专利名称：新的扁桃酸衍生物及其作为凝血酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的可药用化合物，特别是本身是和/或代谢成胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(尤其是凝血酶)的竞争性抑制剂的那些化合物，它们作为药物的应用，含有它们的药物组合物及制备它们的合成方法。
背景技术：
血液凝结是止血(即，防止受伤血管中血液流失)和血栓形成(即，血管中形成血块，有时会导致血管阻塞)中都涉及的一个关键过程。
凝血是一系列酶促反应的综合结果。这一系列反应的最后步骤之一是酶原凝血酶原转化成活性酶凝血酶。
已知凝血酶在凝血中起关键作用。它激活血小板，导致血小板聚结，将血纤蛋白原转化成血纤蛋白单体，后者血发地聚合形成血纤蛋白聚合物，以及激活凝血因子XIII，它又将该聚合物交联形成不溶性的血纤蛋白。另外，凝血酶还激活凝血因子V和VIII，导致由凝血酶原形成凝血酶的“正反馈”。
由于抑制血小板聚结和血纤蛋白的形成与交联，可以预料凝血酶的有效抑制剂会显示抗血栓形成活性。此外，可以预料通过有效地抑制正反馈机制，能够增强抗血栓形成活性。
现有技术Claesson在Blood Coagul.Fibrinol.(1994)5，411中描叙了低分子量的凝血酶抑制剂的早期发展。
Blomb_ck等(在J.Clin.Lab.Invest.24，Suppl.107，59，(1969))报道了以位于血纤蛋白原Aα链裂解部位周围的氨基酸序列为基础的凝血酶抑制剂。在所讨论的氨基酸序列中，这些作者提出三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，此后称为P3-P2-P1序列)会是最有效的抑制剂。
美国专利4,346,078和国际专利申请WO 93/11152报道了以在P1位有一个α，ω-氨基烷基胍的二肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂。还报道了结构上相关的类似的二肽基衍生物。例如国际专利申请WO94/29336公开了在P1位带有例如氨甲基苯甲脒、环形氨基烷基脒和环形氨基烷基胍的化合物(国际专利申请WO 97/23499公开了一些这类化合物的前药)；欧洲专利申请0 648 780公开了在P1位带有例如氨基烷基胍的化合物。
欧洲专利申请0 468 231、0 559 046和0 641 779报道了以也在P1位带有环形氨基烷基胍(例如3-或4-氨甲基-1-脒基哌啶)的肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂。
欧洲专利申请0 185 390最先公开了以在P1位带有精氨醛的三肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂。
近来报道了在P3位上改性的基于精氨醛的肽基衍生物。例如国际专利申请WO 93/18060公开了在P3位的羟基酸，欧洲专利申请0 526877公开了脱氨基酸，欧洲专利申请0 542 525公开了O-甲基扁桃酸。
基于P1位中亲电子的酮的丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑制剂也是已知的。例如，欧洲专利申请0 195 212公开了在P1位的肽基α-酮酯和酰胺，欧洲专利申请0 362 002公开了氟烷基酰胺酮，欧洲专利申请0 364 344公开了α，β，δ-三酮基化合物，欧洲专利申请0 530167公开了精氨酸的α-烷氧基酮衍生物。
欧洲专利申请0 293 881报道了以精氨酸及其异硫脲鎓类似物的C终端烃基硼酸衍生物为基础的结构上不同的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的其它抑制剂。
最近，在欧洲专利申请0 669 317和国际专利申请(WO 95/35309，WO 95/23609，WO 96/25426，WO 97/02284，WO 97/46577，WO 96/32110，WO 96/31504，WO 96/03374，WO 98/06740，WO 97/49404，WO 98/57932，WO 99/29664，WO 00/35869和WO 00/42059)中公开了基于肽基衍生物的凝血酶抑制剂。
特别是，WO 97/02284和WO 00/42059公开了在P3位带有取代的扁桃酸的凝血酶抑制剂。
然而，仍然需要胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶)的有效抑制剂。还需要化合物具有有利的药物动力学型式，并且对凝血酶的抑制是选择性的，胜过对其它丝氨酸蛋白酶、特别是参与止血的蛋白酶的抑制。对于凝血酶具有竞争性抑制活性的化合物预期特别适合作为抗凝血剂，因此可用于血栓形成及相关病症的治疗性处理。
发明内容
根据本发明，提供了一种式I化合物或其可药用的衍生物。
(即Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2，6-二氟))，“可药用的衍生物”一词包括可药用的盐(例如酸加成盐)。
缩写符号列在本说明书的末尾。
式I化合物可以按照本领域技术人员熟知的方法制备，例如利用下述的方法制备。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备式I化合物的方法，其中包括(1)式II化合物 与式III化合物
在偶联剂(例如在DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU、PYBOP或TBTU中的草酰氯)、合适的碱(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基吡啶或DIPEA)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、EtOAc或DMF)存在下偶合；(2)式IV化合物 与式V化合物 在例如上述方法(1)的条件下偶合；或(3)后文定义的式XVI的相应化合物与合适的氨源(例如乙酸铵或氨气)在本领域技术人员已知的条件下反应，例如通过亚氨酸乙酯中间体(通过式XVI化合物与HCl气在乙醇中反应形成)与氨气在乙醇中反应，或是在Tetrahedron Lett.40，7067(1999)中所述的条件下进行反应，上述文献的公开内容在本文中引用作为参考。
式II化合物可以用已知的和/或标准的方法得到。
例如，式II化合物可以通过式VI的醛
进行以下反应来制备(a)与式VII化合物R″CN VII其中R″代表H或(Ch3)3Si，在例如室温或高温(例如低于100℃)和合适的有机溶剂(例如氯仿或二氯乙烷)以及必要时合适的碱(例如TEA)和/或合适的催化剂体系(例如氯化苄铵或碘化锌，或使用手性催化剂，如Chem.Rev.，(1999)，99，3649中所述)存在下反应，随后在本领域技术人员熟知的条件下水解(例如下文所述)；(b)与NaCN或KCN在例如NaHSO3和水存在下反应，随后水解；(c)与氯仿反应，例如在高温(例如高于室温但低于100℃)和合适的有机溶剂(如氯仿)以及必要时合适的催化剂体系(例如氯化苄铵)存在下反应，随后水解；(d)与式VIII化合物反应 其中M代表Mg或Li，随后在本领域技术人员熟知的条件下氧化裂解(例如臭氧解或者锇或钌催化的裂解)；或(e)与三(甲硫基)甲烷在本领域技术人员熟知的条件下反应，随后在例如HgO和HBF4存在下水解。
或者是，式II化合物可以通过式IX化合物
或其在仲羟基处任选保护的衍生物在合适的氧化剂(例如合适的自由基氧化剂(例如TEMPO)和合适的次氯酸盐(例如次氯酸钠)的组合)存在和本领域技术人员已知的条件下进行氧化来制备，例如在-10℃至室温的温度并于合适的溶剂(例如水、丙酮或其混合物)、合适的盐(例如碱金属卤化物，如溴化钾)及合适的碱(例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸氢钠)存在下进行氧化。
对映异构纯形式的式II化合物(即，围绕α-至CO2H基团的碳原子的取代基有不同构型的那些化合物)可以用对映特异性衍生转化步骤分离。这可以利用例如酶促方法达到。这类酶促方法包括α-OH基团在室温至回流温度(例如45-65℃)于合适的酶(例如脂肪酶PSAmano)、合适的酯(例如乙酸乙烯酯)及合适的溶剂(例如甲基叔丁基醚)存在下的酯交换。衍生形成的异构体随后可以用常规的分离方法(例如色谱法)与未反应的异构体分离。
在这样一个衍生转化步骤中加到式II化合物上的基团可以在任何进一步反应之前或者在随后的式1化合物合成中任何阶段去除。这些另加的基团可以用常规方法去除(例如，对于α-OH基团的酯，在本领域技术人员已知的条件下水解，例如在室温至回流温度于合适的碱(如NaOH)和合适的溶剂(如甲醇、水或其混合物)存在下水解)。
式III化合物可以通过氮杂环丁烷-2-羧酸与前面定义的式V化合物在本文中对于制备式I化合物所述的类似条件下偶合来制备。
式IV化合物可以通过前文定义的式II化合物与氮杂环丁烷-2-羧酸在例如对于制备式I化合物所述的类似条件下偶合来制备。
式VI化合物可以用已知的和/或标准的方法得到。例如它可用以下方法制备(1)式X化合物金属化(其中金属可以是例如碱金属，如Li，或者最好是二价金属，如Mg)
式中Hal代表选自Cl、Br和I的一个卤原子，随后与合适的甲酰基源(例如N，N-二甲基甲酰胺)在后文叙述的条件下反应；(2)式XI化合物 在合适的还原剂(例如DIBAL-H)存在下还原；(3)式XII化合物 在合适的氧化剂(例如MnO2，氯铬酸吡啶鎓，DMSO与草酰氯的组合，或SO3吡啶络合物在DMSO中)存在下氧化。
式IX化合的可以通过相应的式XIII化合物
在合适的二羟基化试剂(例如，提供OsO4的试剂或试剂混合物，如AD-mix-α，尤其是AD-mix-β)存在下进行二羟基化来制备，反应在本领域技术人员已知的条件下进行，例如在-10℃至室温的温度于合适的溶剂(例如水、叔丁醇或其混合物)存在下反应。当使用不对称氧化剂如AD-mix-α或AD-mix-β时，可以用此方法制备围绕着与伯和仲羟基连接的两个C原子的基团有特殊构型(即，R或S构型)的式IX化合物。
式XIII化合物可以通过前文所定义的式X化合物与合适的乙烯基阴离子源(例如三丁基乙烯基钖)在本领域技术人员已知的条件下反应来制备，例如在室温至回流温度(例如50℃)下于合适的溶剂(如甲苯)、合适的偶联剂(如钯(O)共配位络合物，例如四(三苯膦)合钯(O))及任选地合适催化剂(如2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)存下在反应。
式V、VII、VIII、X、XI、XII化合物和氮杂环丁烷-2-羧酸或是可以由市场上买到，或是文献中已知的，或者可以用与本文所述的类似方法或用常规的合成步骤，按照标准技术，采用合适的试剂和反应条件，由容易得到的起始物制备。式XVI化合物可以用后文所述的方法得到。
式I、II、III、IV、V、VI、IX、X、XI、XII和XIII化合物中的苯基环上的取代基可以用本领域技术人员熟知的技术，利用标准的官能基互变反应，根据标准方法，由容易得到的起始物出发，使用合适的试剂和反应条件引入。
例如式I、II、IV、VI、X、XI和XII化合物可以由与这些化合物相应，但其中用-OH基团代替该-OCHF2基团的化合物(以后称为“相关的酚前体化合物”)来制备，例如这些相关的酚前体化合物与合适的氟化卤化烃(如ClCHF2)在室温或更高温度(例如在回流下)于合适的碱(例如叔丁醇钾、KOH或NaOH，在水溶液中)和合适的有机溶剂(例如THF、氯仿或异丙醇)存在下的反应，如后文所述。
专业人员会理解，这些官能基转化反应也可以在式II、IV、VI、X、XI和XII化合物全合成的早期阶段进行(即，在相关的酚前体化合物的合适前体上进行)。相关的酚前体化合物或是市场上可得到的，或是文献中已知的，或者是可以用与本文所述的类似方法或常规的合成步骤，按照标准技术，由容易得到的起始物出发，使用合适的试剂和反应条件得到。例如，相关的酚前体化合物可以通过相应的被保护酚(其中保护基团可以是例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)在标准条件下去保护得到。
式I化合物可以用常规方法由其反应混合物中分离。
根据本发明，可药用的式I化合物衍生物也包括“被保护的”式I化合物的衍生物和/或作为式I化合物的前药起作用的化合物。
可以提到的可作为式I化合物的前药起作用的化合物包括式Ia化合物及其可药用的衍生物， 其中R1代表OR2或C(O)OR3；R2代表氢，C1-10烷基，C1-3烷基芳基或C1-3烷氧基芳基(后两个基团的烷基部分可任选地被一个或多个氧原子间断，其芳基部分可任选地被选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的一个或多个取代基取代，后三个基团还可任选地被一个或多个卤原子取代基取代)；R3代表C1-10烷基(它可任选地被一个或多个氧原子间断)或者C1-3烷芳基或C1-3烷氧基芳基(后两个基团的烷基部分可任选地被一个或多个氧原子间断，后两个基团的芳基部分可任选地被选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的一个或多个取代基取代，后三个基团还可被一个或多个卤原子取代基取代)。
术语式Ia化合物的“可药用衍生物”包括可药用的盐(例如酸加成盐)。
R2和R3可以代表的烷氧基芳基包括用氧原子连接的烷基和芳基。烷芳基和烷氧基芳基是通过这些基团的烷基部分与分子的其余部分相连，该烷基部分可以是(如果有充分数目(即3个)的碳原子)支化链。R2和R3可以代表或者可被其取代的烷芳基和烷氧基芳基的芳基部分包括碳环和杂环的芳族基团，例如苯基、萘基、吡啶基、噁唑基、噁异唑基、噻二唑基、吲哚基和苯并呋喃基等。
R2和R3可以代表的烷基可以是直链的，或者在有足够数目(即，最少3个)碳原子的情形，可以是支链和/或环状的。另外，在有足够数目(即，最少4个)碳原子的情形，这些烷基还可以是部分环状/无环的。这些烷基也可以是饱和的，或者在有足够数目(即，最少2个)碳原子的情形，是不饱和的。
R2和R3可以被其取代的卤原子包括氟、氯、溴和碘。
当R1代表C(O)OR3时，优选的R3基团包括(a)直链、支链或环状的C3-6烷基，例如C4-6环烷基；(b)C1-2烷基芳基，例如苄基，它可如前所述地被任选取代。
优选的式Ia化合物包括其中R1代表OR2的化合物。
当R1代表OR2时，优选的R2基团包括(a)H；(b)未被取代的直链、支链或环形的C1-8(例如C1-6)烷基，如直链C1-3烷基(例如乙基，尤其是甲基)，支链的C3-8烷基(例如异丙基、异丁基或4-庚基)或环形的C4-7烷基(例如C4-7环烷基，例如环丁基或环己基)；(c)C1-3烷氧基苯基(例如C2烷氧基苯基)，该苯基可任选地被一个或多个前文所述的取代基(例如三氟甲基)取代；(d)C1-2烷基芳基(例如甲基芳基)，其中的芳基是苯基、吡啶基、噁唑基或异噁唑基，后三个基团可任选地被一个或多个前面所述的取代基(例如甲氧基、甲基、溴和/或氯)取代。
优选的式Ia化合物包括其中R1代表OR2，R2代表直链、支链(合适时)或环形(合适时)的C1-6(例如C1-4)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丁基的那些化合物。
式Ia化合物可以利用以下的一种或多种方法制备(a)前面定义的相应的式II化合物与式XIV化合物在与此前对式I化合物的合成所述的类似条件下反应
其中R1同前面的定义；(b)前面定义的相应的式IV化合物与式XV化合物在与此前对式I化合物的合成所述的类似条件下反应 其中R1同前面的定义；(c)对于其中R1代表OH的式Ia化合物，相应的式XVI化合物 与羟胺在本领域技术人员已知的条件下反应；(d)对于其中R1代表OR2的式Ia化合物，相应的式I化合物的被保护的衍生物，例如式XVII化合物
其中Ra代表例如-CH2CH2-Si(CH3)3或苄基，或其互变异构体，与式XVIII化合物R2ONH2XVIII其中R2定义同上，或与其酸加成盐，例如在室温至回流温度和合适的有机溶剂(如THF、CH3CN、DMF或DMSO)存在下反应，随后在本领域技术人员已知的条件下除去该-C(O)ORa基团(例如通过与QF或TFA反应(如后文所述))；(e)对于其中R1代表OH的式Ia化合物，使前面定义的其中Ra代表苄基的式XVII化合物与羟胺或其酸加成盐，在本领域技术人员公知的条件下反应；(f)对于其中R1代表COOR3的式Ia化合物，使此前定义的相应的式I化合物与式XIX化合物L1COOR3XIX在室温下或室温附近于合适的碱(例如NaOH，如在水溶液中)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下反应，式XIX中L′代表一个合适的离去基团，例如卤素或硝基苯基(例如4-硝基苯基)，R3同前面的定义；或(g)对于其中R1代表OCH3或OCH2CH3的式Ia化合物，使其中R1代表OH的式Ia化合物分别与硫酸二甲酯或硫酸二乙酯反应，例如在合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如KOH(例如在50wt％水溶液中))和合适的催化剂(例如季铵卤化物，如氯化苄基在三甲铵(例如在10wt％的CH2Cl2或THF溶液中))存在下反应。
式XVI化合物可以通过如上定义的相应的式II化合物与式XX化合物 在与此前对式I化合物的合成所述相似的条件下反应制得。
式XVI化合物也可以通过如上定义的相应的式IV化合物与式XXI化合物 在与此前对式I化合物的合成所述相似的条件下反应制备。
式XVII化合物可以通过如上定义的相应的式II化合物与式XXII化合物 其中Ra的定义同前，在与此前对式I化合物的合成所述的相似条件下反应制备。
或者是，式XVII化合物可以通过相应的式I化合物与其中用以上定义的Ra代表R3的相应的式XIX化合物在以上对于式Ia化合物的制备所述相似的条件下反应制备。
式XIV和XXII化合物可以通过氮杂环丁烷-2-羧酸分别与前面定义的式XV化合物或以下的式XXIII化合物在此前对于式I化合物的合成所述的类似条件下反应制备 其中Ra的定义同前。
化合物XV、XVIII、XIX、XX、XXI和XXIII或是市场上可购得的，文献中已知的，或者可以通过与本文所述的类似方法或利用常规的合成步骤，按照标准技术，由容易得到的起始物出发，利用合适的试剂和反应条件得到。例如，式XX化合物可以通过相应的式XXI化合物与氮杂环丁烷-2-羧酸在与此前所述相类似的条件下反应制备。
如上定义的式I和Ia化合物及各自的衍生物，以后被称作“本发明化合物”。
本发明化合物可能呈现互变异构现象。所有的互变异构形式及其混合物均包括在本发明的范围之内。可以提到的具体的互变异构形式包括与式Ia化合物中脒官能团的双键位置及取代基R1的位置有关联的互变异构形式。
本发明化合物还包含两个或多个不对称碳原子，因此可以表现出旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可以用常规技术例如色谱法分离。各种立体异构物可以通过用常规技术，例如HPLC技术，将本发明化合物的外消旋物或其它混合物分离得到。或者是，所需要的旋光异构体可以通过适当的旋光性起始物在不引起外消旋化或差向异构化的条件下进行反应得到，或者通过例如用纯手性酸衍生转化，然后用常规方法(例如HPLC，在硅胶上层析)分离非对映异构的衍生物得到。所有的立体异构物均包括在本发明的范围之内。
优选的本发明化合物是其中的片段
处于S构型的化合物。
优选的本发明化合物还包括其中的结构片段 处于R构型的化合物。
以上两个片段中键上的波纹线代表该片段的键位置。
于是，本发明的优选化合物包括Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)；Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(OMe)；和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(OH).
本领域技术人员应该理解，在以上和此后所述的方法中，中间体化合物的官能基可能需要用保护基团保护。
希望加以保护的官能基包括羟基、氨基和羧酸。适合羟基的保护基包括任选取代和/或不饱和的烷基(例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。适合羧酸的保护基包括C1-6烷基或苄基酯。适合氨基和脒基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基或2-三甲硅烷基乙氧羰基(TeOC)。脒基氮也可以用羟基或烷氧基保护，并且可以是单保护或双保护。
官能基的保护和去保护可以在偶合反应之前或之后进行，或者在上述反应方案中任何其它反应之前或之后进行。
保护基团可以按照本领域技术人员熟知的和下文叙述的方法除去。
本领域技术人员应该理解，为了以另一种方式或在某些情形以更方便的方式得到本发明化合物，上述的各个方法步骤可以以不同的次序进行，和/或各个反应可以在总反应路线中的不同阶段完成(即，取代基的加入和/或化学转化可以在与此前就特定反应所述的不同的中间体上进行)。这可以使得保护基团的需要取消或成为必要。
涉及的化学反应的类型将决定保护基团的需要和类型以及完成合成的顺序。
在J.W.F.McOmie编著的“Protective Groups in OrganicChemistry”，plenum press(1973)和T.W.Greene & P.G.M.Wutz，“Protective Groups in Organic Synthesis”第3版，Wiley-Interscience(1999)中对保护基的使用作了充分说明。
被保护的本发明化合物的衍生物可以用标准的去保护方法(例如氢化)化学转化成本发明化合物。专业人员也会理解，某些式Ia化合物也可被称为式I化合物的“被保护的衍生物”。
医学和药学应用本发明化合物本身可具有药理活性。可以具有这种活性的本发明化合物包括但不限于式I化合物。
然而，本发明的其它化合物(包括式Ia化合物)可能不具有这种活性，但可以非肠道给药或口服，并且随后在体内代谢形成具有药理学活性的化合物(包括但不限于相应的式I化合物)。这些化合物(也包括可能具有一些药理活性，但该活性明显低于它们所代谢形成的“活性”化合物的那些化合物)因此可被称作活性化合物“前药”。
因此，本发明化合物是适用的，因为它们具有药理活性和/或口服或非肠道给药后在体内被代谢成具有药理活性的化合物。本发明化合物因此被表示成药物。
根据本发明的另一方面，提供了本发明化合物作为药物使用。
特别是，本发明化合物本身是有效的凝血酶抑制剂和/或(例如在前药的情形)在服用后代谢形成有效的凝血酶抑制剂，例如在下述试验中可以显示的。
所谓“凝血酶抑制剂的前药”，包括在口服或非肠道给药后(例如见后面试验E)，或在肝微粒体存在下培养后(例如见后面试验G)，于预定的时间(例如约1小时)内形成实验上可检测数量的凝血酶抑制剂的那些化合物。
因此预期本发明化合物可用于需要抑制凝血酶的病症和/或需要抗凝血治疗的病症，包括治疗和/或预防动物(包括人)的血液和/或组织中的血栓形成和血凝固性过高。已知血凝固性过高可以导致血栓-栓塞疾病。可以提到的与血凝固性过高和血栓-栓塞疾病有关的病症包括遗传性或获得性活化蛋白C抵抗，例如V基因突变(FV Leiden)，以及抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S、肝素辅因子II中的遗传性或获得性缺陷。已知与血凝固性过高和血栓-栓塞疾病有关的其它症状包括循环性抗磷脂抗体(狼疮抗凝物)、高半胱氨酸血、肝素诱导的血小板减少和血纤蛋白溶解缺陷，以及凝血综合症(例如弥漫性血管内凝血(DLC))和一般性血管伤害(例如由于手术)。
存在不良的凝血酶过剩但没有血凝固性过高的迹象的症状治疗，例如在神经变性疾病如阿尔茨海默病的情形。
值得提出的具体的疾病状态包括治疗和/或预防性治疗静脉血栓形成(例如DVT)和肺栓塞，动脉血栓形成(例如在心肌梗死、不稳定性心绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)，以及常常源自心房纤颤期间的心房(例如非瓣膜病心房纤颤)或源自跨壁心肌梗塞后的左心室，或由充血性心力衰竭引起的系统性栓塞；预防在血栓溶解、经皮腔内血管形成术(PTA)和冠状动脉旁通术之后重新阻塞(即，血栓形成)；防止显微手术和一般性血管手术后的血栓重新形成。
其它适应症包括由细菌、多发性肿瘤、中毒或其它任何机制引起的弥漫性血管内凝血的治疗和/或预防性治疗；血液与体内外来表面(如血管移植物、血管腔内支架、血管插管、机械和生物的假体瓣膜或其它任何医学装置)接触时的抗凝血处理；以及当血液与体外医学装置例如在使用心肺机的心血管手术期间或血液透析期间接触时的抗凝血处理；自发性和成人呼吸窘迫综合症、放疗和化疗后的肺纤维化、脓毒性休克、败血症、炎性响应(包括但不限于浮肿)、急性和慢性动脉粥样硬化(例如冠状动脉病和动脉粥样硬化斑形成)、脑血管病、脑梗塞、脑血栓形成、脑栓塞、外周动脉病、局部缺血、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、再输注损伤、经皮腔内血管形成术(PTA)和冠状动脉旁通手术后的再狭窄的治疗和/或预防性治疗。
抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的本发明化合物也可用于治疗胰腺炎。
因此本发明化合物适应这些病症的治疗和/或预防性治疗。
根据本发明的又一方面，提供了一种治疗需要抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括对患有或容易感染这些病症的人施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明化合物通常是以在可药用剂型中含有本发明化合物的药物制剂的形式，口服、静脉内、皮下、经颊、经直肠、经皮、经鼻、经气管、经支气管以及任何其它的非肠道途径或以吸入方式给药。
根据要治疗的疾病和患者以及给药途径，所述组合物可以以不同剂量给药。
本发明化合物也可以与具有不同作用机制的任何抗血栓剂结合和/或共同服用，这包括例如以下药剂抗血小板剂乙酰水杨酸、噻氯匹定和氯吡格雷；凝血噁烷受体和/或合成酶抑制剂；血纤蛋白原受体拮抗剂；前列腺素模拟物；磷酸二酯酶抑制剂；ADP-受体(P2T)拮抗剂；和羧肽酶U(CPU)的抑制剂。
本发明化合物还可以与溶血栓药物结合和/或共同服用，例如一种或多种组织血纤蛋白溶酶原激活物(天然的、重组的或改性的)、键激酶、尿激酶、尿激酶原、苯甲醚化纤溶酶原激活物络合物(APSAC)、动物唾腺纤溶酶原激活物等，用以治疗血栓形成病，特别是心肌梗死。
根据本发明的又一方面，提供了一种药物制剂，其中包含一种本发明的化合物和与其混合的可药用的辅剂、稀释剂或载体。
在人类治疗中本发明化合物的合适日剂量是口服时每Kg体重约0.001-100mg，非肠道给药时每Kg体重0.001-50mg，这不包括任何酸反离子的重量。
为避免混淆，这里所说的术语“治疗”包括治疗性和/或预防性治疗。
本发明化合物的优点是它们比现有技术中已知的化合物可以更有效力、毒性更小、作用时间长、活性范围更宽、效能更强、副作用小、更易吸收和/或有更好的药动力学型式(即，较高的口服生物利用度和/或较低的清除率)，以及/或具有其它有用的药理的、物理的或化学性能。本发明化合物可能具有的另一优点是它们的服药频率可以少于现有技术中已知的化合物。
生物试验试验A凝血酶凝血时间(TT)的测定将抑制剂溶液(25μl)与血浆(25μl)一起培养3分钟，然后加入在pH 7.4的缓冲溶液中的人凝血酶(T6769；Sigma Chem.Co或Hematologic Technologies)(25μl，4.0NIH单位/mL)，在自动装置(KC10，Amelung)中测定凝血时间。
凝血酶凝血时间(TT)表示成绝对值(秒)及没有抑制剂时的TT(TT0)与有抑制剂时的TT(TTi)之比。将后一比值(范围1至0)对抑制剂浓度(换算成对数)画图，按以下方程拟合成S形剂量一响应曲线y＝a/[1+(x/IC50)5]其中a＝最大值范围，即1；S＝剂量响应曲线的斜率；I50＝使凝血时间加倍时的抑制剂浓度。此计算在一台个人计算机上利用软件程序GraFit Version 3进行，设定方程等于在0开始，定义终点＝1(Erithacus Software，Robin Leatherbarrow，Imperial Collegeof Science，London，UK)。
试验B利用一种自动操纵的显色试验测定对凝血酶的抑制利用显色底物法在一台plato 3300自动操纵微板处理机(RosysAG，CH-8634 Hombrechtikoh，Switzerland)中用96孔半体积微量滴板(Costar，Cambridge，MA，USA；Cat No 3690)测定凝血酶抑制剂效力。将试验物在DMSO(72μL)中的贮备溶液(0.1-1mmol/L)用DMSO系列稀释1∶3(24+48μL)以得到不同的浓度，将其作为试验中的分析样品。2μL的试验样品用124μL的试验缓冲液稀释，加入12μL在试验缓冲液中的显色底物溶液(S-2366，Chromogenix，M_lndal，Sweden)最后加入12μL在试验缓冲液中的α-凝血酶溶液(人类α-凝血酶，Sigma Chemical Co.或HematologicTechnologies)，将样品混合。最后的试验浓度是试验物0.00068-13.3μmol/L，S-2366 0.30μmol/L，α-凝血酶0.020NIHU/mL。使用在37℃培养40分钟期间的线性吸收增量，与不加抑制剂的空白相比，来计算试验化合物的抑制百分数。由对数浓度～抑制百分数(％)曲线计算出与造成凝血酶活性抑制50％的抑制剂浓度对应的IC50-自动测定值。
试验C测定对人凝血酶的抑制常数KiKi测定是在37℃于一台Cobas Bio离心分析仪(Roche，Basel，Switzerland)上用显色底物法进行。在人类α-凝血酶与不同浓度的试验化合物一起培养后，在三个不同的底物浓度测量405处光吸收的变化，确定残余的酶活性。
将试验化合物溶液(100μL，通常是在含10g/L的BSA的缓冲液或盐水中)与200μL的人类α-凝血酶(Sigma Chemical Co)在含BSA(10g/L)的试验缓冲液(0.05mol/L Tris-HCl pH7.4，用NaCl调节至离子强度0.15)中混合，在Cobas Bio上作为样品分析。取60μL样品和20μL水加入到在试验缓冲液中的320μL底物S-2238(Chromogenix AB，M_lndal，Sweden)中，监测吸光度的变化(ΔA/min)。S-2238的最终浓度为16、24和50μmol/L，凝血酶为0.125NIHU/mL。
用稳态反应速率构成Dixon图，即，抑制剂浓度对1/(ΔA/min)的图。对于可逆的竞争性抑制剂，不同底物浓度的数据点通常形成截距在x＝-Ki处的直线。
试验D测定活化部分凝血活酶时间(APTT)用Stago制造的试剂PTT Automated 5在收集的正常人柠檬酸化血浆中测定APTT。向血浆中加入抑制剂(90μL血浆加10μL抑制剂溶液)并用该APTT试剂培养3分钟，随后加100μL氯化钙溶液(0.025M)，按照试剂制造商的说明利用凝血分析仪KC10(Amelung)测定APTT。
凝血时间表示成绝对值(秒)及不加抑制剂时的APTT(APTT0)与加抑制剂时的APTT(APTTi)之比。后一比值(范围1至0)对抑制剂浓度(换算成对数)作图，按以下方程拟合成剂量-响应曲线y＝a/[1+(x/IC50)5]其中a＝最大值范围，即1；s＝剂量响应曲线的斜率；I50＝使凝血时间加倍的抑制剂浓度。计算是在个人电脑上用软件程序GraFitVersion 3进行，设定方程等于在0开始，定义终点＝1(ErithacusSoftware，Robin Leatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。IC50APTT定义为使活化部分凝血活酶时间加倍的人血浆中的抑制剂浓度。
试验E活体外测定凝血酶时间在意识清醒的大鼠中检验口服或非肠道施用溶于乙醇SolutolK∶水(5∶5∶90)中的本发明化合物后对凝血酶的抑制作用，所述大鼠在实验前的1或2天装上由颈动脉取血样的插管。在实验当天于服药后的固定时间将血样抽取到含1份柠檬酸钠溶液(每升0.130mol)和9份血的塑料管中。将该管离心以得到贫血小板血浆。
将50μL血浆样品用100μL冷乙腈沉淀。样品在4000rpm离心10分钟。将75μL清液用75μL 0.2％甲酸稀释，10μL的形成溶液用LC-MS/MS分析，用标准曲线确定凝血酶抑制剂的浓度。
试验F测定大鼠中血桨清除率血浆清除率在雄性Sprague Dawley大鼠中的测定。将化合物溶于水中，以4μmol/Kg的剂量皮下快速浓注给药。给药后以最高5小时的频度间隔收集血样。将血样离心使血浆与血细胞分离并转移到含柠檬酸盐(最终浓度10％)的小瓶中。将50μL血浆样品用100μL冷乙腈沉淀，样品在4000rpm离心10分钟。75μL上清液用75μL 0.2％甲酸稀释。10μL形成的溶液用LC-MS/MS分析，用标准曲线确定凝血酶抑制剂的浓度。利用Log/线性梯形规则并外延至无限时间估算血浆浓度-时间曲线下的面积。化合物的血浆清除率(CL)用下式确定CL＝剂量/AUC该数值用mL/min/Kg表示。
试验G体外稳定性的测定肝微粒体按照internal SOPs由Sprague-Dawley鼠和人肝样品制备。化合物与总浓度为3mg/mL的微粒体于0.05mol/L Tris缓冲液(pH 7.4)中在辅因子NADH(2.5mmol/L)和NADPH(0.8mmol/L)存在下于37℃培养。化合物的初始浓度为5或10μmol/L。取样分析，直至开始培养后60分钟。通过加入相当于样品总体积3.3％的20％十四烷酸使收集的样品中的酶促活性立即终止。在60分钟样品中剩余的化合物浓度(最终浓度)用LCMS方法测定，采用在0时间收集的样品作为参照(起始浓度)。降解的凝血酶抑制剂的％按下式计算 试验H动脉血栓形成模型利用向颈动脉局部施加氯化铁(FeCl3)诱发血管损伤。通过向腹膜内注射戊巴比妥钠将大鼠麻醉(80mg/kg，Apoteksbolaget；Ume Sweden)，随后在整个实验中连续输注(12mg/Kg/h)。利用外加热将大鼠体温在整个实验中保持38℃。实验以5分钟对照期开始。5分钟后，静脉内施用人的125I血纤蛋白原(80KBq；IM53；AmershamInternational，Buckinghamshire，UK)，作为随后向血栓中加入血纤蛋白(原)的标准参照物。将颈动脉片段的近端置于纵向开口的塑料管(6mm；silastic_；Dow corning，MI，USA)中，管内装有浸吸了FeCl3(2μL，55％ w/w，Merck，Darmstadt，Germany)的滤纸(直径3mm，1F，Munktell，Grysksbo，Swedon)。将左颈动脉在FeCl3中暴露10分钟，然后由塑料管取出并置于盐水中。50分钟后，取出颈动脉在盐水中冲洗。在注射125I-血纤蛋白之后10分钟和实验结束时还取参照血样以测定血的125I活性。参照血样和血管片段中的125I活性是在实验进行的同一天于γ计数器(1282 Compugamma，LKB Wallac OyTurku，Finland)进行。血栓大小由血管片断中结合的125I活性与血液中125I活性比较的相对数量决定(cpm/mg)。
通用实验细节TLC在硅胶上进行。手性HPLC分析用带有5cm保护柱的46mm×250mm Chiralcel OD柱进行。柱温保持在35℃。采用的流速为1.0mL/分。使用在228nm处的Gilson 115UV检测器。移动相由己烷、乙醇和三氟乙酸组成，对各个化合物列出了合适的比例。一般是将产物溶于最少量的乙醇中并将其用移动相稀释。
LC-MS/MS用装有CTC-PAL注射器和一只5μm，4×100mm的Thermo Quest，Hypersil BDS C18柱的HP-1100仪器进行。使用API-3000(Sciex)MS检测器。流速为1.2mL/min，移动相(梯度)由10-90％乙腈和90-10％的4M乙酸铵水溶液组成，二者皆含0.2％甲酸。
1H NMR光谱用四甲基硅烷作为内标记录。13C NMR谱用列出的氖溶剂作为内标记录。
实施例1Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟) (1)3-氯-5-甲氧基苯甲醛将25℃向THF(100mL)中的镁金属(14.2g，585mmol，预先用0.5NHCl洗过)逐滴加入在THF(200mL)中的3.5-二氯苯甲醚(74.0g，419mmol)。加完后，逐滴加入1，2-二溴甲烷(3.9g，20.8mmol)。形成的深棕色混合物加热回流3小时。将该混合物冷却至0℃，一次加入60mL N，N-二甲基甲酰胺。将混合物分配在乙醚(3×400mL)和6NHCl(500mL)中。合并的有机萃取液用盐水(300mL)洗，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩得到油状物。在硅胶上快速层析2次，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到小标题化合物(38.9g，54％)，为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，7.15(s，1H)，3.87(s，3H).
(2)3-氯-5-羟基苯甲醛将3-氯-5-甲氧基苯甲醛(22.8g，134mmol；见以上步骤(1)的CH2Cl2(250mL)溶液冷却到0℃。在15分钟内逐滴加入三溴化硼(15.8mL，167mmol)。搅拌该混合物2小时后，慢慢加入水(50mL)。该溶液用乙醚(2×100mL)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上快速层析，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到小标题化合物(5.2g，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.35(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，3.68(s，1H)(3)3-氯-5-二氟甲氧基苯甲醛将3-氯-5-羟基苯甲醛(7.5g，48mmol，见步骤(2))在2-丙醇(250mL)和30％KOH(100mL)中的溶液加热回流。在搅拌下向反应混合物中鼓入CHClF22小时。将反应混合物冷却，用1N HCl酸化并用EtOAc(2×100mL)萃取。该有机层用盐水(100mL)洗，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上快速层析，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到小标题化合物(4.6g，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.72(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40(s，1H)，6.60(t，JH-F＝71.1Hz，1H)(4)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OTMS)CN将3-氯-5-二氟甲氧基苯甲醛(4.6g，22.3mmol；见以上步骤(3))在CH2Cl2(200mL)中的溶液冷却至0℃。加入ZnI2(1.8g，5.6mmol)和氰化三甲基硅烷(2.8g，27.9mmol)，将反应混合物温热至室温并搅拌15小时。将该混合物减压下部分浓缩，得以小标题液体化合物，它直接用于下面的步骤(V)，不作进一步的纯化或鉴定。
(5)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(NH)OEt将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OTMS)CN(6.82g，假定为2.3mmol，见以上步骤(4))逐滴加到HCl/EtOH(500mL)中。将反应混合物搅拌15小时，然后在减压下部分浓缩，得到液体形式的小标题化合物，它不经进一步纯化或鉴定，直接用于步骤(6)中。
(6)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OEt将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(NH)OEt(6.24g，假定22.3mmol，见以上步骤(5)溶于THF(250mL)中，加入0.5M H2SO4(400mL)，在40℃下搅拌反应混合物65小时，冷却后减压下部分浓缩，除去大部分THF。反应混合物用乙醚(3×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到固体形式的小标题化合物，它在用于步骤(7)之前不作进一步纯化或鉴定。
(7)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OH将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OEt(6.25g，假定22.3mmol，见以上步骤(6))在2-丙醇(175mL)和20％KOH(350mL)中的溶液于室温下搅拌15小时。然后将反应混合物在减压下部分浓缩，除去大部分2-丙醇。剩余的混合物用1M H2SO4酸化，用乙醚(3×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并减压浓缩形成固体。在硅胶上快速层析，用CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH(6∶3∶1)洗脱，得到小标题化合物的铵盐。将该铵盐溶于EtOAc(75mL)和水(75mL)的混合物中，用2N HCl酸化。分离有机层并用盐水洗(50mL)，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到小标题化合物(3.2g，自步骤(4)至(7)为57％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(s，1H)，7.22(s，1H)，7.15(s，1H)，6.89(t，JH-F＝71.1Hz，1H)，5.16(s，1H)(8)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(a)和Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH(b)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R，S)CH(OH)C(O)OH(3.2g，12.7mmol；见以上步骤(7))和脂酶PS“Amano”(～2.0g)在乙酸乙烯酯(125mL)和MTBE(125mL)中的混合物加热回流48小时。将反应混合物冷却，经Celite_过滤，滤饼用EtOAc洗。将滤液减压浓缩，在硅胶上快速层析，用CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH(6∶3∶1)洗脱，得到小标题化合物(a)和(b)的铵盐。盐形式的化合物(a)溶于水中，用2N HCl酸化，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到小标题化合物(a)(1.2g，37％)。
对于小标题化合物(a)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(s，1H)，7.22(s，1H)，7.15(s，1H)，6.89(t，JH-F＝71.1Hz，1H)，5.17(s，1H)(9)2，6-二氧-4-[(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲基]苄腈将(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲烷(7.26g，0.0584mol)在氩气下溶于100mL无水THF中并冷却至-78℃。在搅拌下逐滴加入在己烷中的丁基锂(16mL，1.6M，0.0256mol)。将该混合物搅拌15分钟。与此同时，将3，4，5-三氟苄腈(4.0g，0.025mmol)在100mL无水THF中的溶液在氩气下冷却至-78℃，在35分钟内将前一溶液经由导管加到后一溶液中。30分钟后，去掉冷却浴，当反应混合物达到室温后将其倒入400mL水中。蒸除THF，剩余的水层用乙醚萃取3次。合并的醚相用水洗，干燥(Na2SO4)并蒸发。产量2.0g(30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.4-7.25(m，2H)，5.01(s，1H，非对映体)，4.91(s，1H，非对映体)，2.88(s，3H，非对映体)，2.52(s，3H，非对映体)，2.49(s，3H，非对映体)，2.34(s，3H，非对映体)，1.72(宽峰，1H)(10)2，6-二氟-4-甲酰基苄腈将2，6-二氟-4-[(甲基亚磺酰基)(甲硫基)甲基]苄腈(2.17g，8.32mmol；见以上步骤(9))溶于90mL THF中，加入3.5mL浓硫酸。将混合物在室温下放置3天，随后倒入450mL水中。用乙酸乙酯萃取3次，随后将合并的醚相用碳酸氢钠水溶液和盐水洗2次，干燥(Na2SO4)并蒸发。产量1.36g(98％)。甲酰基的位置用13C NMR确定。162.7ppm处的来自氟化碳的信号显示出与来自氟原子的本位和间位偶合相应的，具有量级分别为260Hz和6.3Hz的两个偶合常数的预期的偶合型式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.33(m，2H)(11)2，6-二氟-4-羟甲基苄腈将2，6-二氟-4-甲酰苄腈(1.36g，8.13mmol；见以上步骤(10))溶于25mL甲醇中并在水浴上冷却。在搅拌下分批加入硼氢化钠(0.307g，8.12mmol)，将反应混合物放置65分钟。蒸除溶剂，残余物分配在乙醚和碳酸氢钠水溶液中。醚层用更多的碳酸氢钠水溶液的盐水洗，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗产物很快就结晶，可以不经纯化直接使用。产量1.24g(90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H)，4.81(s，2H)，2.10(宽峰，1H)(12)4-氰基-2，6-二氟苄基甲磺酸酯在搅拌下向2，6-二氟-4-羟甲基苄腈(1.24g，7.32mmol；见以上步骤(11))和甲磺酰氯(0.93g，8.1mmol)在60mL二氯甲烷中的冰冷却的溶液加入三乙胺(0.81g，8.1mmol)。在0℃下3小时后，将混合物用1M HCl洗2次，用水洗1次，干燥(Na2SO4)并蒸发。产物可以不经进一步纯化直接使用。产率1.61g(89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(m，2H)，5.33(s，2H)，3.07(s，3H)(13)4-叠氮基甲基-2，6-二氟苄腈将4-氰基-2，6-二氟苄基甲磺酸酯(1.61g，6.51mmol；见以上步骤(12))和叠氮化钠(0.72g，0.0111mmol)在10mL水和20mL DMF中的混合物于室温下搅拌过夜。将形成物随后倒入200mL水中，用乙醚萃取3次。合并的醚相用水洗5次，干燥(Na2SO4)并蒸发。一小份样品蒸发用于NMR测定并将产物晶化。其余的样品小心地蒸发直至完全干燥。产量(理论值1.26g)根据NMR和分析型HPLC几乎是定量产量。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，2H)，4.46(s，2H)(14)4-氨基甲基-2，6-二氟苄腈此反应按照在J.Chem.Res.(M)(1992)3128中所述的步骤进行。向520mg 10％ pd/C(50％含水)在20mL的水中的悬浮液加入硼氢化钠(0.834g，0.0221mmol)在20mL水中的溶液。结果放出一些气体。将4-叠氮甲基-2，6-二氟苄腈(1.26g，6.49mmol；见以上步骤(13))溶于50mL THF中，在15分钟内加到在冰浴上的上述含水混合物中。将混合物搅拌4小时，随后加入20mL 2M盐酸，将混合物经Celite过滤。该Celite用更多的水冲洗，合并的水相用EtOAc洗，随后用2M NaOH使呈碱性。用二氯甲烷萃取3次，合并的有机相用水洗，干燥(Na2SO4)并蒸发。产率0.87g(80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(m，2H)，3.96(s，2H)，1.51(宽峰，2H)(15)2，6-二氟-4-叔丁氧羰基氨基甲基苄腈4-氨基甲基-2，6-二氟苄腈(0.876g，5.21mmol；见以上步骤(14))溶于50mL THF中，加入在10mL THF中的二碳酸二叔丁酯(1.14g，5.22mmol)。将该混合物搅拌3.5小时。蒸除THF，残余物分配在水和乙酸乙酯中。有机层用0.5M HCl洗3次，干燥(Na2SO4)并蒸发。产物可不经进一步纯化直接使用。产率1.38g(99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(m，2H)，4.95(broad，1H)，4.43(宽峰，2H)，1.52(s，9H)(16)Boc-Pab(2，6-二氟)(OH)将2，6-二氟-4-叔丁氧碳基氨基甲基苄腈(1.38g，5.16mmol，见以上步骤(15))、盐酸羟胺(1.08g，0.0155mol)和三乙胺(1.57g，0.0155mol)在20mL乙醇中的混合物在室温下搅拌36小时。将溶剂蒸发，残余物分配在水和二氟甲烷中。有机层用水洗，干燥(Na2SO4)并蒸发。产物可不经进一步纯化直接使用。产率1.43g(92％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.14(m，2H)，4.97(宽峰，1H)，4.84(宽峰，2H)，4.40(宽峰，2H)，1.43(s，9H)(17)Boc-Pab(2，6-二氟)x HOAc此反应按照Judkins等在Synth.Comm.(1998)4351中所述的步骤进行。将Boc-Pab(2，6-二氟)(OH)(1.32g，4.37mmol；见以上步骤(16)、乙酸酐(0.477g，4.68mmol)和442mg 10％ pd/C(50％水份)在100mL乙酸中于5大气压下氢化3.5小时。将混合物经Celite过滤，用乙醇冲并蒸发。残余物自乙腈和水及几滴乙醇中冷冻干燥。小标题化合物可不经进一步纯化直接使用。产量0.149g(99％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45(m，2H)，4.34(s，2H)，1.90(s，3H)，1.40(s，9H)(18)Boc-Pab(2，6-二氟)(Teoc)向Boc-Pab(2，6-二氟)x HOAc(1.56g，5.49mmol；见以上步骤(17))在100mL THF和1mL水中的溶液加入2-(三甲基甲硅烷基)乙基对硝基苯基碳酸酯(1.67g，5.89mmol)。在5分钟内逐滴加入碳酸钾(1.57g，1.0114mmol)在20mL水中的溶液。将混合物搅拌过夜。蒸除THF，残余物分配在水和二氯甲烷中。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗2次，干燥(Na2SO4)并蒸发。在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)快速层析，得到1.71g(73％)纯化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(m，2H)，4.97(宽峰，1H)，4.41(宽峰，2H)，4.24(m，2H)，1.41(s，9H)，1.11(m，2H)，0.06(s，9H)(19)Boc-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(Teoc)Boc-Pab(2，6-二氟)(Teoc)(1.009g，2.35mmol；见以上步骤(18))溶在用HCl气饱和的50mL乙酸乙酯中。将该混合物放置10分钟，蒸发并溶解在18mL DMF中，然后在冰浴上冷却。加入Boc-(S)Aze-OH(0.450g，2.24mmol)、PyBOP(1.24g，2.35mmol)，最后加二异丙基乙基胺(1.158g，8.96mmol)。将反应混合物搅拌2小时后倒入350mL水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用盐水洗，干燥(Na2SO4)并蒸发。在硅胶上用庚烷∶乙酸乙酯(1∶3)快速层析，得到1.097g(96％)所要化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(m，2H)，4.65-4.5(m，3H)，4.23(m，2H)，3.87(m，1H)，3.74(m，1H)，2.45-2.3(m，2H)，1.40(s，9H)，1.10(m，2H)，0.05(s，9H)
(20)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(Teoc)将Boc-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(Teoc)(0.256g，0.500mmol；见以上步骤(19))溶在用HCl气饱和的20mL乙酸乙酯中。将该混合物放置10分钟，蒸发并溶解在5mL DMF中。依次加入Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.120g，0.475mmol；见以上步骤(8))、PyBOP(0.263g，0.498mmol和二异丙基乙胺(0.245g，1.89mmol)。将反应混合物搅拌2小时后倒入350mL水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用盐水洗，干燥(Na2SO4)和蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯快速层析，得到0.184g(60％)所要的小标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体混合物)δ7.55-7.45(m，2H)，7.32(m，1H，主旋转异构体)，7.27(m，1H，次旋转异构体)，7.2-7.1(m，2H)，6.90(t，1H，主旋转异构体)，6.86(t，1H，次旋转异构体)，5.15(s，1H，主旋转异构体)，5.12(m，1H，次旋转异构体)，5.06(s，1H，次旋转异构体)，4.72(m，1H，主旋转异构体)，4.6-4.45(m，2H)，4.30(m，1H，主旋转异构体)，4.24(m，2H)，4.13(m，1H，主旋转异构体)，4.04(m，1H，次旋转异构体)，3.95(m，1H，次旋转异构体)，2.62(m，1H，次旋转异构体)，2.48(m，1H，主旋转异构体)，2.22(m，1H，主旋转异构体)，2.10(m，1H，次旋转异构体)，1.07(m，2H)，0.07(m，9H)(21)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(Teoc)(81mg，0.127mmol；见以上步骤(20))溶于0.5mL二氯甲烷中并在冰浴上冷却。加入TEA(3mL)，将反应混合物放置75分钟。蒸除TFA，残余物自水和乙腈中冷冻干燥。粗产物用制备型RPLC纯化，使用CH3CN0.1MNH4oAc(3565)，得到39mg(55％)标题化合物的乙酸盐，纯度99％。
1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)δ7.5-7.4(m，2H)，7.32(m，1H，主旋转异构体)，7.28(m，1H，次旋转异构体)，7.2-7.1(m，3H)6.90(t，1H，主旋转异构体)，6.86(t，次旋转异构体)，5.15(s，1H，主旋转异构体)，5.14(m，1H，次旋转异构体)，5.07(s，1H，次旋转异构体)，4.72(m，1H，主旋转异构体)，4.65-4.45(m，2H)，4.30(m，1H，主旋转异构体)，4.16(m，1H，主旋转异构体)，4.03(m，1H，次旋转异构体)，3.95(m，1H，次旋转异构体)，2.63(m，1H，次旋转异构体)，2.48(m，1H，主旋转异构体)，2.21(m，1H，主旋转异构体)，2.07(m，1H，次旋转异构体)，1.89(s，3H)13C-NMR(75MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体混合物)δ171.9，171.2，165.0，162.8，160.4APCl-MS(M+1)＝503/505m/z.
实施例2Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(OMe) (1)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(OMe，Teoc)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(Teoc)(64mg，0.099mmol；见以上实施例1(20))和0-甲基羟胺盐酸盐(50mg，0.60mmol)在4mL乙腈中的混合物于70℃加热3小时。蒸除溶剂，残余物分配在水和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用水洗，干燥(Na2SO4)和蒸发。产物可不经进一步纯化直接使用。产率58mg(87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(bt，1H)，7.46(m，1H)，7.25-6.95(m，5H)，6.51，t，1H)，4.88(s，1H)，4.83(m，1H)，4.6-4.5(m，2H)，4.4-3.9(m，4H)，3.95(s，3H)，3.63(m，1H)，2.67(m，1H)，2.38(m，1H)，1.87(宽峰，1H)，0.98(m，2H)，0.01，s，9H)(2)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(OMe)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(OMe，Teoc)(58mg，0.086mmol；见以上步骤(1))溶于3mL HFA中，在冰浴上冷却并令其反应2小时。蒸除TFA，残余物溶在乙酸乙酯中。有机层用碳酸钠水溶液和水洗2次，干燥(Na2SO4)和蒸发。将残余物自水和乙腈中冷冻干燥，得到42mg(92％)标题化合物。纯度94％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(bt，1H)，7.2-7.1(m，4H)，6.99(m，1H)，6.52(t，1H)，4.88(s，1H)，4.85-4.75(m，3H)，4.6-4.45(m，2H)，4.29(宽峰，1H)，4.09(m，1H)，3.89(s，3H)，3.69(m，1H)，2.64(m，1H)，2.38(m，1H)，1.85(宽峰，1H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒碳)δ172.1，169.8，151.9APCI-MS(M+1)＝533/535m/z实施例3Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(OH) (1)Boc-(S)Aze-NHCH2-Ph(2，6-二氟，4-CN)将Boc-(S)Aze-OH(1.14g，5.6mmol)溶于45mL DMF中。加入4-氨甲基-2，6-二氟苄腈(1.00g，5.95mol；见以上实施例1(14))、PyBOP(3.10g，5.95mmol)和DIPEA(3.95mL，22.7mmol)，室温下搅拌该溶液2小时。蒸除溶剂，残余物分配在水和乙酸乙酯(各75mL)中。水相用2×50mL乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗，用Na2SO4干燥。快速层析(SiO2，EtOAc/庚烷(3∶1))得到油状的小标题化合物，它在冰箱中结晶。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.19(m，2H)，4.65-4.5(m，3H)，3.86(m，1H)，3.73(m，1H)，2.45-2.3(m，2H)，1.39(s，9H)(2)H-(S)Aze-NHCH2-Ph(2，6-二氟，4-CN)xHCl将Boc-(S)Aze-NHCH2-Ph(2，6-二氟，4-CN)(0.707g，2.01mmol；见以上步骤(1))溶于60mL用HCl气饱和的EtOAc中。在室温下搅拌15分钟后，蒸除溶剂。将残余物溶在CH3CN/H2O(1∶1)中，冷冻干燥，得到小标题化合物(0.567g，98％)，为灰白色无定形粉末。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.49(m，2H)，4.99(m，1H)，4.58(m，2H)，4.12(m，1H)，3.94(m，1H)，2.80(m，1H)，2.47(m，1H)MS(m/z)252.0(M+1)+(3)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-NHCH2-Ph(2，6-二氟，4-CN)将Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH(0.40g，1.42mmol；见以上实施例1(8))溶于10mL DMF中，依次加入H-(S)Aze-NHCH2-Ph(2，6-二氟，4-CN)×HCl(0.43g，1.50mmol；见以上步骤(2))、PyBOP(0.779g，1.50mmol)和DIPEA(1.0mL，5.7mmol)，室温下搅拌2小时后，蒸除溶剂，残余物分配在水(200mL)和乙酸乙酯(75mL)中。水相用2×75mL EtoAc萃取，合并的有机相用盐水洗，用Na2SO4干燥。快速层析(SiO2，EtOAc/庚烷(4∶1))得到小标题化合物(0.56g，81％)，为油状物。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.43(m，2H)，7.31(m，1H，主旋转异构体)，7.26(m，1H，次旋转异构体)，7.2-7.1(m，2H)，6.90(t，1H，主旋转异构体)，6.86(t，1H，次旋转异构体)，5.14(s，1H，主旋转异构体)，5.11(m，1H，次旋转异构体)，5.04(s，1H，次旋转异构体)，4.71(m，1H，主旋转异构体)，4.6-4.45(m，2H)，4.30(m，1H，主旋转异构体)，4.2-3.9(m，1H；和1H，次旋转异构体)，2.62(m，1H，次旋转异构体)，2.48(m，1H，主旋转异构体)，2.21(m，1H，主旋转异构体)，2.09(m，1H，次旋转异构体)，13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基碳)δ171.9，171.8MS(m/z)484.0，485.9(M-1)-，486.0，487.9(M+1)+(4)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(OH)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-NHCH2-Ph(2，6-二氟，4-CN)(0.555g，1.14mmol，得自以上步骤(3))溶于10mL EtOH(95％)中。向此溶液中加入盐酸羟胺(0.238g，3.42mmol)和Et3N(0.48mL，3.44mmol)。室温下搅拌14小时后，除去溶剂，残余物溶在EtOAc中。有机相用盐水和水洗，用Na2SO4干燥。粗产物用制备型RPLC纯化，以CH3CN0.1M NH4OAc作为洗脱剂，冷冻干燥后得到无定形粉末状标题化合物(0.429g，72％)。
1H-NMR(400MHz；CD3OD)旋转异构体δ7.35-7.1(m，5H)，6.90(t，1H，主旋转异构体)，6.85(t，1H，次旋转异构体)，5.15(s，1H，主旋转异构体)，5.12(m，1H，次旋转异构体)，5.08(s，1H，次旋转异构体)，4.72(m，1H，主旋转异构体)，4.6-4.4(m，2H)，4.30(m，1H，主旋转异构体)，4.12(m，1H，主旋转异构体)，4.04(m，1H，次旋转异构体)，3.94(m，1H，次旋转异构体)，2.62(m，1H，次旋转异构体)，2.48(m，1H，主旋转异构体)，2.22(m，1H，主旋转异构体)，2.10(m，1H，次旋转异构体)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒碳，旋转异构体)δ172.4，171.9，171.0，152.3，151.5MS(m/z)517.1，519.0(M-1)-，519.1，521.0(M+1)+实施例4实施例1的标题化合物在以上试验A中试验，发现其显示出IC50TT值小于0.02μm。
实施例5实施例1的标题化合物在以上试验D中试验，发现其显示出IC50APTT值小于1μm。
实施例6实施例2的标题化合物在以上试验E中试验，发现其显示出和相应的活性抑制剂(游离脒)一样的大鼠内口服和/或非肠道生物利用度。
实施例7实施例2的标题化合物在以上试验G中试验，发现它在人和大鼠的肝微粒体内被转化成相应的活性抑制剂(游离脒)。
缩写符号AC ＝ 乙酰基APCI ＝ 大气压下化学离子化(与MS相关)API ＝ 大气压下离子化(与MS相关)aq. ＝ 含水的AUC ＝ 曲线下面积Aze ＝ 氮杂环丁烷-2-羧酸酯AzeOH＝ 氮杂环丁烷-2-羧酸Boc ＝ 叔丁氧羰基BSA ＝ 牛血清蛋白CI ＝ 化学离子化(与MS相关)d＝ 天DCC ＝ 二环己基碳化二亚胺DIBAL-H ＝ 二异丁基氢化铝DIPEA＝ 二异丙基乙胺DMAP ＝ 4-(N，N-二甲基氨基)吡啶DMF ＝ 二甲基甲酰胺DMSO ＝ 二甲基亚砜DVT ＝ 深静脉血栓形成EDC ＝ 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐Et ＝ 乙基ether＝ 乙醚EtOAc＝ 乙酸乙酯EtOH ＝ 乙醇Et2O ＝ 乙醚h＝ 小时HATU ＝ O-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HBTU ＝ [N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)]脲鎓六氟磷酸盐HCl ＝ 盐酸，氯化氢气或盐酸盐(依上下文定)
Hex ＝ 己烷HOAc ＝ 乙酸或乙酸盐HPLC ＝ 高效液相色谱LC ＝ 液相色谱Me ＝ 甲基MeOH ＝ 甲醇min ＝ 分MS ＝ 质谱MTBE ＝ 甲基叔丁基醚NADH ＝ 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式NADPH＝ 烟酰胺腺嘌呤二核酸磷酸，还原形式NIH ＝ 国家卫生研究所(美国)NIHU ＝ 国家卫生研究所单位NMR ＝ 核磁共振OAc ＝ 乙酸酯Pab ＝ 对脒基苄氨基H-Pab＝ 对脒基苄胺Ph ＝ 苯基PyBOP＝ (苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐QF ＝ 氟化四丁胺RPLC ＝ 反相高效液相色谱rt/RT＝ 室温SOPs ＝ 标准操作程序TBTU ＝ [N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)]脲鎓四氟硼酸盐TEA ＝ 三乙胺Teoc ＝ 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基TEMPO＝ 2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基
TFA ＝ 三氟乙酸THF ＝ 四氢呋喃TLC ＝ 薄层色谱UV ＝ 紫外前缀n、s、i和t具有它们的常用含义正、仲、异和叔。前缀c代表环。
权利要求
1.一种式I化合物 或其可药用的衍生物。
2.权利要求1中定义的式I化合物的衍生物，该衍生化合物是式Ia化合物或其可药用的衍生物 其中R1代表OR2或C(O)OR3，R2代表H、C1-10烷基、C1-3烷基芳基或C1-3烷氧基芳基(后两种基团的烷基部分可任选地被一个或多个氧原子间断，而且后两种基团的芳基部分可任选地被选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的一个或多个取代基取代，后三种基团还可任选地被一个或多个卤素取代基取代)；和R3代表C1-10烷基(该基团可任选地被一个或多个氧原子间断)、C1-3烷基芳基或C1-10烷氧基芳基(后两种基团的烷基部分可任选地被一个或多个氧原子间断，其芳基部分可任选地被选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的一个或多个取代基取代，后三种基团还可任选地被一个或多个卤素取代基取代)。
3.权利要求2的化合物，其中R1代表OR2。
4.权利要求3的化合物，其中R2代表H或是未被取代的直链、支链或环形的C1-8烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R2代表H或C1-6烷基。
6.权利要求4的化合物，其中R2代表直链的C1-3烷基、支链的C3-8烷基或环形的C4-7烷基。
7.权利要求5或6的化合物，其中R2代表甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丁基。
8.权利要求7的化合物，其中R2代表甲基。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中下述片断 是处在S构型。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中下述片断 是处在R构型。
11.权利要求1的化合物，它是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)
12.权利要求2的化合物，它是Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(OMe)；或Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二氟)(OH)。
13.一种药物组合物，其中包含权利要求1至12中任一项所定义的化合物或其可药用的衍生物，以及与其混合的可药用的辅剂、稀释剂或载体。
14.权利要求1至12中任一项定义的化合物或其可药用的衍生物作为药物使用。
15.权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用的衍生物用于治疗需要抑制凝血酶的病症。
16.权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用的衍生物用于治疗需要抗凝血疗法的病症。
17.权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用的衍生物用于治疗血栓形成。
18.权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用的衍生物用来作为抗凝血剂。
19.权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用的衍生物作为活性组分在制造用于治疗需要抑制凝血酶的病症的药物方面的应用。
20.权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用的衍生物作为活性组分在制造用于治疗需要抗凝血疗法的病症的药物方面的应用。
21.权利要求19或20的应用，其中的病症是血栓形成。
22.权利要求19或20的应用，其中的病症是血液和/或组织中血凝固性过高。
23.权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用的衍生物作为活性组分用于制造抗凝血剂的应用。
24.一种治疗需要抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括向患有或易感染该病症的人施用治疗有效量的权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用的衍生物。
25.一种治疗需要抗凝血疗法的病症的方法，该方法包括向患有或易感染该病症的人施用治疗有效量的权利要求1至12中任一项的化合物或其可药用的衍生物。
26.权利要求24或25的方法，其中的病症是血栓形成。
27.权利要求24或25的方法，其中的病症是血液和/或组织中血凝血固性过高。
28.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括(1)式II化合物 与式III化合物偶合， (2)式IV化合物 与式V化合物偶合， (3)相应的权利要求29定义的式XVI化合物与合适的氨源反应；或(4)权利要求1的化合物的被保护衍生物的去保护。
29.一种制备权利要求2中定义的式Ia化合物的方法，其中包括(a)相应的权利要求28中定义的式II化合物与式XIV化合物反应 其中R1同权利要求2中的定义；(b)相应的权利要求28中定义的式IV化合物与式XV化合物反应， 其中R1同权利要求2中定义；(c)对于其中R1代表OH的式Ia化合物，相应的式XVI化合物 与羟胺反应；(d)对于其中R1代表OR2的式Ia化合物，式XVII化合物 其中Ra代表-CH2CH2-Si(CH3)3或苄基，或其互变异构体，与式XVIII化合物或其酸加成盐反应R2ONH2XVIII其中R2同权利要求2的定义，随后除去-C(O)ORa基团；(e)对于基中R1代表OH的式Ia化合物，其中Ra代表苄基的以上定义的式XVII化合物与羟胺或基酸加成盐反应；(f)对于其中R1代表COOR3的式Ia化合物，相应的权利要求1定义的式I化合物与式XIX化合物反应L1COOR3XIX其中L1代表一个合适的离去基团，R3的定义同权利要求2；或(g)对于其中R1代表OCH3或OCH2COH3的式I化合物，其中R1代表OH的相应的式I化合物分别与硫酸二甲酯或硫酸二乙酯反应。
全文摘要
提供了一种式(I)化合物及其可药用的衍生物(包括前药)，该化合物及衍生物可用来作为胰蛋白酶样蛋白酶(例如凝血酶)的竞争性抑制剂或其前药，因此特别适用于治疗需要抑制凝血酶的病症(例如血栓)或作为抗凝血剂。
文档编号C07C205/59GK1549808SQ02816924
公开日2004年11月24日 申请日期2002年8月30日 优先权日2001年8月30日
发明者T·因哈德特, A·约翰松, A·斯文松, T 因哈德特, 乃, 菜 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司