1H)，6.52(d，J＝7.7，1H)，6.34(m，1H)，6.25(m，1H)，5.58(s br，1H)，5.46(d，J＝6.6，1H)，5.06(d，J＝9.2，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.48-4.18(m，5H)，4.40(s，1H)，3.00-2.79(m，4H)，1.48(s，3H)，1.30(s，3H).
实施例B40(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[((S)-1-四氢-呋喃-2-基-甲酰基)-氨基]-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺 黄白色固体；
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(t，J＝5.3，1H)，7.57(d，J＝9.0，1H)，7.53(s，1H)，7.23-7.15(m，5H)，6.34(m，1H)，6.26(m，1H)，5.45(d，J＝6.8，1H)，4.94(s，2H)，4.39(s，2H)，4.28(m，3H)，4.10(m，1H)，3.79-3.64(m，2H)，2.79-2.64(m，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.65-1.33(m，2H)，1.47(s，3H)，1.30(s，3H)；C26H33N3O6SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值538.1982；测定值538.1997。
实施例B412，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-4-[((S)-环己-2-烯基氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.2，1H)，7.94(d，J＝7.7，1H)，7.36-7.06(m，5H)，6.90(t，J＝7.6，1H)，6.69(d，J＝7.6，1H)，6.52(d，J＝7.6，1H)，5.80-5.68(m，1H)，5.35(d，J＝6.7，1H)，5.07(d，J＝9.2，1H)，4.98(d，J＝9.2，1H)，4.49-4.32(m，3H)，4.32-4.20(m，1H)，3.00-2.71(m，6H)，2.00-1.60(m，6H)，1.49(s，3H)，1.37(s，3H)；；C31H38N4O4SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值585.2506；测定值585.2500；对C31H38N4O4S·1H2O计算的元素分析值C，64.11；H，6.94；N，9.65。测定值C，64.38；H，6.72；N，9.54。
实施例B422，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-[3-(R)-4-((S)-茚满-1-基氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-3-氧代-丙基}-酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(d，J＝8.1，1H)，8.06(d，J＝8.6，1H)，7.33-7.11(m，9H)，6.91(t，J＝7.6，1H)，6.71(d，J＝7.6，1H)，6.53(d，J＝7.6，1H)，5.36-5.25(m，2H)，5.09(d，J＝9.2，1H)，5.01(d，J＝9.2，1H)，4.50(d，J＝3.6，1H)，4.44(s，1H)，4.42-4.32(m，1H)，2.97-2.71(m，6H)，2.39-2.34(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.50(s，3H)，1.44(s，3H)；；C34H38N4O4SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值621.2506；测定值621.2519；对C34H38N4O4S·0.25H2O计算的元素分析值C，67.69；H，6.43；N，9.29。测定值C，67.73；H，6.26；N，8.98。
实施例B43(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2，4-二甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(d，J＝7.7，1H)，8.24(s，1H)，8.14(d，J＝8.4，1H)，7.32-7.12(m，9H)，6.86(d，J＝7.7，1H)，6.53(d，J＝7.7，1H)，5.38-5.26(m，2H)，5.14(d，J＝9.2，1H)，5.03(d，J＝9.2，1H)，4.60-4.30(m，4H)，2.95-2.64(m，3H)，2.42-2.30(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，2.12(s，3H)，1.85(s，3H)，1.49(s，3H)，1.44(s，3H)；；C34H39N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值624.2503；测定值624.2509；对C34H39N3O5S计算的元素分析值C，67.86；H，6.53；N，6.98。测定值C，67.77；H，6.50；N，6.79。
实施例B442，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-3-((R)-5，5-二甲基-4-{[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-噻唑烷-3-基)-2-羟基-3-氧代-丙基]-酰胺 白色固体；IR(净，cm-1)3401，2978，2861，1643，1531，1455，1372，1279，1073；1HNMR(DMSO-d6)δ8.04(m，2H)，7.35-7.11(m，6H)，6.90(t，J＝7.7，1H)，6.68(d，J＝7.7，1H)，6.52(d，J＝7.7，1H)，5.58(sbr，1H)，5.39(d，J＝6.8，1H)，5.06(d，J＝9.2，1H)，4.97(d，J＝9.3，1H)，4.49-4.36(m，3H)，3.83-3.56(m，4H)，3.15(m，2H)，2.99-2.78(m，4H)，1.78(m，4H)，1.50(s，3H)，1.36(s，3H)；C30H38N4O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值589.2455；测定值589.2440。
实施例B452，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸[(1S，2S)-1-苄基-3-((R)-5，5-二甲基-4-丙氨基甲酰基-噻唑烷-3-基)-2-羟基-3-氧代-丙基]-酰胺 粉红色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.2，1H)，7.89(t，J＝5.3，1H)，7.35-7.10(m，5H)，6.90(t，J＝7.8，1H)，6.68(d，J＝7.8，1H)，6.52(d，J＝7.8，1H)，5.57(s，1H)，5.39(d，J＝6.9，1H)，5.05(d，J＝9.2，1H)，4.98(d，J＝9.2，1H)，4.49-4.40(m，2H)，4,35(s，1H)，3.04-2.78(m，8H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)，1.43-1.30(m，2H)，0.82(t，J＝7.5，3H)；C28H36N4O4SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值547.2349；测定值547.2323；对C28H36N4O4S·0.25H2O计算的元素分析值C，63.55；H，6.95；N，10.59。测定值C，63.33；H，6.60；N，10.46。
实施例B463-{(2S，3S)-3-[3-(2-氯-苄基)-脲基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-氯-苄酰胺 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)7.00-7.40(m，13H)，4.00-4.80(m，9H)，2.60(m，2H)，1.50，1.40(s，3H)，1.26，1.22(s，3H)；MS(APCI，m/z)628，630；；C31H34C12N4O4S计算值C58.14，H5.44，N8.90。测定值C58.54，H5.41，N8.7l。
实施例B47{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-4-(2-氯-苄氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸烯丙酯 分离产率68％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)7.00-7.40(m，9H)，6.60(m，1H)，5.80(m，1H)，5.32(m，1H)，5.19(m，1H)，4.00-5.00(m，9H)，2.75(m，2H)，1.56，1.51(s，3H)，1.36，1.33(s，3H)；C27H32ClN3O5S·0.89H2O计算值C57.69，H6.06，N7.22，测定值C57.30，H5.70，N7.22。
实施例B48{1-苄基-3-[4-(2-氯-苄基氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸丙-2-炔酯 分离产率45％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)6.88-7.62(m，9H)，4.20-5.00(m，9H)，2.70-2.90(m，2H)，2.42(t，J＝2.5Hz，1H)，1.56，1.50(s，3H)，1.37，1.32(s，3H)；MS(APCI，m/z)545(M+H)；C27H30ClN3O5S·0.65H2O计算元素分析值C58.35，H5.68，N7.56，测定值C57.96，H5.48，N7.37。
实施例B493-{(2S，3S)-3-[3-(2，6-二氟-苄基)-脲基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2，6-二氟-苄酰胺 分离产率42％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)6.60-7.40(m，11H)，4.00-4.80(m，9H)，2.60(m，2H)，1.50，1.37(s，3H)，1.30，1.13(s，3H)；MS(APCI，m/z)633；C31H32F4N4O4S计算值C58.85，H5.10，N8.86，测定值C58.54，H5.00，N8.71。
实施例B50{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-4-(2，6-二氟-苄基氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸烯丙酯 分离产率71％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)6.60-7.40(m，8H)，5.80(m，1H)，5.05-5.35(m，2H)，4.00-5.00(m，9H)，2.75(m，2H)，1.56，1.52(s，3H)，1.37，1.35(s，3H)；MS(APCI，m/z)548(M+H)；C27H32ClN3O5S·0.13H2O计算元素分析值C58.97，H5.73，N7.64，测定值C58.58，H5.61，N7.53。
实施例B51{1-苄基-3-[4-(2，6-二氟-苄基氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸丙-2-炔基 分离产率73％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)6.60-7.40(m，8H)，4.20-5.00(m，9H)，2.70-2.90(m，2H)，2.42(m，1H)，1.56，1.50(s，3H)，1.38，1.34(s，3H)；MS(APCI，C27H30ClN3O5S计算元素分析值C59.44，H5.36，N7.70，测定值C59.33，H5.39，N7.56。
实施例B523-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[3-(2-三氟甲基-苄基)-脲基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-三氟甲基-苄酰胺 分离产率82％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)7.00-7.57(m，13H)，4.00-4.80(m，9H)，2.60(m，2H)，1.46，1.40(s，3H)，1.25，1.22(s，3H)；MS(APCI，m/z)697(M+H)；C33H34F6N4O4S计算元素分析值C56.89，H4.92，N8.04，测定值C56.33，H4.78，N7.94。
实施例B53{(1S，2S)-1-苄基-3-[5，5-二甲基4-(2-三氟甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸烯丙酯 分离产率80％；
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)7.00-7.70(m，9H)，5.80(m，1H)，5.20(m，2H)，4.00-5.00(m，9H)，2.75(m，2H)，1.56，1.50(s，3H)，1.40，1.29(s，3H)；MS(APCI，m/z)580(M+H)；C28H32F3N3O5S·0.56H2O计算元素分析值C57.70，H5.60，N7.21，测定值C57.31，H5.31，N6.83。
实施例B54{1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-三氟甲基-苄氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸丙-2-炔酯 分离产率61％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)6.90-7.60(m，9H)，4.20-5.00(m，9H)，2.60-2.80(m，2H)，2.42(m，1H)，1.55，1.48(s，3H)，1.40，1.28(s，3H)；MS(APCI，m/z)578(M+H)；C28H30F3N3O5S计算元素分析值C58.17，H5.24，N7.27，测定值C57.78，H5.25，N6.94。
实施例B553-{(2S，3S)-3-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率40％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.39(t，1H)，7.36-7.10(m，11H)，6.91(d，1H)，6.65(t，1H)，6.45(d，1H)，5.33(brs，1H)，4.98(s，2H)，4.49(s，2H)，4.38(dd，1H)，4.22-4.12(m，2H)，2.58(d，2H)，2.55(m，1H)，2.24(s，3H)，1.49(s，3H)，1.35(s，3H)；MS-APCI(m/z+)315，579(M+H).
实施例B56N-[(1S，2S)-3-(4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-丙基]-烟酰胺 白色固体1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(d，J＝8.6，1)，8.77(d，J＝6.2，1H)，8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.63(m，1H)，7.32-7.1 2(m，7H)，5.78(m，1H)，5.18(m，2H)，4.56(m，3H)，4.40(m，4H)，2.87-2.67(m，2H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；对(C26H32N4O4S·0.5H2O·0.5TFA)计算的元素分析值C(57.65)，H(6.36)，N(10.19)，测定值C(57.73)，H(5.91)，N(10.15)。HRMS(ESI)m/z计算值483.2075，测定值497.2066。
实施例B573-[(2S，3S)-3-(5-溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率33％。MS-APCI(m/z+)667(M+H)；HPLCRf(分钟)20.98；纯度97％。
实施例B583-[((2S，3S)-3-(4-氰基-苯磺酰氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率25％，MS-APCI(m/z+)607(M+H)；HPLCRf(分钟)20.71；纯度96％。
实施例B593-[(2S，3S)-3-(3-苄基-脲基)-2-羟基-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率69％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(t，1H)，7.29(d，1H)，7.25-7.6(m，13H)，6.31(t，1H)，6.18(d，1H)，5.11(d，1H)，5.01(d，1H)，4.95(d，1H)，4.48-4.45(s，2H)，4.37(dd，1H)，4.19-4.03(m，4H)，2.70(d，1H)，2.53-2.46(m，部分被DMSO掩盖、1H)，2.24(s，3H)，1.49(s，3H)，1.33(s，3H)；MS-APCI(m/z+)575(M+H)；HPLCRf(分钟)20.66；纯度97％；C32H38N4O4S·0.4H2O计算元素分析值66.05，6.72，9.63；测定值66.18，6.70，9.61。
实施例B603-{(S)-2-羟基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-脲基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
分离产率41％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)88.36(t，1H)，7.30-7.05(m，11H)，7.00(d，1H)，6.79(d 1H)，6.23(t，1H)，6.12(d，1H)，5.10(d，1H)，5.02(d，1H)，4.94(d，1H)，4.48-4.44(m，2H)，4.38(dd，1H)，4.14(dd，1H)，4.08-3.96(m，4H)，3.69(s，3H)，2.68(d，1H)，2.24(s，3H)，1.49(s，3H)，1.33(s，3H)；MS-APCI(m/z+)605(M+H).
实施例B613-[(2S，3S)-3-(3-苄基-脲基)-2-羟基-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸苄酰胺 分离产率53％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(t，1H)，7.29-7.16(m，13H)，7.06(d，2H)，6.31-6.25(m，2H)，6.17(d，1H)，5.14(d，1H)，5.00(d，1H)，4.95(d，1H)，4.47-4.34(m，2H)，4.25-4.03(m，4H)，2.72(d，1H)，1.48(s，3H)，1.31(s，3H)；MS-APCI(m/z+)561；C31H36N4O4S 0.3H2O计算元素分析值C65.77，H6.52，N9.90，测定值C65.70，H6.50，N9.90.
实施例B623-{(2S，3S)-2-羟基-3-[3-(2-甲基-苄基)-脲基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
分离产率84％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(t，1H)，7.30-7.04(m，12H)，6.97(d，1H)，6.21-6.15(m，2H)，5.11(d，1H)，5.02(d，1H)，4.93(d，1H)，4.48-4.44(m，2H)，4.39(dd，1H)，4.19-4.04(m，4H)，2.67(d，2H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)；MS-APCI(m/z+)589；HPLCRf(分钟)21.25；纯度100％。
实施例B6333-{(2S，3S)-2-羟基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-脲基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸4-甲氧基-苄酰胺 分离产率59％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(t，1H)，7.22-7.14(m，8H)，7.00(d，2H)，6.83-6.77(m，3H)，6.23-6.21(m，2H)，6.11(d，1H)，5.11(d，1H)，5.00(d，1H)，4.94(d，1H)，4.46-4.41(m，2H)，4.29-3.96(m，4H)，3.69(s，3H)，3.65(s，3H)，2.68(d，1H)，1.47(s，3H)，1.28(s，3H)；MS-APCI(m/z+)121，621；HPLCRf(分钟)20.68；纯度98％。
实施例B64{(1S，2S)-1-苄基-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基-苄氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-3-氧代-丙基}-氨基甲酸丙-2-炔酯
分离产率64％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(t，1H)，7.46(d，1H)，7.27-7.13(m，8H)，6.79(d，2H)，5.34(d，1H)，4.93(dd，2H)，4.50(s，2H)，4.40(s，2H)，4.29(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.67(s，3H)，2.72-2.58(m，2H)，1.48(s，3H)，1.27(s，3H)；MS-APCI(m/z+)540；HPLCRf(分钟)19.07；纯度100％；C28H33N3O6S·0.4H2O计算元素分析值C61.50，H6.23，N7.68，测定值C61.54，H6.37，N7.63。
实施例B653-[(2S，3S)-2-羟基-3-((S)-2-甲基-丁酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率98％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(t，1H)，7.92(d，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.18-7.08(m，6H)，5.19(d，1H)，5.10(d，1H)，4.92(d，1H)，4.48(s，1H)，4.40(dd，1H)，4.19-4.14(m，2H)，2.69-2.57(m，2H)，2.26(s，3H)，2.13-2.08(m，1H)，1.48(s，3H)，1.44-1.36(m，1H)1.33(s，3H)；1.20-1.14(m，1H)，0.75-0.65(m，6H)MS-APCI(m/z+)265，526(M+H)；C29H39N3O4S计算元素分析值C66.26，H7.48，N7.99，测定值C65.93，H7.59，N7.83。
实施例B663-{(2S，3S)-2-羟基-3-[3-(2-甲基-苄基)-脲基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺 分离产率41％，MS-APCI(m/z+)225，576；HPLCRf(分钟)17.93；纯度98％；C31H37N5O4S·0.6H2O计算元素分析值C63.48，H6.56，N11.94，测定值C63.41，H6.44，N11.87。
实施例B67((1S，2S)-1-苄基-3-{5，5-二甲基-4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-噻唑烷-3-基}-2-羟基-3-氧代-丙基)-氨基甲酸丙-2-炔酯 分离产率22％1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(t，1H)，8.49(d2H)，7.46(d，1H)，7.28(d，2H)，7.26-7.09(m，6H)，5.42(d，1H)，4.97(d，1H)，4.47-4.38(m，5H)，4.93(d，1H)，4.23(dd，1H)，3.92-3.88(m，1H)，2.72-2.56(m，2H)，1.51(s，3H)，1.33(s，3H)；MS-APCI(m/z+)455，511，HPLCRf(分钟)16.76；纯度100％。
实施例B683-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(1-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-氨基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
分离产率21％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(t，1H)，8.41(d2H)，7.90(d，1H)，7.30(d，2H)，7.25(d，2H)，7.21-7.19(m，1H)，7，14(t，1H)，7.07(t，1H)，6.81-6,78(m，2H)，5.95-5.92(m，1H)，5.45(d，1H)，5.12(d，1H)，5.00(d，1H)，4.49-4.34(m，3H)，4.32-4.29(m，1H)，4.22(dd.1H)，3.68(s，3H)，2.81-2.76(m，2H)，1.52(s，3H)，1.34(s，3H)；MS-APCI(m/z+)536；HPLCRf(分钟)17.58；纯度96％。
实施例B693-{3-[3-(2，4-二甲基-苄基)-脲基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率17％MS-APCI(m/z+)603；HPLCRf(分钟)21.96；纯度97％。
实施例B703-{2-羟基-3-[3-(2-甲氧基-苄基)-脲基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
分离产率18％MS-APCI(m/z+)605；HPLCRf(分钟)21.72；纯度94％。
实施例B713-{3-[3-(2，4-二氟-苄基)-脲基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率12％，MS-APCI(m/z+)611；HPLCRf(分钟)21.00；纯度86％。
实施例B723-{3-[3-(2-溴-苄基)-脲基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率16％MS-APCI(m/z+)442，468，655；HPLCRf(分钟)21.59；纯度94％。
实施例B733-{3-[3-(4-溴-苄基)-脲基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
分离产率5％MS-APCI(m/z+)652(M-H)；HPLCRf(分钟)22.12；纯度95％。
实施例B74(R)-3-{(2S，3S)-3-[3-(3，4-二甲氧基-苄基)-脲基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率24％MS-APCI(m/z+)635；HPLCRf(分钟)19.44；纯度88％。
实施例B75(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[3-(3-三氟甲基-苄基)-脲基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率19％MS-APCI(m/z+)643；HPLCRf(分钟)21.87；纯度95％。
实施例B76(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[3-(3-甲氧基-苄基)-脲基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
分离产率35％MS-APCI(m/z+)605；HPLCRf(分钟)20.63；纯度95％。
实施例B77(R)-3-{(2S，3S)-3-[2-(2，6-二氯-苯氧基)-乙酰氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 分离产率75％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(t，1H)，8.12(d，1H)，7.47(d，2H)，7.30-7.22(m，3H)，7.20-7.06(m，7H)，5.49(d，1H)，4.96(d，1H)，4.94(d，1H)，4.48-4.45(m，2H)，4.40-4.33(m，3H)，4.23-4.14(m，2H)，2.78-2.69(m，2H)，2.24(s，3H)，1.49(s，3H)，1.334(s，3H)；MS-APCI(m/z+)644，646.HPLCRf(分钟)22.23；纯度98％。
实施例B78(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[(1-邻-甲苯基-甲酰基)-氨基]丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺 IR(净，cm-1)3311，3026，2966，1655，1538，1454，1222，1H NMR(DMSO)δ8.40-8.25(m，2H)，7.40-7.10(m，13H)，5.43(d，J＝6.9，1H)，5.30(dd，J＝15.0，7.6，1H)，5.14(d，J＝9.3，1H)，5.04(d，J＝9.3，1H)，4.54-4.30(m，3H)，3.00-2.60(m，4H)，2.42-2.30(m，1H)，2.02(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.49(s，3H)，1.44(s，3H)
；C33H38N3O4S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值572.2581；测定值572.2583。
实施例B79(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[(1-邻-甲苯基-甲酰基)-氨基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺 IR(净，cm-1)3306，3062，2966，1651，1538，1454，1369，1222，1110，700，1H NMR(DMSO)δ8.54(t，J＝6.0，1H)，8.21(d，J＝7.9，1H)，7.40-7.10(m，11H)，6.90(dd，J＝5.0， 3.5，1H)，5.51(d，J＝6.6，1H)，5.10(d，J＝9.3，1H)，5.01(d，J＝9.3，1H)，4.60-4.30(m，5H)，2.92-2.62(m，2H)，2.04(s，3H)，1.48(s，3H)，1.32(s，3H)；C29H34N3O4S2(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值552.1989；测定值552.1991。
实施例B80(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[(1-邻-甲苯基-甲酰基)-氨基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-环己-2-烯基酰胺 IR(净，cm-1)3316，2932，1632，1530，1452，1242，1109，1H NMR(DMSO)δ8.25(d，J＝8.2，1H)，7.95(d，J＝7.9，1H)，7.40-7.05(m，9H)，5.80-5.70(m，2H)，5.50-5.40(m，1H)，5.39(d，J＝6.9，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.2，1H)，4.54-4.20(m，3H)，2.90.2.62(m，2H)，2.02(s，3H)，2.00-1.60(m，6H)，1.48(s，3H)，1.37(s，3H)；
；C30H38N3O4S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值536.2568；测定值536.2583。
实施例B81(R)-3-((2S，3S)-3-{[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-2-羟基-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-环己-2-烯基酰胺 白色固体1H NMR(DMSO)δ8.37(d，J＝8.8，1H)，7.95(d，J＝7.7，1H)，7.40-6.90(m，8H)，5.80-5.70(m，2H)，5.50-5.40(m，2H)，5.10(d，J＝8.9，1H)，5.00(d，J＝8.9，1H)，4.60-4.20(m，3H)，2.90-2.60(m，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.88(s，3H)，1.80-1.60(m，4H)，1.48(s，3H)，1.37(s，3H)；C30H37N3O4SF(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值554.2502；测定值554.2489。
实施例B82(R)-3-((2S，3S)-3-{[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-2-羟基-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺 白色固体
1H NMR(DMSO)δ8.43(d，J＝8.8，1H)，8.34(d，J＝7.9，1H)，7.40-7.10(m，11H)，6.95(d，J＝7.2，1H)，5.47(d，J＝6.8，1H)，5.30(dd，J＝15.6，7.9，1H)，5.13(d，J＝9.2，1H)，5.04(d，J＝9.2，1H)，4.50-4.30(m，3H)，3.00-2.60(m，4H)，2.42-2.30(m，1H)，1.89(s，3H)，1.90-1.79(m，1H)，1.49(s，3H)，1.41(s，3H)；C33H37N3O4SF(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值590.2489；测定值590.2486。
实施例B83(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-1-噻-3-氮杂-螺[4.4]壬烷-4-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺 1HNMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.1)，8.20(d，1H，J＝8.4)，7.30-7.13(m，9H)，6.94(t，1H，J＝8.24)，6.76(d，1H，J＝7.9)，6.54(d，1H，J＝7.9)，5.40(d，1H，J＝6.4)，5.29(m，1H)，5.13(d，1H，J＝9.3)，4.98(d，1H，J＝9.3)，4.60(s，1H)，4.51(m，1H)，4.40(m，1H)，2.96-2.63(m，4H)，2.54-2.26(m，2H)，2.04-1.68(m，8H)，1.79(s，3H).
；对C35H40N3O5S(M+H)+计算的确切质量614.2689；测定值614.2678。
实施例B84(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-1-噻-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-4-甲酸(S)-环己-2-烯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.14(d，1H，J＝8.6)，8.01(d，1H，J＝7.9)，7.34-7.13(m，5H)，6.90(t，1H，J＝7.9)，6.78(d，1H，J＝5.3)，6.52(d，1H，J＝7.3)，5.57-5.72(m，1H)，5.48-5.44(m，1H)，5.36(d，1H，J＝7.0)，5.05(d，1H，J＝9.0)，4.91(d，1H，J＝9.0)，4.55(s，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.42-4.28(m，2H)，2.79-2.69(m，2H)，1.93(m，2H)，1.79(s，3H)，1.77-1.45(m，14H).
；对C33H42N3O5S(M+H)+计算的确切质量592.2845；测定值592.2842。
实施例B85(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(4-羟基-丁氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(t，1H，J＝5.9)，7.97(d，1H，J＝8.2)，7.31-7.09(m，9H)，5.23(d，1H，J＝7.2)，5.05(d，1H，J＝9.2)，4.92(d，1H，J＝9.2)，4.48(s，1H)，4.44-4.34(m，2H)，4.19-4.13(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.72-2.54(m，2H)，2.25(s，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.49(s，3H)，1.47-1.38(m，2H)，1.34(s，3H).(对第一位上的OH无吸收峰)；对C28H38N3O5S(M+H)+计算的确切质量528.2532；测定值528.2540。对C28H37N3O5S·0.3H2O计算的元素分析值C，63.08；H，7.11；N，7.88。测定值C，62.95；H，6.88；N，7.56。
一般方法C 如下合成具有通式结构24的化合物。使用两步法使boc-保护的羧酸20a-j与所需的胺2偶联而得到氨基酰胺23。该方法包括在有二苯基氯磷酸酯或EDCI存在的情况下用2处理20、随后接触HCl或甲磺酸。通过以DCC-为介体的23与4偶联、随后对P2苯酚脱保护而得到最终的化合物24。通过急骤层析法或制备型HPLC纯化最终的化合物。
其它一般方法C
如下合成通式结构31(其中P2不是2-甲基-3-羟基苯甲酰胺)。使用DCC偶联条件使通式结构23的氨基酰胺与Boc-酸中间体15偶联。在酸性条件下使所得中间体29脱保护而生成通式结构30的胺。通过使用一般方法B部分中所述的方法对胺30进行修饰得到P2酰胺、脲和氨基甲酸酯而获得最终的化合物。
用于合成具有平P1变化形式的化合物的方法。
EDCI偶联-向酸、胺和HOBT溶于CH2Cl2所得到的溶液中加入EDCI并将该溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩该溶液并将残余物溶于乙酸乙酯和少量水。用饱和NH4Cl(2x)、饱和NaHCO3(2x)、盐水(1X)洗涤该溶液、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。除非另有说明，所用的粗产物不需进一步纯化。
DCC偶联-用乙酸乙酯制备酸、胺和HOBT的溶液。然后在0℃下向该溶液中加入DCC溶于EtOAc所得到的溶液并在室温下将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物并在真空中浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯、用饱和NH4Cl(1X)、饱和NaHCO3(1X)、盐水(1X)洗涤、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。除非另有说明，所用的粗产物不需进一步纯化。
4N HCl Boc脱保护-向Boc-胺溶于二噁烷所得到的溶液中加入4NHCl的二噁烷溶液并在室温下将该溶液搅拌过夜。将该溶液倾入饱和NaHCO3并将产物提取入乙酸乙酯。用盐水洗涤有机溶液、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。除非另有说明，所用的粗产物不需进一步纯化。
MeSO3H Boc脱保护-在0℃下向Boc-胺溶于乙酸乙酯所得到的溶液中加入甲磺酸并在室温下将该溶液搅拌3-6小时。将该溶液冷却至0℃并加入足量饱和NaHCO3以使酸冷却。用乙酸乙酯稀释该溶液、用饱和NaHCO3和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。除非另有说明，所用的粗产物不需进一步纯化。
KCN酚乙酸酯脱保护-将酚乙酸酯和KCN溶于乙醇所得到的溶液在50℃下加热过夜。在真空中浓缩该溶液。除非另有说明，通过急骤层析法纯化残余物，使用0-5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱。
NaOMe/MeOH酚乙酸酯脱保护-0.5N NaOCH3/MeOH酚乙酸酯脱保护-将酚乙酸酯溶于EtOAc和甲醇所得到的溶液在冰浴上冷却至0℃。然后逐滴加入0.5N NaOCH3/MeOH且在添加后的0℃下搅拌1.5-2小时。然后再加入EtOAc，逐滴加入.15N HCl(4.5当量)。分离各相并用2.5％NaCO3水溶液、然后用0.1N HCl/盐水(2∶1)、随后用盐水洗涤有机相、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。除非另有说明，使所得残余物进行急骤层析而得到所需产物。
HCl/MeOH酚乙酸酯脱保护-向酚乙酸酯溶于甲醇所得到的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液并将该溶液在室温下搅拌约4小时。在真空中浓缩该溶液。除非另有说明，通过急骤层析法纯化残余物，使用0-5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱。
通式结构20的碎片
Boc-羧酸20a-j的来源按照Demange，L.；Menez，A.；Dugave，C.在《四面体通讯》(Tet.Lett.)1998，39，1169中所述的步骤制备Boc-酸20a、20b和20c。
按照下列方式制备Boc-酸20d。
(2S)-3，3-二甲基-4-氧代-N-(9-苯基芴基)脯氨酸甲酯(F2)按照Sharma和Lubell对苄酯类似物所述的步骤(Sharma，R.；Lubell W.D.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1996，61，202)使已知的酮F1(Blanco，M.-J.；Sardina，F.J.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1996，61，4748)[(14.2g，37mmol)二甲基化。通过急骤层析法纯化粗产物，使用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。分离产率7.86 g(52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.67(d，1H)，7.43-7.23(m，11H)，3.97(d，1H)，3.75(d，1H)，3.43(s，1H)，2.95(s，3H)，1.38(s，3H)，0.84(s，3H)；MS-APCI(m/z+)412，241.(2S)-3，3-二甲基-4-氧代-N-(Boc)脯氨酸甲酯(F3)向9-苯基芴-保护的胺F2(300mg，0.73′mmol)和二碳酸二叔丁酯(320mg，1.5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)所得到的溶液中加入20wt％钯/碳(100mg)并用50psi氢气将所得淤浆处理40小时。过滤该溶液并在真空中浓缩。通过急骤层析法纯化粗产物，使用己烷、10％乙酸乙酯/己烷和25％乙酸乙酯/己烷洗脱。分离产率182mg(92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(s)+4.31(s)(1H)，4.05(d)+4.01(d)(1H)，3.96(d)+3.94(d)(1H)，3.72(s，3H)，1.48(s)+1.45(s)(9H)，1.29(s)+1.27(s)(3H)，1.07(s)+1.06(s)(3H)；MS-APCI(m/z+)172.(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-N-(Boc)脯氨酸甲酯(F4)将酮F3(1.1g，4.1mmol)和二乙氨基三氟化硫(4.3mL，32mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)所得到的溶液在70℃下加热11小时。然后将该溶液冷却至环境温度并缓慢倾入冰冷的饱和NaHCO3溶液(75mL)。将该溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释并用NaHCO3溶液、水(1×100mL)和盐水(1×100mL)处理、用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过急骤层析法纯化粗产物，使用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。分离产率0.75g(63％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.15(s)+4.07(s)(1H)，3.88-3.77(m，2H)，3.76(s)+3.75(s)(3H)，1.47(s)+1.41(s)(9H)，1.27(s，3H)，1.06(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-112.8(dt，J＝230，13Hz)+-114.2(dt，J＝230，15Hz)(1F)，-114.2(dt，J＝230，14Hz)+-115.1(dt，J＝230，11Hz)(1F)；MS-APCI(m/z+)194.(2S)-4，4-二氟-3，3-二甲基-N-(Boc)脯氨酸(20d)向甲酯F4(4.7g，16mmol)溶于甲醇(100mL)所得到的溶液中加入LiOH(6.8g，160mmol)的水(50mL)溶液并将该溶液在50℃下加热14小时。在真空中除去甲醇并用水(200mL)稀释剩余溶液。用乙醚(2×200mL)提取该水溶液、用1N HCl(200mL)酸化并用乙醚(2×200mL)再次提取。将合并的有机层用盐水(1×200mL)洗涤、用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将白色固体在40℃下的真空中干燥过夜。分离产率4.3g(95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(bs，1H)，3.93(s，1H)，3.84-3.74(m，2H)，1.38(s)+1.33(s)(9H)，1.19(s，3H)，1.01(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-111.4(dt，J＝227，13Hz)+-112.4(dt，J＝227，13Hz)(1F)，-113.5(dt，J＝227，14Hz)+-113.9(dt，J＝227，15Hz)(1F)；MS-APCI(m/z+)180.1，(m/z-)278.
按照Karanewsky，D.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1990，33，1459中所述的步骤制备Boc-酸20e、20f、20g和20h。
通过下列方法制备通式结构20i的Boc-酸 n＝2的实施例在室温下的H2O(10mL)中搅拌已知的氨基硫醇(n＝2)(Nagasawa，H.T.；等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1987，30，1373.)(0.78g，3.7mmol)。将该混合物用37％甲醛水溶液(0.36mL，4.8mmol)处理并将所得产物在室温下搅拌过夜。接下来加入Boc酸酐(0.96g，4.4mmol)的THF(5mL)溶液。将所得产物在室温下搅拌过夜。分离所需产物并通过酸-碱提取纯化(2N HCl、饱和碳酸氢盐和EtOAc)。
所得产物20i(n＝2)为白色固体。产率(92％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.82-4.35(m，3H)，2.21-1.79(m，8H)，1.54(s，9H).
按照Hursthouse，M.B.等在Chem.Soc.Perkin Trans.1，1995，2419-2425中所述的步骤制备Boc-酸20j。
通过对来自制备Boc-酸20d的中间体F3进行适度碱水解而得到Boc-酸20k。
具体方法C
实施例C1(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸2-甲基-苄酰胺 按照一般方法、使用羧酸20a(0.96g，3.8mmol)、邻-甲基苄胺(0.57mL，4.6mmol)、HOBT(0.62g，4.6mmol)、EDCI(0.88g，4.6mmol)、CH2Cl2(50mL)制备标题化合物而得到Boc-酰胺粗品(MS-APCI(m/z)355，255)(1.35g，3.8mmol)。使用一般的4N HCl Boc脱保护、4N HCl的1，4-二噁烷(5mL)、1，4-二噁烷(5mL)除去Boc。所得产物为通式结构23的氨基酰胺。分离产率0.79g(71％，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(t，1H)，7.24-7.14(m，4H)，4.55(t，1H)，4.35(dd，1H)，4.30(dd，1H)，3.73(m，2H)，2.94(m，2H)，2.52(m，1H)，2.27(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-95.3(dq，J＝235，15Hz，1F)，-96.5(dq，J＝235，12Hz，1F)；MS-APCI(m/z+)255.
使用上述一般的DCC偶联法、HOBT(51mg，0.38mmol)、DCC(78mg，0.38mmol)、TEA(50μL，0.36mmol)、CH2Cl2(10mL)使氨基酰胺23(100mg，0.34mmol)与羧酸4(140mg，0.38mmol)偶联。通过层析法纯化粗产物，使用10％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱。分离产率0.13g(63％)。MS-APCI(m/z+)608。使该物质接触一般的KCN酚乙酸酯脱保护条件(130mg，0.21mmol)、KCN(1mg，15μmol)、乙醇(10mL)。在-78℃下使粗产物从乙醚和乙酸乙酯中沉淀。分离产率0.10g(84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.36(t，1H)，8.16(d，1H)，7.32-7.09(m，9H)，6.93(t，1H)，6.76(d，1H)，6.54(d，1H)，5.49(d，1H)，4.66(dd，1H)，4.34-4.15(m，6H)，2.85-2.67(m，3H)，2.40(m，1H)，2.22(s，3H)，1.79(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-98.7(m，2F)；MS-APCI(m/z+)566；HPLC纯度100％；Rf(分钟)19.01；对C31H33N3O5F2·0.3H2O C，H，N计算的元素分析值C65.21，H5.93，N7.36；测定值C65.11，H5.90，N7.17。
实施例C2(S)-4，4-二氟-1-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺 白色固体；IR(净，cm-1)3308，3070，2962，1651，1585，1538，1372，1259，1098；1HNMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.36(d，J＝8.2，1H)，8.21(d，J＝7.9，1H)，7.33-7.14(m，9H)，6.96-6.91(m，1H)，6.77(d，J＝8.2，1H)，6.55(d，J＝7.7，1H)，5.41(d，J＝6.6，1H)，5.28(dd，J＝15.0，7.9，1H)，4.68(d，J＝5.5，1H)，4.63(d，J＝5.5，1H)，4.40-4.20(m，3H)，3.00-2.62(m，4H)，2.50-2.30(m，4H)，1.79(s，3H)；C32H34N3O5F2(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值578.2467，测定值578.2476；对C32H33N3O5F2计算的元素分析值C，66.54；H，5.76；N，7.27。测定值C，66.35；H，5.70；N，7.20。
实施例C3(S)-4，4-二氟-1-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(1，2，3，4-四氢-1-萘-1-基)-酰胺
IR(净，cm-1)3300，2934，1651，1520，1455，1368，1284；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.35(d，J＝8.2，1H)，8.21(d，J＝8.2，1H)，7.34-7.10(m，9H)，6.96-6.91(m，1H)，6.77(d，J＝8.1，1H)，6.55(d，J＝7.5，1H)，5.40(d，J＝6.4，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.65(d，J＝6.2，1H)，4.63(d，J＝6.2，1H)，4.40-4.20(m，3H)，3.00-2.60(m，4H)，2.50-2.40(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)，1.79(s，3H)；；C33H36N3O5F2(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值592.2623；测定值592.2610；对C33H35N3O5F2·1H2O计算的元素分析值C，65.01；H，6.12；N，6.89。测定值C，65.07；H，5.99；N，6.75.
实施例C4(S)-4，4-二氟-1-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(S)-环己-2-烯基酰胺 白色固体；IR(净，cm-1)3002，2944，1650，1535，1456，1371，1282，1100；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.18(d，J＝8.2，1H)，8.01(d，J＝8.2，1H)，7.35-7.13(m，5H)，6.96-6.91(m，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.77-5.73(m，1H)，5.49-5.45(m，1H)，5.39(d，J＝6.7，1H)，4.60(d，J＝5.9，1H)，4.56(d，J＝5.9，1H)，4.40-4.10(m，4H)，2.90-2.60(m，4H)，2.50-2.30(m，2H)，1.79(s，3H)，1.78-1.60(m，2H)，1.60-1.38(m，2H)；C29H34N3O5F2(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值542.2467；测定值542.2460；对C29H33N3O5F2·0.75H2O计算的元素分析值C，62.75；H，6.26；N，7.57。测定值C，62.77；H，6.14；N，7.37。
实施例C5(S)-4，4-二氟-1-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸3-氟-2-甲基-苄酰胺 白色固体；IR(净，cm-1)3310，1648，1584，1531，1467，1361，1284，1101；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.43(t，J＝5.5，1H)，8.16(d，J＝7.5，1H)，7.31-6.90(m，9H)，6.76(d，J＝8.2，1H)，6.54(d，J＝7.3，1H)，5.33(d，J＝8.9，1H)，4.67(d，J＝5.7，1H)，4.64(d，J＝5.7，1H)，4.38-4.17(m，5H)，2.90-2.60(m，4H)，2.14(s，3H)，1.79(s，3H)；C31H33N3O5F3(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值584.2372；测定值584.2397；对C31H32N3O5F3·1H2O计算的元素分析值C，62.83；H，5.61；N，7.09。测定值C，62。52；H，5.63；N，6.76。
实施例C6(S)-4，4-二氟-1-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸5-氟-2-甲基-苄酰胺 白色固体；
IR(净，cm-1)3310，1651，1585，1531，1455，1372，1283，1099；1HNMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.45(t，J＝5.5，1H)，8.15(d，J＝7.5，1H)，7.30-6.90(m，9H)，6.76(d，J＝8.2，1H)，6.55(d，J＝7.7，1H)，5.54(d，J＝6.2，1H)，4.68(d，J＝5.6，1H)，4.65(d，J＝5.6，1H)，4.40-4.00(m，5H)，3.00-2.60(m，4H)，2.19(s，3H)，1.79(s，3H)；C31H33N3O5F3(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值584.2372；测定值584.2391；对C31H32N3O5F3·1H2O计算的元素分析值C，62.83；H，5.61；N，7.09。测定值C，62.73；H，5.65；N，6.77。
实施例C74，4-二氟-1-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸丙酰胺 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ9.30(s，1H)8.13(d，1H)，7.87(t，1H)，7.35-7.08(m，5H)，6.91(t，1H)，6.74(d，1H)，6.52(d，1H)，5.44(d，1H)，4.57(m，1H)，4.35-4.09(m，3H)，2.96(m，2H)，2.83(d，1H)，2.7(m，2H)，2.35(m，1H)，1.8(s，3H)，1.35(q，2H)，0.78(t，3H)；1R(KBr in cm-1)3301，1641，1524，1284；MS(APCI，m/z)504(M+H)，486，312，179.
实施例C8(S)-4，4-二氟-1-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-2-甲基-丁-2-烯基)-酰胺
白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.13(d，J＝7.9，1H)，8.02(t，J＝6.0，1H)，7.33-7.13(m，5H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.49(d，J＝6.0，1H)，5.29(m，1H)，4.60(dd，J＝9.3，5.5，1H)，4.33-4.16(m，4H)，3.66(dd，J＝15.2，5.5，1H)，3.52(dd，J＝15.2，5.5，1H)，2.86-2.66(m，3H)，2.37(dd，J＝14.5，5.5，1H)，1.79(s，3H)，1.50(s，6H)；C28H34N3O5F2(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值530.2467；测定值530.2464。
实施例C9(S)-4，4-二氟-1-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(3-甲基-丁-2-烯基)-酰胺 白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.15(d，J＝8.2，1H)，7.97(t，J＝5.5，1H)，7.35-7.14(m，5H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.76(d，J＝8.2，1H)，6.53(d，J＝6.8，1H)，5.47(d，J＝6.6，1H)，5.07(m，1H)，4.57(dd，J＝9.2，5.3，1H)，4.32-4.15(m，4H)，3.70-3.60(m，2H)，2.86-2.64(m，3H)，2.38(dd，J＝14.1，5.1，1H)，1.79(s，3H)，1.62(s，3H)，1.58(s，3H)；C28H34N3O5F2(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值530.2467；测定值530.2463。
实施例C104，4-二氟-1-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸2-氯-苄酰胺
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)9.35(s，1H)，9.3(d，1H)，8.52(t，1H)，8.13(d，1H)，7.44-7.09(m，9H)，6.91(t，1H)，6.74(d，1H)，6.48(d，1H)，5.35(d，1H)，4.65(m，1H)，4.44-4.17(m，5H)，2.96-2.57(m，3H)，2.41(m，1H)，1.74(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3300，1640，1522，1283；MS(APCI，m/z)586，588(M+H)，445，330，284.
实施例C114，4-二氟-1-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ9.35(s，1H)，8.38(t，1H)，8.13(d，1H)，7.35-7.09(m，5H)，6.91(t，1H)，6.74(m，4H)，6.52(d，1H)，5.91(d，2H)，5.52(d，1H)，4.61(m，1H)，4.17-4.38(m，4H)，4.09(dd，1H)，2.87(d，1H)，2.70(q，2H)，2.38(dd，1H)，0.78(s，3H)；IR(KBr，cm-1)3299，1643，1492，1445，1237，1038；MS(APCI，m/z)531(M+H)，340，225，180；HPLCRf(分钟)18.226；纯度95％。
实施例C12(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸3-甲氧基-苄酰胺
使分离的物质进行硅胶急骤层析，使用30％EtOAc/己烷、然后使用EtOAc/己烷(4∶1)洗脱而得到标题化合物。分离产率89％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.45(t，1H)，8.13(d，1H)，7.29(d，2H)，7.24-7.19(m，3H)，7.17-7.14(m，2H)，6.92(t，1H)，6.82-6.80(m，2H)，6.76-6.73(m，1H)，6.54(d，1H)，5.60-5.50(m，1H)，4.64(dd，1H)，4.37-4.13(m，6H)，3.69(s，3H)，2.88-2.67(m，3H)，2.41(dd，1H)，1.79(s，3H)；MS-APCI(m/z+)582.
对C31H33N3O6F2·0.2H2O计算的元素分析值63.62，5.75，7.18；测定值63.62，5.93，6.92。
实施例C13(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸4-甲氧基-苄酰胺 使分离的物质进行硅胶急骤层析，使用EtOAc/己烷(1∶1)、然后使用EtOAc/己烷(4∶1)洗脱而得到标题化合物。分离产率91％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.40(t，1H)，8.14(d，1H)，7.30(d，2H)，7.21(d，2H)，7.17-7.14(m，3H)，6.92(t，1H)，6.82-6.80(m，2H)，6.76-6.73(m，1H)，6.54(d，1H)，5.60-5.50(m，1H)，4.64(dd，1H)，4.37-4.13(m，6H)，3.69(s，3H)，2.88-2.67(m，3H)，2.41(dd，1H)，1.79(s，3H)；MS-APCI(m/z+)582.
HPLCRf(分钟)18.53；纯度100％。
实施例C14(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸2-氯-6-氟-苄酰胺 使分离的物质进行硅胶急骤层析，使用EtOAc/己烷梯度、然后使用2％MeOH/CH2Cl2洗脱而得到标题化合物。分离产率49％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.38(t，1H)，8.36(d，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.25-7.13(m，5H)，6.93(t，1H)，6.75(d，1H)，6.53(d，1H)，5.37(d，1H)，4.62(dd，1H)，4.47-4.18(m，6H)，2.90-2.64(m，3H)，2.35-2.26(m，1H)，1.78(s，3H)；MS-APCI(m/z+)312，604.
HPLCRf(分钟)19.02；纯度94％；对C30H29N3O5F2Cl1·0.2H2O计算的元素分析值59.30，4.88，6.92，测定值59.27，4.74，6.69。
实施例C15(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸2-甲基-苄酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.30(t，1H)，8.17(d，1H)，7.33-7.10(m，9H)，6.93(t，1H)，6.76(d，1H)，6.53(d，1H)，5.51(d；1H)，4.50-4.25(m，6H)，4.15(dd，1H)，2.86(d，1H)，2.68(t，1H)，2.26(s，3H)，1.79(s，3H)，1.18(s，3H)，1.01(s，3H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ-107.5(dt，1F)，-114.2(d，1F)；MS-APCI(m/z+)594；HPLC纯度97％；Rf(分钟)19.47；对C33H37N3O5F2·0.2H2O计算的元素分析值C66.36，H6.31，N7.04，测定值C66.30，H6.38，N6.75。
实施例C16(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.30(d，1H)，8.20(d，1H)，7.32(d，2H)，7.24-7.12(m，7H)，6.93(t，1H)，6.76(d，1H)，6.53(d，1H)，5.45(d，1H)，5.29(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.38-4.20(m，4H)，2.98-2.74(m，3H)，2.67(t，1H)，2.42-2.32(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)，1.78(s，3H)，1.18(s，3H)，1.10(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-109.1(d，1F)，-113.5(d，1F)；MS-APCI(m/z+)606；HPLC纯度95％；Rf(分钟)21.30；对C34H37N3O5F2·0.4H2O计算的元素分析值C66.63，H6.22，N6.86，测定值C66.62，H6.19，N6.79。
实施例C17(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸丙-2-炔基酰胺
通过急骤层析法纯化标题化合物，使用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱；上另一柱进行纯化，使用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.40(t，1H)，8.13(d，1H)，7.32(d，2H)，7.24(t，2H)，7.15(t，1H)，6.93(t，1H)，6.75(d，1H)，6.51(d，1H)，5.54(d，1H)，4.43(dd，1H)，4.36-4.22(m，3H)，4.20(s，1H)，3.86(m，2H)，3.11(s，1H)，2.85(d，1H)，2.67(t，1H)，1.77(s，3H)，1.18(s，3H)，1.02(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-108.0(d，1F)，-114.5(d，1F)；MS-APCI(m/z+)528，312；；HPLCRf(分钟)18.00；纯度97％。对C28H31N3O5F2C，H，N计算的元素分析值C63.75，H5.92，N7.96，测定值C63.67，H6.21，N7.85.
实施例C18(S)-4，4-二氟-1-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸2-氯-4-氟-苄酰胺 使分离的物质进行制备型HPLC纯化，使用EtOAc/己烷洗脱而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.52(t，1H)，8.16(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.28(d，2H)，7.24-7.19(m，3H)，7.15-7.10(m，2H)，6.92(t，1H)，6.75(d，1H)，6.52(d，1H)，5.55(d，1H)，4.46(dd，1H)，4.39-4.24(m，5H)，2.84(d，1H)，2.69-2.64(m，1H)，1.78(s，3H)，1.19(s，3H)，1.00(s，3H)；MS-APCI(m/z+)312，632.
HPLCRf(分钟)16.83；纯度93％。
实施例C19(S)-4，4-二氟-1-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸丙酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.13(d，1H)，7.89(bs，1H)，7.32(d，2H)，7.23(t，2H)，7.15(t，1H)，6.92(t，1H)，6.75(d，1H)，6.51(d，1H)，5.48(d，1H)，4.40(dd，1H)，4.34-4.14(m，4H)，3.01(m，2H)，2.84(d，1H)，2.67(t，1H)，1.78(s，3H)，1.39(m，2H)，1.17(s，3H)，1.01(s，3H)，0.83(t，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-108.3(d，1F)，-114.0(d，1F)；MS-APCI(m/z+)532，312；HPLC纯度100％；Rf(分钟)18.82；对C28H35N3O5F20.2H2O计算的元素分析值C62.84，H6.67，N7.85；测定值C62.71，H6.65，N7.64。
实施例C20(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.40(t，1H)，8.13(d，1H)，7.54(s，1H)，7.32(d，2H)，7.24(t，2H)，7.15(t，1H)，6.93(t，1H)，6.75(d，1H)，6.52(d，1H)，6.36(s，1H)，6.25(s，1H)，5.53(d，1H)，4.42(dd，1H)，4.36-4.24(m，6H)，2.85(d，1H)，2.68(t，1H)，1.79(s，3H)，1.16(s，3H)，0.97(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-108.2(d，1F)，-114.3(d，1F)；MS-APCI(m/z+)570；HPLCRf(分钟)18.73；纯度100％；对C30H33N3O6F2计算的元素分析值C63.26，H5.84，N7.38；测定值C63.35，H5.71，N7.20。
实施例C214，4-二氟-1-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸异丁酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.14(d，1H)，7.90(t，1H)，7.33(d，2H)，7.23(t，2H)，7.15(t，1H)，6.93(t，1H)，6.76(d，1H)，6.52(d，1H)，5.46(d，1H)，4.41(dd，1H)，4.34-4.20(m，4H)，2.92-2.80(m，3H)，2.67(t，1H)，1.78(s，3H)，1.67(m，1H)，1.18(s，3H)，1.02(s，3H)，0.83(d，6H)；19F NMR(376MHz DMSO-d6)δ-108.2(dt，1F)，-113.9(d，1F)；MS-APCI(m/z+)546；HPLC纯度100％；Rf(分钟)18.81；对C29H37N3O5F2计算的元素分析值C63.42，H6.85，N7.65；测定值C63.29，H6.77，N7.49。
实施例C22(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.53(t，1H)，8.13(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.33(d，2H)，7.24(t，2H)，7.15(t，1H)，6.97(t，1H)，6.92(m，2H)，6.76(d，1H)，6.53(d，1H)，5.53(d，1H)，4.49-4.26(m，6H)，4.23(s，1H)，2.88(d，1H)，2.69(dd，1H)，1.79(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-108.6(dt，1F)，-114.2(d，1F)；MS-APCI(m/z+)586；HPLC纯度100％；Rf(分钟)19.71；对C30H33N3O5F2S计算的元素分析值C61.52，H5.68，N7.17；测定值C61.23，H5.64，N6.90。
实施例C23(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.66(t，1H)，8.14(d，1H)，7.31(d，2H)，7.24(t，2H)，7.15(t，1H)，6.93(t，1H)，6.75(d，1H)，6.51(d，1H)，5.56(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.38-4.25(m，4H)，4.04-3.94(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，2.85(d，1H)，2.66(dd，1H)，1.77(s，3H)，1.19(s，3H)，1.01(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-71.0(t，J＝10Hz，3F)，-108.0(dm，J＝227Hz，1F)，-114.6(d，J＝227Hz，1F)；MS-APCI(m/z+)572，312； HPLC纯度100％；Rf(分钟)18.98；对C27H30N3O5F5计算的元素分析值C56.74，H5.29，N7.35；测定值C56.56，H5.43，N7.15。
实施例C24(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸(S)-1-苯并吡喃-4-基 使分离的物质进行硅胶急骤层析，使用45％EtOAc/己烷洗脱而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.47(d，1H)，8.20(d，1H)，7.33(d，2H)，7.23(t，2H)，7.17-7.12(m，3H)，6.93(t，1H)，6.87(t，1H)，6.79(t，2H)，6.53(d，1H)，5.40(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.34-4.14(m，6H)，2.82(d，1H)，2.67(t，1H)，2.03-1.98(m，1H)，1.93-1.89(m，1H)，1.79(s，3H)，1.17(s，3H)，1.12(s，3H)；MS-APCI(m/z+)622.
HPLCRf(分钟)19.65；纯度94％；C34H37N3O6F2·0.5H2O计算值64.75，6.07，6.66；测定值64.77，6.24，6.54。
实施例C25(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基1-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸4-甲氧基-苄酰胺 使分离的物质进行硅胶急骤层析，使用45％EtOAc/己烷洗脱而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.34(t，1H)，8.13(d，1H)，7.31(d，2H)，7.25-7.13(m，5H)，6.93(t，1H)，6.83(d，2H)，6.76(d，1H)，6.53(d，1H)，5.54(d，1H)，4.43(dd，1H)，4.34-4.25(m，5H)，4.13(dd，1H)，3.68(s，3H)，2.88(d，1H)，2.68(dd，1H)，1.79(s，3H)，1.17(s，3H)，0.99(s，3H)；MS-APCI(m/z+)610；C33H37N3O6F20.4H2O计算值64.25，6.18，6.81；测定值64.19，6.13，6.73。
实施例C26(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺 使分离的物质进行硅胶急骤层析，使用45％EtOAc/己烷洗脱而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.35(t，1H)，8.12(d，1H)，7.29(d，2H)，7.21(t，2H)，7.12(t，1H)，6.91(t，1H)，6.81-6.71(m，4H)，6.51(d，1H)，5.91(d，2H)，5.53(d，1H)，4.43(dd，1H)，4.30-4.23(m，5H)，4.07(dd，1H)，2.86(d，1H)，2.66(t，1H)，1.77(s，3H)，1.16(s，3H)，0.98(s，3H)；MS-APCI(m/z+)135，312，624.
HPLCRf(分钟)19.00；纯度97％；C33H35N3O7F2·0.6H2O计算值62.47，5.75，6.62；测定值62.41，5.65，6.36。
实施例C27(S)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.31(d，J＝8.1，1H)，8.13(d，J＝9.0，1H)，7.30-7.13(m，9H)，6.94(t，J＝7.9，1H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.55(d，J＝7.5，1H)，5.72(d，J＝6.2，1H)，5.46(d，J＝4.0，1H)，5.31(dd，J＝15.6，7.7，1H)，5.24(d，J＝3.9，1H)，4.36(m，1H)，4.19(m，1H)，4.16(s，1H)，2.94-2.64(m，4H)，2.41-2.34(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)，1.77(s，3H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H)；C33H38N3O6(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值572.2761；测定值572.2768。
实施例C28(4S，5S)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5-甲基-噁唑烷-4-甲酸(S)-环己-2-烯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.12(d，J＝8.2，1H)，7.92(d，J＝8.2，1H)，7.31-7.13(m，5H)，6.94(t，J＝7.9，1H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.56(d，J＝7.3，1H)，5.77-5.73(m，1H)，5.66(d，J＝6.4，1H)，5.51(d，J＝3.7，1H)，5.50-5.44(m，1H)，5.06(d，J＝3.7，1H)，4.40-4.15(m，5H)，2.97-2.65(m，2H)，1.94(m，2H)，1.79-1.67(m，2H)，1.77(s，3H)，1.57-1.44(m，2H)，1.20(d，J＝6.2，3H)；C29H36N3O6(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值522.2604；测定值522.2623。
实施例C29(S)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-甲酸(S)-环己-2-烯基酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s br，1H)，8.11(d，J＝8.6，1H)，7.97(d，J＝7.9，1H)，7.32-7.15(m，5H)，6.93(t，J＝7.7，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.54(d，J＝7.3，1H)，5.76(m，1H)，5.67(d，J＝6.4，1H)，5.54-5.41(m，1H)，5.43(d，J＝3.8，1H)，5.21(d，J＝3.8，1H)，4.40-4.28(m，2H)，4.19-4.14(m，2H)，2.88(m，1H)，2.70(m，1H)，1.95(m，2H)，1.78(s，3H)，1.82-1.68(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)，1.28(s，3H)，1.22(s，3H)；C30H38N3O6(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值536.2761；测定值536.2751；对C30H37N3O6计算的元素分析值C，67.27；H，6.96；N，7.85。测定值C，67.07；H，7.00；N，7.71。
实施例C303-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-1-噻-3-氮杂-螺[4.4-壬烷-4-甲酸2-甲基-苯甲酰胺 白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.38(t，J＝5.5，1H)，8.26(d，J＝8.1，1H)，7.31-6.85(m，10H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.7，1H)，5.54(d，J＝6.4，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H)，4.95(d，J＝9.2，1H)，4.55(s，1H)，4.50-4.10(m，3H)，4.01(m，1H)，2.90-2.60(m，2H)，2.20(s，3H)，2.10-1.85(m，4H)，1.81(s，3H)，1.80-1.50(m，4H)；C34H39N3O5S计算值C，67.86；H，6.53；N，6.98。测定值C，67.50；H，6.23；N，6.70。
实施例C313-(2-羟基-3-{[1-(2-甲基-3-羟基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-1-噻-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺 白色固体；
1H NMR(DMSO-d6)89.37(s，1H)，8.36(t，J＝5.5，1H)，8.28(d，J＝8.1，1H)，7.34-6.83(m，10H)，6.74(d，J＝8.1，1H)，6.60(d，J＝7.7，1H)，5.57(d，J＝6.4，1H)，5.09(d，J＝9.2，1H)，4.97(d，J＝9.2，1H)，4.65(s，1H)，4.55-4.06(m，3H)，4.01(m，1H)，2.91-2.50(m，2H)，2.22(s，3H)，2.10-1.83(m，5H)，1.80(s，3H)，1.78-1.50(m，5H)；C35H41N3O5S计算值C，68.26；H，6.71；N，6.82。测定值C，68.44；H，6.53；N，6.73。
实施例C327-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5-噻-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-8-甲酸-2-甲基苄酰胺 白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.40(t，J＝5.5，1H)，8.33(d，J＝8.1，1H)，7.34-6.92(m，10H)，6.81(d，J＝8.1，1H)，6.51(d，J＝7.7，1H)，5.48(d，J＝6.4，1H)，5.09(d，J＝9.2，1H)，4.87(d，J＝9.2，1H)，4.63(s，1H)，4.58-4.17(m，3H)，4.05(m，1H)，2.89-2.62(m，2H)，2.26(s，3H)，2.13-1.86(m，3H)，1.80(s，3H)，1.79-1.50(m，3H)；C33H37N3O5S计算的元素分析值C，67.44；H，6.35；N，7.15。测定值C，67.57；H，6.13；N，7.22。
实施例C33(R)-3-(2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-1-噻-3-氮杂-螺[4.4]壬烷-4-甲酸丙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.11(d，J＝8.4，1H)，7.86(t，J＝5.5，1H)，7.34-7.13(m，5H)，6.93(t，J＝7.7，1H)，6.80(d，J＝8.1，1H)，6.52(d，J＝7.3，1H)，5.44(d，J＝7.0，1H)，5.08(d，J＝9.0，1H)，4.95(d，J＝9.3，1H)，4.47(s，1H)，4.44(m，2H)，3.04-2.95(m，2H)，2.85-2.70(m，2H)，1.93(m，2H)，1.81-1.61(m，6H)，1.80(s，3H)，1.31(m，2H)，0.82(t，J＝7.3，3H)；C29H38N3O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值540.2532；测定值540.2531。
实施例C34(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-1-噻-3-氮杂-螺[4.4]壬烷-4-甲酸((E)-2-甲基-丁-2-烯基)-酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.08(d，J＝8.1，1H)，7.92(t，J＝5.7，1H)，7.33-7.15(m，5H)，6.93(t，J＝7.7，1H)，6.77(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.3，1H)，5.48(d，J＝6.2，1H)，5.32(m，1H)，5.08(d，J＝9.3，1H)，4.92(d，J＝9.2，1H)，4.49(s，1H)，4.43(m，2H)，3.74-3.67(m，1H)，3.42(m，1H)，2.85-2.72(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.82-1.62(m，6H)，1.81(s，3H)，1.49(s，6H)；
C31H40N3O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值566.2689；测定值566.2685。
实施例C35(S)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-1-噻-3-氮杂-螺[4.4]壬烷-4-甲酸(S)-环己-2-烯基酰胺 1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.15(d，J＝8.4，1H)，7.91(d，J＝7.9，1H)，7.34-7.12(m，5H)，6.96-6.91(m，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.80-5.65(m，1H)，5.48-5.40(m，1H)，5.36(d，J＝7.2，1H)，5.10(d，J＝9.2，1H)，4.94(d，J＝9.2，1H)，4.54(s，1H)，4.50-4.20(m，3H)，2.90-2.60(m，2H)，2.10-1.82(m，4H)，1.79(s，3H)，1.78-1.40(m，10H)；C32H39N3O5S计算的元素分析值C，66.53；H，6.80；N，7.27；测定值C，66.34；H，6.62；N，6.96。
实施例C36(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-1-噻-3-氮杂-螺[4.4]壬烷-4-甲酸5-氟-2-甲基-苄酰胺
白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.38(t，J＝5.5，1H)，8.26(d，J＝8.1，1H)，7.31-6.85(m，9H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.7，1H)，5.54(d，J＝6.4，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H)，4.95(d，J＝9.2，1H)，4.55(s，1H)，4.50-4.10(m，3H)，4.01(dd，J＝16.0，5.5，1H)，2.90-2.60(m，2H)，2.20(s，3H)，2.10-1.85(m，4H)，1.81(s，3H)，1.80-1.50(m，4H)；C34H38N3O5SF计算的元素分析值C，65.51；H，6.21；N，6.74；测定值C，65.50；H，6.23；N，6.70。
实施例C37(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-1-噻-3-氮杂-螺[4.4]壬烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.26(d，J＝8.4，1H)，8.20(d，J＝8.4，1H)，7.30-6.89(m，10H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.54(d，J＝7.3，1H)，5.36(d，J＝6.8，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H)，4.98-4.90(m，2H)，4.60-4.30(m，3H)，2.90-2.60(m，4H)，2.07(s，3H)，2.05-1.50(m，12H)；C36H41N3O5S计算的元素分析值C，68.87；H，6.58；N，6.69；测定值C，68.80；H，6.41；N，6.60。
实施例C38(R)-7-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5-噻-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-8-甲酸丙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.11(d，J＝8.4，1H)，7.96(t，J＝5.9，1H)，7.33-7.13(m，5H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.76(d，J＝7.3，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.41(d，J＝6.9，1H)，4.96(d，J＝9.3，1H)，4.92(d，J＝9.5，1H)，4.50(s，1H)，4.45(d，J＝5.1，1H)，4.37(m，1H)，3.03(m，2H)，2.82-2.66(m，2H)，2.56-2.42(m，2H)，2.16-1.80(m，4H)，1.80(s，3H)，1.39(m，2H)，0.82(t，J＝7.5，3H)；C28H36N3O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值526.2376；测定值526.2375。
实施例C39(R)-7-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5-噻-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-8-甲酸(S)-环己-2-烯基酰胺 白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.18(d，J＝8.2，1H)，8.07(d，J＝8.1，1H)，7.36-7.18(m，5H)，6.96(t，J＝8.2，1H)，6.79(d，J＝8.3，1H)，6.56(d，J＝7.1，1H)，5.77(m，1H)，5.56-5.47(m，1H)，5.36(d，J＝7.0，1H)，5.02(d，J＝9.3，1H)，4.95(d，J＝9.3，1H)，4.58(s，1H)，4.51(m，1H)，4.39-4.31(m，2H)，2.75-2.70(m，2H)，2.60-2.44(m，2H)，2.15(m，1H)，2.04-1.88(m，5H)，1.82(s，3H)，1.80-1.64(m，2H)，1.55-1.46(m，2H)；
C31H38N3O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值564.2532；测定值564.2523。
实施例C401-{3-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸2-甲基-苄酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(t，1H)，8.13(d，1H)，7.29(d，2H)，7.25-7.08(m，7H)，6.99(d，2H)，6.91(dd，1H)，5.53(d，1H)，4.66(dd，1H)，4.33-4.10(m，7H)，3.94(d，1H)，2.86-2.73(m，4H)，2.46-2.38(m，1H)，2.22(s，3H)，2.12(s，6H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-98.1(dq，1F)，-100.0(dq，1F)；MS-APCI(m/z+)594；HPLC纯度100％，Rf(分钟)21.97；C33H37N3O5SF2·0.3H2O计算值C66.16，H6.33，N7.01；测定值C66.23，H6.57，N7.12。
实施例C41{(1S，2S)-1-苄基-3-[(S)-4，4-二氟-2-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-3-氧代-丙基]-氨基甲酸(S)-(四氢-呋喃-3-基)酯 白色固体；1HNMR(DMSO-d6)δ8.34(t，J＝5.5，1H)，7.31-7.09(m，10H)，5.40(d，J＝7.0，1H)，4.95(m，1H)，4.65(dd，J＝9.2，5.7，1H)，4.35-4.09(m，5H)，3.81(m，1H)，3.75-3.56(m，3H)，3.40(d，J＝10.0，1H)，2.80-2.36(m，4H)，2.23(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.81(m，1H)；C28H34N3O6F2(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值546.2416；测定值546.2418。
实施例C42(S)-4，4-二氟-1-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2，4-二甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸2-甲基-苄酰胺 白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(t，J＝5.7，1H)，8.25(s br，1H)，8.09(d，J＝7.9，1H)，7.33-7.08(m，9H)，6.85(d，J＝7.7，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.49(d，J＝6.2，1H)，4.67(dd，J＝9.3，5.5，1H)，4.35-4.14(m，6H)，2.86-2.67(m，4H)，2.23(s，3H)，2.13(s，3H)，1.85(s，3H)；C32H36N3O5F2(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值580.2623；测定值580.2650。
实施例C433，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸{1-苄基-3-[4，4-二氟-2-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺
通过层析法纯化粗产物，使用10％和20％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(t，1H)，8.13(d，1H)，7.29(d，2H)，7.24-7.09(m，7H)，5.54(d，1H)，4.66(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.34-4.28(m，3H)，4.25-4.18(m，2H)，2.87-2.68(m，3H)，2.43-2.36(m，1H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，2.07(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-98.0(dq，1F)，-99.9(dq，1F)；MS-APCI(m/z+)555；；HPLC纯度100％，Rf(分钟)19.63；对C29H32N4O5F2·0.3H2O计算的元素分析值C62.20，H5.87，N10.00；测定值C62.25，H6.00，N9.65。
实施例C44{1-苄基-3-[4，4-二氟-2-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-氨基甲酸丙-2-炔酯 通过层析法纯化粗产物，使用10％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(t，1H)，7.53(d，1H)，7.28(d，2H)，7.24-7.10(m，7H)，5.36(d，1H)，4.65(dd，1H)，4.54-4.42(m，2H)，4.35-4.18(m，4H)，4.11(dd，1H)，3.8(m，1H)，3.43(t，1H)，2.79-2.69(m，2H)，2.59(dd，1H)，2.42-2.34(m，1H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-98.2(dq，1F)，-99.7(dq，1F)；MS-APCI(m/z+)514；
HPLC纯度92％，Rf(分钟)19.80；对C27H29N3O5F2计算的元素分析值C63.15，H5.69，N8.18；测定值C63.00，H6.02，N8.02。
实施例C451-{3-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸丙酰胺 1H-NMR(400MHz，dmso-d6)8.09(d，1H)，7.91(t，1H)，6.8-7.35(m，8H)，5.48(d，1H)，4.6(m，1H)，3.87-4.4(m，5H)，3.04(d，2H)，2.61-2.87(m，3H)，2.35(m，1H)，2.35(s，3H)，2.13(s，6H)，1.4(q，2H)，0.8(t，3H)；IR(KBr in cm-1)3278，2931，1657，1534，1449，1194；MS(APCI，m/z)531(M+H)，340，225，180；HPLC Rf(分钟)20.57；纯度95％。
实施例C46(S)-1-{(2S，3S)-3-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙酰氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-4，4-二氟-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸2-甲基-苄酰胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(t，1H)，8.14(d，1H)，7.33-7.28(m，3H)，7.22(t，2H)，7.16(d，1H)，7.14-7.06(m，3H)，7.02-6.86(m，2H)，6.91(t，1H)，5.50(d，1H)，4.36(dd，1H)，4.34-4.18(m，6H)，4.14(d，1H)，3.98(d，1H)，2.84-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，2.13(s，6H)，1.19(s，3H)，1.02(s，3H)；19F NMR(376 MHz，DMSO-d6)δ-109.1(dt，1F)，-113.3(dt，1F)；MS-APCI(m/z+)622；HPLC纯度94％，Rf(分钟)23.90；对C35H41N3O5F2计算的元素分析值C67.62，H6.65，N6.76，测定值C67.54，H7.02，N7.09。
实施例C47{(1S，2S)-1-苄基-3-[(S)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄氨基甲酰基)-噁唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-氨基甲酸(S)-(四氢-呋喃-3-基)酯 1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(t，J＝8.7，1H)，7.25-7.13(m，10H)，5.60(d，J＝6.8，1H)，5.31(d，J＝4.0，1H)，5.16(d，J＝4.0，1H)，4.88(m，1H)，4.47-4.05(m，5H)，3.86(m，1H)，3.72-3.54(m，3H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.26(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)，1.81-1.76(m，1H)，1.29(s，3H)，1.16(s，3H)对C29H38N3O7(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值540.2710，测定值540.2706。
实施例C481-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸2-甲基-苄酰胺 使产物从乙酸乙酯、乙醚和己烷中重结晶。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.73(t，1H)，8.18(d，1H)，7.26-7.05(m，9H)，6.92(t，1H)，6.75(d，1H)，6.51(d，1H)，5.56(d，1H)，4.75(s，1H)，4.55(d，1H)，4.40-4.32(m，4H)，4.14(dd，1H)，2.85(d，1H)，2.66(dd，1H)，2.23(s，3H)，1.75(s，3H)，1.11(s，3H)，0.94(s，3H)；MS-APCI(m/z+)572；HPLC纯度100％，Rf(分钟)19.31。
实施例C49(3S，4aS，8aS)-2-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-十氢-异喹啉-3-甲酸2-甲基-苄酰胺 白色固体1H NMR(DMSO)δ9.38(s，1H)，8.45-8.15(m，2H)，7.40-6.40(m，12H)，5.18(d，J＝7.0，1H)，5.00-3.35(m，5H)，3.00-1.00(m，22H)；对C36H43N3O50.25H2O计算的元素分析值C，71.80；H，7.28；N，6.98。测定值C，71.83；H，7.40；N，7.13。
实施例C502-(2-羟基-3-{[1-(羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-2-氮杂-二环[2.2.1]-庚烷-3-甲酸-2-甲基-苄酰胺
1H NMR(DMSO)δ9.34(s，1H)，8.25-8.17(m，2H)，7.40-7.16(m，9H)，6.96(q，J＝7.7，1H)，6.80(d，J＝7.7，1H)，6.58(d，J＝7.7，1H)，4.91(d，J＝5.7，1H)，4.74(s，1H)，4.46-4.00(m，5H)，2.85-2.66(m，3H)，2.28(s，3H)，1.88(s，3H)，1.85-1.50(m，6H)；C33H37N3O5Na(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值578.2625；测定值578.2604。
一般方法D 如下合成具有通式结构27的化合物。在有草酰氯存在的情况下使用所需的格氏试剂25将boc-保护的噻唑烷甲酸1转化成氨基-酮26。通过使26与4进行以DCC-为介体的偶联、随后对P2苯酚脱保护而得到最终的化合物27。通过急骤层析法或制备型HPLC转化最终的化合物。
具体方法D实施例D1N-[(1S，2S)-1-苄基-3-((R)-5，5-二甲基-4-戊-4-烯酰基-噻唑烷-3-基)-2-羟基-3-氧代-丙基]-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺
如下制备标题化合物。将(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-3，4-二甲酸-3-叔丁酯1(1.0g，3.80mmol)溶于苯(10mL)并冷却至0℃，同时进行磁性搅拌。加入两滴DMF，随后逐滴加入草酰氯(0.33mL，3.80mmol)。当气体停止放出时，将该溶液浓缩至得到黄色/红色残余物。将该物质溶于干THF(10mL)并冷却至-78℃，同时进行磁性搅拌。在10分钟内逐滴加入格氏试剂3-丁烯基溴化镁(7.7mL，3.80mmol)。将所得产物在-78℃下搅拌1小时，然后在-55℃下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl溶液(3mL)使该反应骤停且然后倾入H2O(50mL)。用EtOAc(2×50mL)提取该混合物。用盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。所得产物为氨基酮26，其纯度足以用于下一步。将该澄清油26(0.24g，1.15mmol)溶于EtOAc(10mL)。加入AMB-AHPBA 4(0.40g，1.09mmol)，随后加入HOBt(0.15g，1.09mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。缓慢加入DCC(0.24g，1.15mmol)的EtOAc(6mL)溶液。将该混合物温至室温并搅拌过夜。过滤该混合物并用1N HCl(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤滤液、用Na2SO4干燥并浓缩至得到粗白色固体(混有DCU)。通过急骤层析法除去DCU(30％-50％EtOAc的己烷溶液)而得到白色固体，将其溶于MeOH(2mL)并用4N HCl的1，4-二噁烷(0.26mL，1.1mmol)溶液处理。将该反应体系在室温下搅拌过夜、然后分配在1N HCI(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用饱和NaHCO3(1×25mL)洗涤有机层、用Na2SO4干燥并浓缩至得到残余物，将其通过急骤层析法纯化(60％EtOAc的己烷溶液)而得到标题化合物、为白色非晶形固体1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.23(d，J＝8.1，1H)，7.35-7.14(m，5H)，6.96(t，J＝7.5，1H)，6.78(d，J＝8.2，1H)，6.52(d，J＝7.5，1H)，5.81-5.69(m.2H)，5.32(d，J＝9.7，1H)，5.1 1-5.91(m，3H)，4.40(m，3H)，2.89-2.61(m，4H)，2.37-2.14(m，2H)，1.81(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)；对C28H34N2O5S计算的元素分析值C，65.86；H，6.71；N，5.49。测定值C，65.52；H，6.55；N，5.8l。
使用上述具体方法、应用对所需化合物适宜的格氏试剂合成下列实施例。
实施例D2(R)-3-((2S，3R)-4，4-二氟-1-[4-(3-氟-苯基)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丁酰基])-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸烯丙基酰胺 下面的反应流程代表用于合成标题化合物的关键中间体的合成。L-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-氟-苯基)-丙酸用Na2CO3(16.2g，153mmol，1.4当量)的H2O(40mL)溶液、随后用1，4-二噁烷(100mL)处理L-2-氨基-3-(3-氟-苯基)-丙酸(20.0g，110mmol，1当量)溶于H2O(100mL)所得到的混合物并冷却至0℃。加入BOC2O并将该反应混合物在环境温度下搅拌5小时，此后蒸发二噁烷。然后加入H2O(125mL)并用Et2O(2×100mL)洗涤该混合物。用10％柠檬酸酸化水相，随后用EtOAc(2×300mL)提取。将合并的EtOAc层用H2O(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤、干燥(Na2SO4)干燥并浓缩至得到酸、为无色粘性油，它在放置时缓慢固化(31g，定量)。1H NMR(CDCl3)7.33-7.26(m，1H)，7.00-6.91(m，3H)，4.96(s，1H)，4.62(bs，1H)，3.23(dd，J＝14，5.3，2H)，1.44(s，9H)；对C14H18NO4F计算的元素分析值C，59.36；H，6.40；N，4.94。测定值C，59.29；H，6.34；N，4.90。L-[2-(3-氟-苯基)-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向L-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-氟-苯基)-丙酸(30.9g，109mmol)溶于THF(180mL)所得到的溶液中加入羰基二咪唑(21.2g，131mmol，1.2当量)。在环境温度下将该溶液45分钟搅拌后加入DMF(64mL)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(20mL，113mmol，1.04当量)。在总计搅拌2小时后，在真空中除去溶剂并将油状残余物溶于EtOAc(300mL)。用H2O(500mL)、10％柠檬酸(2×150mL)、H2O(500mL)、饱和Na2CO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤有机相、干燥(Na2SO4)干燥并浓缩至得到适合于进一步使用的产物(31.6g，89％)。
1H NMR(CDCl3)7.29-7.22(m，1H)，6.98-6.89(m，3H)，5.20(bs，1H)，4.96(bs，1H)，3.72(s，3H)，3.19(s，3H)，3.07(dd，J＝13.6，5.9，2H)，1.41(s，9H).
对C16H23N2O4F计算的元素分析值C，58.88；H，7.10；N，8.58。测定值C，58.89；H，7.19；N，8.7l。L-[1-(3-氟-苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向用氩气吹扫的3颈烧瓶中加入LAH溶于Et2O(106mL，1.1当量)所得到的1M溶液并冷却至0℃。在1小时期限内加入L-[2-(3-氟-苯基)-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(31.6g，97mmol，1当量)溶于THF(150mL)所得到的溶液，使得温度保持低于5℃。再搅拌30分钟后，用EtOAc(60mL)、随后用5％KHSO4(100mL)时该反应骤停。加入EtOAc(500mL)并用1N HCl(3×100mL)、H2O(500mL)、盐水(200mL)洗涤有机相、干燥(Na2SO4)干燥并浓缩至得到白色固体，将其过滤并用庚烷(200mL)洗涤。该醛适合于进一步应用(17.6g，68％)。1H NMR(CDCl3)9.65(s，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.01-6.89(m，3H)，5.06(bs，1H)，4.43(broad m，2H)，1.45(s，9H).
对C14H28NO3F计算的元素分析值C，62.91；H，6.79；N，5.24。测定值C，62.73；H，6.66；N，5.21。3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁酸(非对映体)将L-[1-(3-氟-苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(17.6g，66mmol，1当量)溶于MeOH(104mL)所得到的溶液冷却至0℃。加入亚硫酸氢钠的H2O(104mL)溶液并将该混合物在0℃下搅拌5小时，此后将其置于冰箱内7小时。然后向该反应混合物中添加NaCN(3.87g，79mmol，1.2当量)溶于H2O(104mL)所得到的溶液、随后加入EtOAc(280mL)并在室温下搅拌11小时，此后分离有机层、干燥(Na2SO4)并浓缩至得到粗羟腈、为蜡状固体。将该物质溶于1，4二噁烷(265mL)、加入茴香醚(11mL)并冷却至0℃。向该反应混合物中加入浓HCl(265mL)、同时剧烈搅拌，随后在回流状态下加热1小时。在真空中蒸发二噁烷与大部分水。将剩余的残余物用2N NaOH碱化并用Et2O(3×200mL)洗涤。然后向水相中加入1，4二噁烷(120mL)、随后加入BOC2O(15.8g，1.1当量)。在环境温度下搅拌3小时后，在真空中除去二噁烷并用10％柠檬酸酸化剩余的混合物，随后用EtOAc(2×300mL)提取。将合并的有机层用H2O(300mL)、盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)干燥并浓缩至得到酸、为非对映体混合物(约1∶1)且为橙色固体(10.56g，51％)。1HNMR(DMSO)7.35-7.25(m，2H)，7.06-6.96(m，6H)，6.76(d，J=9.0，1H)，6.43(d，J＝9.6，1H)，4.02-3.89(m，4H)，3.57(m，2H)，2.83(dd，J＝13.4，6.1，2H)，1.28(s，9H)，1.26(s，9H).
(2S，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁酸甲酯在3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁酸(非对映体)(10.56g，33.8mmol，1当量)溶于DMF(130mL)所得到的溶液中悬浮K2CO3(6.07g，43mmol，1.3当量)、随后悬浮CH3I(4.2mL，68mmol，2当量)。在环境温度下搅拌2小时后，在真空中蒸发DMF。将剩余的残余物溶于EtOAc(300mL)并用H2O(2×100mL)、硫代硫酸钠溶液(100mL)、盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)干燥并浓缩至得到粗橙色固体(9.55g)。通过柱层析法纯化(1∶1 EtOAc/己烷)而总计得到6.96g(63％)；其中3.28g为所需的对映体(2S，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁酸甲酯(霜样有色固体)，而3.68g为不需要的产物(2R，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁酸甲酯。(2S，3R)产物1H NMR(CDCl3)7.30-7.22(m，1H)，7.01-6.90(m，3H)，4.88(d，J＝8.2，1H)，4.32(m，2H)，3.67(s，3H)，2.79(t，J＝6.9，2H)，1.40(s，9H).(2R，3R) product1H NMR(CDCl3)7.32-7.25(m，1H)，7.09-6.91(m，3H)，4.82(d，J＝9.8，1H)，4.27(dd，J＝16.9，7.6，1H)，4.08(d，J＝3.2，1H)，3.78(s，3H)，3.17(d，J＝-4.5，1H)，2.93(d，J＝4.5，1H)，1.40(s，9H).
(2S，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁酸在环境温度下将(2S，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁酸甲酯(3.28g，10.05mmol，1当量)、4N NaOH(4mL，16mmol，1.6当量)、MeOH(42mL)和1，4-二噁烷(63mL)的混合物搅拌1.5小时，此后蒸发溶剂。向残余物中加入10％柠檬酸(100mL)，随后用EtOAc(100mL)提取。用H2O(100mL)、盐水(50mL)洗涤有机层、干燥(Na2SO4)干燥并浓缩至得到所需产物、为霜样有色固体(3.06g，97％)，1H NMR(DMSO)7.33-7.26(m，1H)，7.02-6.97(m，3H)，6.78(d，J＝5.2，1H)，3.98(d，J＝5.5，1H)，3.99-3.86(m，2H)，2.77-2.82(m，2H)，1.27(s，9H).
将不需要的(2R，3R)对映体-甲酯转化成(2S，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁酸。
(2S，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(2-氯乙酰氧基)-4-(3-氟-苯基)-丁酸甲酯将(2S，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁酸甲酯(8g，24.5mmol，1当量)、氯乙酸(5.79g，61.3mmol，2.5当量)和PPh3(16g，61.3mmol，2.5当量)溶于苯(340mL)所得到的溶液冷却至0℃，随后在20分钟期限内添加二乙基偶氮二甲酸酯(9.7mL，61.3mmol，2.5当量)。在添加完成后，将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时，此后浓缩该反应混合物并通过柱层析法纯化残余物，使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂。合并合适的级分并浓缩至得到黄色固体，将其与庚烷一起振摇并过滤以除去黄色DEAD残余物。由此得到的产物为白色固体(4.25g，43％)1H NMR(CDCl3)7.32(m，1H)，7.03-6.96(m，3H)，5.34(d，J＝3.5，1H)，4.26(s，2H)，4.75-4.5(m系列，2H)，3.77(s，3H)，2.92(bd，J＝7，2H)，1.43(s，9H).
(2S，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-丁酸在环境温度下将(2S，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(2-氯-乙氧基-4-(3-氟苯基)-丁酸甲酯(4.56g，11.3mmol，1当量)、4N NaOH(6.5mL，25.9mmol，2.3当量)、MeOH(48mL)和1，4-二噁烷(72mL)的混合物搅拌4小时，此后在真空中蒸发溶剂并向残余物中加入H2O(50mL)且用Et2O(100mL)洗涤。用10％柠檬酸酸化水层并用EtOAc(2×75mL)提取。将合并的EtOAc层用H2O(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩、与庚烷一起振摇并过滤而得到所需酸、为白色固体(3.3g，94％)。
1H NMR(DMSO)9.42(s，1H)，8.26(d，J＝8.1，1H)，8.17(t，J＝5.9，1H)，7.32(m，1H)，7.18(m，2H)，7.00(m，2H)，6.79(d，J＝8.1，1H)，6.56(d，J＝7.5，1H)，5.79(m，1H)，5.51(d，J＝6.4，1H)，5.24(d，J＝15.4，1H)，5.06(d，J＝10.4，1H)，4.49-4.28(m系列，5H)，3.74(宽峰m，2H)，2.89-2.67(m，2H)，1.81(s，3H)，1.22(s，3H)，1.05(s，3H).
对C28H32N3O5F3×0.25 H2O计算的元素分析值C，60.91；H，5.93；N，7.61.测定值C，60.96；H，6.05；N，7.20。
实施例D3(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-4-(3-氟-苯基)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸异丁基酰胺 白色固体1H NMR(DMSO-d6)□9.14(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.3)，7.76(t，1H，J＝5.8)，7.09(dd，1H，J＝7.4，14.4)，6.99(d，2H，J＝7.6)，6.81-6.73(m，2H)，6.58(d，1H，J＝8.1)，6.34(d，1H，J＝6.8)，5.23(d，1H，J＝6.6)，4.25(dd，1H，J＝12.2，25.0)，4.15-4.08(m，3H)，2.77-2.46(m，4H)，1.59(s，3H)，1.52-1.43(m，1H)，1.00(s，3H)，0.83(s，3H)，0.65(d，6H，J＝6.4)；C30H37F3N3O5(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值564.6130，测定值564.2674；对C30H36F3N3O5计算的元素分析值C，61.80；H，6.44；N，7.64。测定值C，61.58；H，6.45；N，7.34。
实施例D4(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸丙酰胺
白色固体1H NMR(DMSO-d6)□9.17(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.1)，7.85(t，1H，J＝5.1)，7.29-7.09(m，5H)，6.53(s，1H)，6.30(s，1H)，5.38(d，1H，J＝6.1)，4.40-4.24(m，3H)，4.14(s，1H)，3.04-2.90(m，2H)，2.77(d，1H，J＝2.2)，2.65-2.59(m，1H)，2.09(s，3H)，1.67(3，3H)，1.39-1.31(m，2H)，1.13(s，3H)，0.97(s，3H)，0.78(s，3H).
C29H38F2N3O5(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值546.6230，测定值546.2780；对C29H37F2N3O5计算的元素分析值C，63.84；H，6.84；N，7.70。测定值C，63.44；H，6.82；N，7.52 。
实施例D5(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸异丁基酰胺 白色固体1HNMR(DMSO-d6)□9.24(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.3)，7.94(t，1H，J＝5.8)，7.37-7.16(m，5H)，6.60(s，1H)，6.38(s，1H)，5.44(d，1H，J＝6.3)，4.48-4.29(m，3H)，4.25(s，1H)，2.94-2.83(m，3H)，2.73-2.64(m，1H)，2.16(s，3H)，1.75(s，3H)，1.74-1.65(m，1H)，1.21(s，3H)，1.05(s，3H)，0.86(d，6H，J＝6.6)；C30H40F2N3O5(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值560.6500，测定值560.2928；对C30H39F2N3O5计算的元素分析值C，64.38；H，7.02；N，7.5l。测定值C，64.09；H，7.05；N，7.29。
实施例D6(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)酰胺 (S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-3，3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)酰胺白色固体1H NMR(DMSO-d6)□9.27(s，1H)，8.72(t，1H，J＝6.2)，8.15(d，1H，J＝8.1)，7.37-7.19(m，5H)，6.63(s，1H)，6.39(s，1H)，5.57(d，1H，J＝6.3)，4.52-4.33(m，4H)，4.10-3.94(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，2.87(d，1H，J＝7.3)，2.75-2.69(m，1H)，2.19(s，3H)，1.77(s，3H)，1.25(s，3H)，1.06(s，3H)；C28H33F3N3O5(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值586.5670；测定值586.2340；对C28H32F3N3O50.4H2O计算的元素分析值C，56.73；H，5.58；N，7.09。测定值C，56.64；H，5.41；N，6.94。
HIV蛋白酶P2′抑制剂的组合化学手段一般方法E反应流程I
使用下列方法制备组合结构单元8。在有NaHCO3存在的情况下用烯丙基溴处理boc-保护的噻唑烷甲酸1而生成boc-保护的噻唑烷烯丙酯2。在EtOAc中用HCl(g)使boc-保护的酯胺脱保护而得到噻唑烷烯丙酯胺的HCl盐3，将其用TEA处理并在有HOBT和DCC存在的情况下与4偶联而得到结构单元前体5。用4N HCl使结构单元5脱保护而生成苯酚6。按照下列方式使结构单元6加载于活化的交联三苯甲基氯聚苯乙烯珠7。在室温下通过用20％乙酰氯的无水CH2Cl2溶液处理使聚苯乙烯交联三苯甲醇活化成三苯甲基氯。在有Hunig′s碱的无水CH2Cl2溶液存在的情况下将三苯甲基氯珠与苯酚6合并而得到基质加载的聚苯乙烯珠8。通过急骤层析法或制备型HPLC纯化中间体。
反应流程II
按照下列方式合成HIV蛋白酶组合库。通过在无水THF中用Pd[PPh3]4和NMM处理除去烯丙酯而得到甲酸酯9，将其在DMF中用五氟苯酚、五氟苯酚三氟甲基乙酸酯和吡啶处理而得到五氟酯10。将该五氟酯10在96孔平板格中用各种伯胺处理而得到酰胺12。用TFA从聚苯乙烯冠(polystyrene crowns)上裂解终产物而得到产物13。通过LCMS和HPLC分析各产物。下表表示通过该组合方法合成的化合物表1

反应流程3HIV蛋白酶抑制剂(AG1776类似物)的固相合成 使用IRORI定向分级技术进行HIV蛋白酶抑制剂的固相组合合成。使商品4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯树脂1a(PS-MB-CHO，Argonaut Technologies)或4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯树脂1b(PL-FDMP树脂，Polymer Laboratories)加载于各Minikans。
步骤A.与P2′胺进行的还原氨基化向含有分级MiniKans的独立烧瓶中加入DCM(3mL/MiniKan)。加入适量的伯P2′胺(3当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)和乙酸(3当量)并将该混合物置于氩气中、在室温下搅拌、同时定期排放、持续1-2小时且使反应过夜。对树脂1a而言，倾倒出滤液并用DCM、MeOH(2x)、DCM(2x)、Et3N/DCM(1∶3，3x)、DCM(2x)、MeOH(3x)和DCM(4x)洗涤MiniKans。对树脂1b而言，使用DCM、MeOH(2x)、DCM(2x)、Et3N/DCM(1∶3，3x)、DCM(2x)、DMF、1M NaOH/DMF(1∶5，3x)、DMF(3x)、MeOH(3x)和DCM(3x)的洗涤顺序。在真空中干燥
MiniKans并用于步骤B。
步骤B.肽与P1′氨基酸偶联向含有分级MiniKans的独立烧瓶中加入DMF(3mL/MiniKan)。加入适量的FMOC-被护氨基酸(2.5当量)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)(3当量)并混合至溶解且加入1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)(3当量)。将容器放置在氩气环境中并在室温下搅拌过夜。倾倒出滤液并用DMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(2x)和DMF(2x)洗涤MiniKans。
对MiniKans直接用于步骤C。
步骤C.FMOC脱保护在室温下的氩气环境中将容器中总反应体积为3mL/MiniKan的溶于DMF和哌啶(25％)的MiniKans搅拌45分钟。除去滤液并重复该反应步骤。过滤出MiniKans并用DMF(3x)、MeOH(2x)、DCM(3x)和DMF洗涤且直接用于步骤D。
步骤D.肽与FMOC-APNS偶联将MOC-别苯基norstatine(APNS)(3当量)加入到装有溶于DMF的MiniKans的烧瓶(3mL/MiniKan)中。在溶解后，加入HOAT(3.5当量)和DIC(3.5当量)。将该混合物放置在氩气环境中并在室温下搅拌过夜。过滤该反应体系并用DMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(3x)和DMF洗涤MiniKans。如步骤C中所述进行FMOC脱保护且用DMF(3x)、MeOH(2x)、DCM(3x)洗涤MiniKans、在真空中干燥并用于步骤E或F。
步骤E.肽与P2酸偶联向含有溶于DMF的分级MiniKans的独立烧瓶(3mL/MiniKan)中加入适量P2酸(3当量)、HOBT水合物(4当量)和3-(二甲氨基)丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(3.5当量)。在室温下的氩气环境中将该反应体系搅拌3小时。过滤后，用DMF(3x)、MeOH(3x)和DCM(3x)洗涤MiniKans、在真空中干燥并用于步骤G。
步骤F.与P2异氰酸酯和氯甲酸酯反应向含有溶于DCM的分级MiniKans的独立烧瓶(3mL/MiniKan)中加入P2异氰酸酯(3当量)或P2氯甲酸酯(5当量)和二异丙基乙胺(10当量)。在室温下的氮气环境中将该容器内含物搅拌2-4小时。过滤后，用DCM(3x)、MeOH(3x)和DCM(3x)洗涤MiniKans、在真空中干燥并用于步骤G。
步骤G.HIV类似物的切割和加工将各MinKans分成切割racks并加入25％TFA溶于DCM所得到的溶液(3mL/MinKan)。将各racks搅拌1.5小时。收集各滤液和DCM冲洗物、浓缩并通过HPLC纯化而得到最终的化合物。
表2













反应流程3HIV蛋白酶抑制剂的固相合成 反应流程3实验使用IRORI定向分级技术进行HIV蛋白酶抑制剂的固相组合合成。使商品4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯树脂1a(PS-MB-CHO，Argonaut Technologies)或4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯树脂1b(PL-FDMP树脂，Polymer Laboratories)加载于各Minikans。
步骤A.与P2′胺进行的还原氨基化向含有分级MiniKans的独立烧瓶中加入DCM(3mL/MiniKan)。加入适量的伯P2′胺(3当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)和乙酸(3当量)并将该混合物置于氩气中、在室温下搅拌、同时定期排放、持续1-2小时且使反应过夜。对树脂1a而言，倾倒出滤液并用DCM、MeOH(2x)、DCM(2x)、Et3N/DCM(1∶3，3x)、DCM(2x)、MeOH(3x)和DCM(4x)洗涤MiniKans。对树脂1b而言，使用DCM、MeOH(2x)、DCM(2x)、Et3N/DCM(1∶3，3x)、DCM(2x)、DMF、1M NaOH/DMF(1∶5，3x)、DMF(3x)、MeOH(3x)和DCM(3x)的洗涤顺序。在真空中干燥MiniKans并用于步骤B。
步骤B.肽与P1′氨基酸偶联向含有分级MiniKans的独立烧瓶中加入DMF(3mL/MiniKan)。加入适量的FMOC-被护氨基酸(2.5当量)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)(3当量)并混合至溶解且加入1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)(3当量)。将容器放置在氩气环境中并在室温下搅拌过夜。倾倒出滤液并用DMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(2x)和DMF(2x)洗涤MiniKans。
对MiniKans直接用于步骤C。
步骤C.FMOC脱保护在室温下的氩气环境中将容器中总反应体积为3mL/MiniKan的溶于DMF和哌啶(25％)的MiniKans搅拌45分钟。除去滤液并重复该反应步骤。过滤出MiniKans并用DMF(3x)、MeOH(2x)、DCM(3x)和DMF洗涤且直接用于步骤D。
步骤D.肽与FMOC-APNS偶联将MOC-别苯基norstatine(APNS)(3当量)加入到装有溶于DMF的MiniKans的烧瓶(3mL/MiniKan)中。在溶解后，加入HOAT(3.5当量)和DIC(3.5当量)。将该混合物放置在氩气环境中并在室温下搅拌过夜。过滤该反应体系并用DMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(3x)和DMF洗涤MiniKans。如步骤C中所述进行FMOC脱保护且用DMF(3x)、MeOH(2x)、DCM(3x)洗涤MiniKans、在真空中干燥并用于步骤E或F。
步骤E.肽与P2酸偶联向含有溶于DMF的分级MiniKans的独立烧瓶(3mL/MiniKan)中加入适量P2酸(3当量)、HOBT水合物(4当量)和3-(二甲氨基)丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(3.5当量)。在室温下的氩气环境中将该反应体系搅拌3小时。过滤后，用DMF(3x)、MeOH(3x)和DCM(3x)洗涤MiniKans、在真空中干燥并用于步骤G。
步骤F.与P2异氰酸酯和氯甲酸酯反应向含有溶于DCM的分级MiniKans的独立烧瓶(3mL/MiniKan)中加入P2异氰酸酯(3当量)或P2氯甲酸酯(5当量)和二异丙基乙胺(10当量)。在室温下的氮气环境中将该容器内含物搅拌2-4小时。过滤后，用DCM(3x)、MeOH(3x)和DCM(3x)洗涤MiniKans、在真空中干燥并用于步骤G。
步骤G.HIV类似物的切割和加工将各MinKans分成切割racks并加入25％TFA溶于DCM所得到的溶液(3mL/MinKan)。将各racks搅拌1.5小时。收集各滤液和DCM冲洗物、浓缩并通过HPLC纯化而得到最终的化合物。
表3












生物评价细胞和病毒T-细胞系、CEM-SS和MT-2以及病毒HIV-1 RF和HIV-1 NL4-3(pNL43)获自National Institutes of Health(AIDS Research andReference Reagent Program，Bethesda，MD)。HIV-1 NL4-3(I84V/L90M)来源于通过将逆录酶-聚合酶链反应扩增的片段克隆入pNL4-3的独特Age I和Spe I限制位点而表现出耐蛋白酶抑制剂相关取代I84V和L90M的临床分离物。
致细胞病变效应(CPE)抑制试验通过基本上如所述的MTT染料还原法测定化合物对HIV感染的细胞的保护能力(参见Pauwels，R.Balzarini，J.Baba，M.Snoeck，R.Schols，D.Herdewijn，P.Desmyter，J.和De Clercq，E.1988，“用于检测抗-HIV化合物的快速和自动的基于四唑显色分析”(″Rapid andautomated tetrazolium-based colorimetric assay for the detection ofanti-HIV compounds″)-《病毒学方法杂志》(J Virol.Methods.)，20309-321；和Weislow，O.S.Kiser，R.Fine，D.L.Bader，J.Shoemaker，R.H.和Boyd，M.R.1989.“用于HIV-1致细胞病变效应的新可溶性甲试验应用于AIDS-抗病毒活性的合成和天然产物的高通量筛选”(″Newsoluble-formazan assay for cytopathic effectsapplication tohigh-flux screening of synthetic and natural products forAIDS-antiviral activity″)-《国际癌症研究所杂志》(J.Natl.CancerInst.)81577-586)。以0.025-0.819的moi使受试细胞感染测试病毒或仅模拟感染培养基并以2×104个细胞/孔加入到含有测试化合物的半对数稀释液的96孔平板中。6天后向各孔中加入50μl的XTT(1mg/ml XTT四唑，0.02nM吩嗪硫酸二甲酯)并将该平板重新保温4小时。通过450nm处的吸收度而以分光光度法如通过产生的XTT甲量的测定对存活率进行定量。将来自CPE试验的数据表示为化合物-处理的细胞中产生的甲与未感染的不含化合物细胞的孔中产生的甲相比较得到的百分比。将50％有效浓度(EC50)计算为使感染的化合物处理的细胞中产生甲百分比增加至未感染的不含化合物的细胞产生的甲的50％的化合物浓度。将50％细胞毒性浓度(CC50)计算为未感染的化合物处理的细胞中产生的甲百分比下降至未感染的不含化合物的细胞中产生甲的50％的化合物浓度。通过用细胞毒性(CC50)除以抗病毒活性(EC50)计算治疗指数。
敏感性试验在Virologic，Inc.使用表型化敏感性试验(参见Petropoulos C.J.，Parkin N.T.，Limoli K.L.，Lie Y.S.，Wrin T.，Huang W.，Tian H.，Smith D.，Winslow G.A.，Capon DJ，Whitcomb JM.2000，“用于人免疫缺陷病毒1型的新型表型化药物敏感性试验”(″A novel phenotypicdrug susceptibility assay for human immunodeficiency virus type 1″)-《抗菌药化学疗法》(Antimicrob Agents Chemother)44(4)920-928)或使用本文所述的试验测试化合物。使MT-2细胞感染HIV-1 NL4-3或HIV-1 NL4-3(I84V/L90M)并在有连续0.5log稀释的测试化合物存在的情况下保温。3天后收集培养物上清液并检测如p24 ELISA所测定的病毒产生量。将抑制百分比计算为与感染的不含化合物的对照组相比化合物处理的样品中的p24浓度。通过使用Beckman Coulter p24HIV-1 Ag EIA试剂盒并按照提供的方案测定存在于培养物上清液中HIV p24的减少量来确定对病毒复制的抑制程度。在MRX微量培养板读出器(Dynex Technologies)上读取吸收度。将EC50计算为使感染的化合物处理的细胞产生的p24减少至感染的不含化合物的细胞产生的p24的50％的化合物浓度。
HIV-1蛋白酶RET试验使用共振能量转移(RET)试验测定HIV-1蛋白酶抑制剂的Ki′s。将这种酶的突变体形式(Q7S)用于本试验，因为它对自动蛋白酶解比野生型蛋白更为稳定。首先从细胞裂解物中将这种酶纯化为包含体。然后将其溶于8M脲并使其通过Q-琼脂糖柱(Pharmacia)以进一步纯化。为了使这种蛋白重折叠，将含有Q7S的样品透析入50mM pH7.0的磷酸钠、50mMNaCl、10mM DTT和10％甘油。
将商购肽底物(Molecular Probes Cat#H-2930)RE(EDANS)SQNYPIVQK(DABCYL)R用于评价活性和Ki′s。用Tyr-Pro键上的HIV-1Pr对这种肽进行定量裂解。EDANS荧光团在340nm处吸收并在490nm处发射。该反应在96孔平板上的100μL总体积内进行且在37℃下的稳态条件下与5uM底物和2nM活性二聚体酶浓度一起进行12分钟。这种底物和酶的文献Km值为103+/-8μM(参见Matayoshi等，"通过共振能量转移检测逆转录病毒蛋白酶的新型荧光底物”(″Novel fluorogenic Substrates for Assaying Retroviral Proteases byResonance Energy Transfer″)-《科学》(Science)247，954(1990))。用于该反应的缓冲液是0.1M pH4.8的乙酸钠、1M NaCl、1mM EDTA、5mM二硫苏糖醇、10％二甲亚砜和1mg/ml牛血清白蛋白。使用Morrison紧密结合等式拟合抑制曲线。







*在Virologic Inc测定对46I，84V，90M病毒的IC50(mM)数据按照本文所述的步骤制备了下列化合物且它们已经表现出引人注目的活性



尽管已经根据优选实施方案和具体实施例描述了本发明，但是本领域技术人员认为可以通过常规实验进行各种改变和修改而不会脱离本发明的实质和范围。因此，应理解本发明并非限于上述详细描述，而由待批权利要求及其等同范围来定义。
权利要求
1.具有通式I的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；V是C＝O、C＝S或SO2；R2脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基、杂环-脂族基或N(R2a)R2b，其中R2a是脂族基、碳环基或杂环基且R2b是H或C1-C6脂族基；W是N、O、C或CH；当W是N、C或CH时，R2′是H或C1-C6脂族基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代和取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 其中Y′和Y″彼此独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自C1-C6烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基，亚烷二氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、C1-C6烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷氨基硫代羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基硫代羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氨基、巯基和C1-C6烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；A是CH2、CH(RA)或不存在；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；或RA和RZ与A和Z一起连接成未被取代和取代的5或6元碳环或杂环；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团，其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；或R4和R5与它们所连接的原子一起连接成未被取代或取代的碳环；或R4和R6或R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或取代的碳环；R6和R7独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；或R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或取代的碳环基或杂环基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；这些碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环；条件是当A不存在时；R2不是脂族基、苯基或苯基-取代的脂族基；Z是S、SO、SO2、CHF、O或CH2；V是C＝O；W是N；R2′、R3、R8和R8′是H或C1-C4烷基；R4、R5、R6和R7是H或C1-C6烷基；X是 ；R1是取代或未被取代的5或6元单环碳环基或杂环基；或条件是当R1是取代或未被取代的苯氧基亚甲基或喹啉基亚甲基羰基氨基亚甲基时，R2不是叔丁基；A不存在；Z是S；V是C＝O；W是N；R2′、R3、R4、R5、R8和R8′是H；R6和R7是H、甲基、乙基或丙基；且X是 其中RX是H或甲氧基。
2.具有通式I-A的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-A化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、单环、二环或三环碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；R2′是H或C1-C6烷基；或R2和R2′与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基，其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；n是1或2；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团，其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是未被取代或被一个或多个合适的取代基取代且是饱和、部分不饱和或完全不饱和的；且其中任意所述的碳环基或杂环基是单环、二环或三环饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的或未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；条件是当Z是S、SO、SO2、CHF、O或CH2时，R2不是脂族基、苯基或苯基-取代的脂族基；R2′、R3、R8和R8′是H或C1-C4烷基；R4、R5、R6和R7是H或C1-C6烷基；X是 且R1是取代或未被取代的5或6元单环碳环基或杂环基；或条件是当R1是取代或未被取代的苯氧基亚甲基或喹啉基亚甲基羰基氨基亚甲基；Z是S；R2′、R3、R4、R5、R8和R8′是H；R6和R7是H、甲基、乙基或丙基；且X是 其中RX是H甲氧基时；R2不是叔丁基。
3.权利要求2所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是3-、4-或7-元单环碳环基或杂环基。
4.权利要求2所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是5-或6-元单环碳环基或杂环基；且R2是环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、二-或三-环碳环基、二-或三-环碳环-烷基、二-或三-环碳环烯基、二-或三-环碳环-炔基、杂环基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基。
5.权利要求2所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是脂族基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个合适的取代基，这些取代基独立地选自C1-C6烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基，亚烷二氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、C1-C6烷氨基、二-C1-C6-烷氨基、C1-C6-烷氨基羰基、二-C1-C4-烷氨基羰基、C1-C6-烷氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷氨基硫代羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基硫代羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氨基、巯基、C1-C6烷硫基和卤代-C1-C6烷硫基；且R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；条件是当X是 时，R8和R8′均不为H。
6.权利要求2所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是二环或三环碳环基或杂环基，其中所述的碳环基或杂环基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代。
7.具有通式I-A′的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-A′化合物的结构式如下 其中R1是烷基、链烯基或炔基、二-或三-环环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是烷基、链烯基或炔基、二-或三-环环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基或环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、芳基烯基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、杂芳基烯基、环烷基炔基、环烯基炔基、芳基炔基、杂环烷基炔基、杂环烯基炔基或杂芳基炔基；且R1″是H或C1-C6烷基、链烯基或炔基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是环烷基、环烷基烷基、环烯基或环烯基烷基、二-或三-环芳基、二-或三环芳基烷基、二-或三环芳基烯基、二-或三环芳基炔基或杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2′是H或C1-C6烷基；或R2和R2′与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基和杂环烯基环；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基，其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基中的任意一个或环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、芳基烯基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、杂芳基烯基、环烷基炔基、环烯基炔基、芳基炔基、杂环烷基炔基、杂环烯基炔基和杂芳基炔基中的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基部分未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基是单环、二环或三环饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；条件是当Z是S、SO、SO2、O、CHF或CH2时，R2不是脂族基、苯基或苯基-取代的脂族基；R2′和R3是H或C1-C4烷基；R4、R5、R6和R7是H或C1-C6烷基；X是 且R1是取代或未被取代的5或6元单环碳环基或杂环基；或条件是当R1是取代或未被取代的苯氧基亚甲基或喹啉基亚甲基羰基氨基亚甲基时，R2不是叔丁基；Z是S；R2′、R3、R4和R5是H；R6和R7是H、甲基、乙基或丙基；且X是 其中RX是H甲氧基。
8.权利要求7所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合，其中Z是CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZ-RZ′)、CH(S-RZ)、C＝O或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基。
9.具有通式I-B的化合物或其前体药物、药物活性代谢物、或药物上可接受的盐药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-B化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；R2′是H或C1-C6烷基；或R2和R2′与它们所连接的碳原子一起形成未被取代或取代的碳环；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
10.具有通式I-C的化合物或其前体药物、药物活性代谢物、药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-C化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、二环或三环。
11.具有通式I-D的化合物或其前体药物、药物活性代谢物、药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-D化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
12.具有通式I-E的化合物或其前体药物、药物活性代谢物、药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-E化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；n是1或2；R3是H或C1-C6脂族基；R4选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R7是H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
13.具有通式I-F的化合物或其前体药物、药物活性代谢物、药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-F化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；n是1或2；n′是1或2；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
14.具有通式I-G的化合物或其前体药物、药物活性代谢物或药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-G化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；n是1、2、3或4；n′是1或2；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
15.具有通式I-B′的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-B′化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、或杂环-脂族基；R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的碳原子一起形成未被取代或取代的碳环；X是 其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；Z是S、O、SO、SO2、CHF、CH2、CF2、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
16.权利要求15所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是碳环基；R2是C1-C6脂族基或碳环-C1-C6-脂族基；Z是S、O、CH2、CF2；R3、R4和R5各自为H；R6和R7各自为C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
17.权利要求15所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是苯基、未被取代或被一个或多个选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、亚甲二氧基和二氟亚甲二氧基的取代基取代；R2是链烯基、芳烷基或直链或支链烷基；X是 其中RX是H；Z是S；R3、R4和R5各自为H；且R6和R7各自为甲基；其中任意所述的链烯基、芳烷基或烷基未被取代或被一个或多个独立地选自甲基、卤素、三氟甲基或甲氧基的取代基取代。
18.权利要求15所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是未被取代或被一个或多个选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、亚甲二氧基和二氟亚甲二氧基的取代基取代的苯基；R2是链烯基、芳烷基或直链或支链饱和烷基；X是 其中RX是H；Z是CF2；R3、R4和R5各自为H；且R6和R7各自为甲基；其中任意所述的链烯基、芳烷基或烷基未被取代或被一个或多个独立地选自甲基、卤素、三氟甲基或甲氧基的取代基取代。
19.具有通式I-C′的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-C′化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有通式OR1′的基团，其中R1′是碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N；R2′是H或C1-C6烷基； 其中RX是H、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基或烷硫基；Z是CF2、CH(OH)或C(＝O)；R3、R4和R5各自为H；且R6和R7各自为甲基。
20.权利要求19所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是芳基、芳氧基烷基、炔氧基、杂环烷氧基或杂芳基；R2是烷基、链烯基或炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基、四氢化萘基、脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环脂族基；R2′是H；其中所述的烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基或四氢化萘基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基或亚甲二氧基的取代基取代。
21.权利要求19所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是苯基、苯氧基甲基、四氢呋喃基氧基、C1-C4炔氧基或异噁唑基，其中所述的苯基、苯氧基甲基或异噁唑基未被取代或被羟基或甲基取代；R2是C1-C5烷基、C1-C6链烯基或C1-C4炔基、苄基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基、四氢化萘基或环己烯基，其中所述的烷基未被取代或被一个或多个卤素取代；且所述的苯基未被取代或被卤素、羟基、甲氧基、亚甲二氧基或甲基取代；R2′是H；X是 其中RX是H；且Z是CF2。
22.具有通式I-D′的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-D′化合物的结构式如下 其中R1是碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N；R2′是H或C1-C6烷基；X是 其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基、烷硫基；Z是O、CH2、CF2或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基；n是1或2；R3、R4和R5各自为H；且R7为甲基；其中任意所述的脂族基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
23.具有通式I-E′的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-E′化合物的结构式如下 其中R1是碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N；R2′是H或C1-C6烷基；X是 其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；Z是O、CH2、CF2或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基；n是1或2；R3、R4和R5各自为H；且R7为H；其中任意所述的脂族基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
24.权利要求22或23所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是碳环基；R2是芳基烷基；R2′是H；X是 其中RX是H；且Z是CH2；其中所述的碳环基和芳基烷基未被取代或被一个或多个选自甲基、卤素或羟基的取代基取代。
25.具有通式I-F′的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-F′化合物的结构式如下 其中R1是碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N；R2′是H或C1-C6烷基；X是 其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；n是1或2；R3、R4和R5各自为H；且R7为H；其中任意所述的脂族基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
26.权利要求25所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是碳环基；R2是芳基烷基；R2′是H；X是 其中RX是H；其中所述的碳环基和芳基烷基未被取代或被一个或多个选自甲基、卤素或羟基的取代基取代。
27.具有通式I-G′的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-G′化合物的结构式如下 其中R1是碳环基或杂环基；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N或C；R2′是H或C1-C6烷基；X是 其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；Z是O、CH2、CF2或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基；n是2、3或4；R3、R4和R5各自为H；且R7为H；其中任意所述的脂族基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。
28.权利要求27所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是碳环基；R2是芳基烷基；W是N；R2′是H；X是 其中RX是H；且Z是CH2；其中所述的碳环基和芳基烷基未被取代或被一个或多个选自甲基、卤素或羟基的取代基取代。
29.权利要求27所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是碳环基；R2是芳基烷基；W是N；R2′是H；X是 其中RX是H；且Z是CF2；其中所述的碳环基和芳基烷基未被取代或被一个或多个选自甲基、卤素或羟基的取代基取代。
30.权利要求27所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是碳环基；R2是芳基烷基；W是N；R2′是H；X是 其中RX是H；且Z是S；其中所述的碳环基和芳基烷基未被取代或被一个或多个选自甲基、卤素或羟基的取代基取代。
31.权利要求1所述的具有下列通式的化合物、前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物
32.权利要求1所述的具有下列通式的化合物、前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物
33.权利要求1所述的具有下列通式的化合物、前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物
34.药物组合物，包括治疗有效量的至少一种选自权利要求1、2、9、10、11、12、13、14、15、19、22、23、25或27中任意一项中所定义的化合物、前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物和药物上可接受的溶剂合物的HIV活性剂；和药物上可接受的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。
35.权利要求34所述的药物组合物，其中该组合物进一步包括治疗有效量的至少一种选自HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药组成的组的HIV感染/AIDS治疗剂。
36.权利要求35所述的药物组合物，其中该组合物进一步包括治疗有效量的至少一种选自非核苷HIV逆录酶抑制剂和核苷HIV逆录酶抑制剂组成的组的抗病毒药。
37.权利要求36所述的药物组合物， 进一步包括治疗有效量的至少一种HIV蛋白酶抑制剂。
38.由HIV蛋白酶活性介导的哺乳动物疾病的治疗方法，该方法包括根据哺乳动物的需要对其给予治疗有效量的至少一种权利要求1、2、9、10、11、12、13、14、15、19、22、23、25或27中任意一项中所定义的化合物、前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物的步骤。
39.根据受治疗者需要抑制HIV蛋白酶活性的方法，该方法包括使HIV蛋白酶与有效量的至少一种权利要求1、2、9、10、11、12、13、14、15、19、22、23、25或27中任意一项中所定义的化合物、前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物接触的步骤。
40.根据受治疗者需要预防或治疗其HIV感染的方法，该方法包括对所述的受治疗者给予治疗有效量的权利要求1、2、9、10、11、12、13、14、15、19、22、23、25或27中任意一项中所定义的化合物的步骤。
41.权利要求40所述的方法，其中将所述的化合物与治疗有效量的至少一种选自HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药组成的组的HIV感染/AIDS治疗剂联合给药的步骤。
42.化合物，选自 其中n是0-6的整数。
43.化合物或其前体药物、药物活性代谢物及其药物上可接受的盐和溶剂合物，其中所述的化合物选自
全文摘要
本发明公开了可有利抑制或阻断HIV蛋白酶生物活性的通式(I)化合物，其中该通式的变化形式如本文所定义。这些化合物以及含有这些化合物的药物组合物可用于治疗感染了HIV病毒的患者或宿主。本发明还描述了制备这类化合物的中间体和合成方法。
文档编号C07D417/12GK1599729SQ02813345
公开日2005年3月23日 申请日期2002年6月11日 优先权日2001年6月11日
发明者S·S·卡农－柯克, T·N·亚历山大, M·巴韦恩, G·博尔顿, F·E·博耶尔, B·J·伯克, T·霍勒, T·M·朱厄尔, V·普拉塞德乔斯拉, D·J·库塞拉, M·A·林顿, J·麦克阿克, L·J·米切尔, S·T·墨菲, S·H·赖克, D·J·斯卡里兹克, J·H·塔特罗克, M·D·瓦尼, S·C·弗吉尔, S·E·韦伯, S·T·沃兰德, M·梅尔尼克 申请人:阿格罗尼制药公司