二噻唑化合物及基质金属蛋白酶活性抑制剂、皮肤外用剂的制作方法

专利名称：二噻唑化合物及基质金属蛋白酶活性抑制剂、皮肤外用剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及二噻唑化合物，特别是基质金属蛋白酶(MMPs)活性抑制剂。
背景技术：
人的皮肤大致分为表皮、真皮、皮下组织3层，表皮和真皮通过基底膜相连。
与基底膜相连的表皮细胞不断反复分裂，且该分裂的表皮细胞依次向上方推进，经过分化，形成表皮最上层的角质层。角质层是美容方面非常重要的部位。基底膜结构会给表皮细胞的分裂等带来很大的影响，因此可以说基底膜对皮肤的影响也很大。
一般认为基底膜是细胞外基质的一种，由IV型胶原、蛋白聚糖、层粘连蛋白、纤连蛋白等构成。
真皮的细胞外空间主要由称作细胞外基质(ECMextracellularmatrix)的巨大分子的网眼结构填充。ECM包括胶原、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白等纤维状蛋白质，以及称作葡糖胺聚糖、蛋白聚糖的多糖类，由于这种结构，真皮对皮肤的弹力、张力等影响较大。
以前，已知对于随着皮肤老化发生的变化，即皱纹、暗淡无光、皮肤纹理消失、弹性降低等来说，紫外线有着非常密切的关系。如果从微观来看这些变化，则发生了真皮上胶原、弹性蛋白等ECM成分的减少和改性，甚至基底膜损伤和表皮肥厚。
近年来不断进行研究，作为诱导这些变化的因子，特别指出了基质金属蛋白酶(MMPsMatrix Metalloproteinases)的参与。MMPs是以细胞外基质蛋白为主要基质的一组金属蛋白酶的总称。已知MMPs有多种，虽然在结构特征、功能特征方面具有共同点，但是其基质蛋白各不相同(宫崎香等，“生化学”，68卷12号，第1791-1807页(1996))。
MMPs从其结构和功能方面来看，通常可以分为胶原酶组、明胶酶组、溶基质素组以及其它(マトリラィシン等)。
胶原酶组中包括MMP-1(间质胶原酶)、MMP-8、MMP-13等。其中，MMP-1作为分解真皮基质的主要构成成分，即I型、III型胶原等的酶已知。MMP-8、MMP-13也具有I型胶原等的分解作用。
明胶酶组中包括MMP-2、MMP-9等。这些MMP-2、9作为分解基底膜成分，即IV型胶原或层粘连蛋白、真皮基质成分的弹性蛋白等的酶已知。
溶基质素组包括MMP-3、MMP-10等。这些MMP-3、10作为分解蛋白聚糖、IV型胶原、层粘连蛋白等的酶已知。
而且，认为这些酶的表达会由于紫外线的照射而大幅度增加，成为紫外线引起ECM减少和改性的原因之一，也是皮肤形成皱纹等的重要原因之一(Gary J.Fisher等，“Nature”，379(25)，335(1996)；Gary J.Fisher等，“The New England Journal of Medicine”，337(20)，1419(1997))。
因此，认为抑制MMPs活性在保护基底膜和各种细胞外基质，改善、防止皱纹和松弛等皮肤的老化方面很重要，需要有优良的MMPs活性抑制物质。
另外，MMPs由于如上所述参与组织基质分解，因此提示与伴有结缔组织、基底膜基质的异常代谢的多种病理状态，例如关节炎(慢性关节风湿、变形性关节病等)、骨疾病(骨质疏松等)、牙周病、异位性脉管形成、多发性硬化、肿瘤的转移、形成组织溃疡(形成角膜、上皮、胃的溃疡等)有关(WO98/08815等)。因此，MMPs活性抑制剂也可以期待作为这些组织基质的异常代谢引起的疾病的治疗剂、预防剂。
发明公开本发明的目的在于提供一种具有MMPs活性抑制作用的化合物，以及以该化合物为有效成分的MMPs活性抑制剂、药用组合物、化妆用组合物、皮肤外用剂。
为了解决上述课题，本发明人进行了悉心研究，结果发现特定的二噻唑化合物具有优良的MMPs活性抑制作用，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及的二噻唑化合物的特征在于用下述通式(I)表示。
〔化合物(I)中，R1为氢原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基硫烷基、羟基、烷氧基烷基或Het-烷基(Het是至少含有1个氮原子的5或6元杂环基团，该氮原子与烷基结合)；R2为氢原子、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、H(CxH2xO)m-〔x为1～3的整数，m为2～5的整数〕、芳基烷氧基、羟基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、(芳基或杂芳基)烷氧基烷基、烷基(硫、亚磺酰基或磺酰基)烷基、(氨基或烷基氨基)烷基、酰基氨基烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基或Het-烷基；R3为下述通式(II)、(III)、(IV)中任意一个表示的基团， 〔基团(II)中，A为烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基-Z1-氨基芳基或芳基氨基-Z1-芳基；Y、Z1分别为-SO2-或-CO-；R4为氢原子、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷基(硫、亚磺酰基或磺酰基)烷基、(氨基或烷基氨基)烷基或者酰基氨基烷基；另外，基团A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-也可以是用下述通式(II’)表示的基团，
〔基团(II’)中，环B为1，2，3，4-四氢异喹啉、哌啶、噁唑烷、噻唑烷、吡咯烷、吗啉、哌嗪或硫代吗啉，A、Y和R1与上述定义相同。〕〕； 〔基团(III)中，R5、R6、R7分别为氢原子、烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素原子、氨基、烷基氨基、(芳基或杂芳基)氨基、(芳基或杂芳基)烷基氨基、酰基氨基、(烷基、芳基或杂芳基)-Z2-氨基、羟基、烷氧基、H(CxH2xO)m-〔x为1～3的整数，m为2～5的整数〕、烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基、酰氧基、(芳基或杂芳基)烷氧基、(烷基、芳基或杂芳基)-Z3-氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、酰硫基、(芳基或杂芳基)烷硫基或者(烷基、芳基或杂芳基)-Z4-硫基；Z2、Z3、Z4分别为-SO2-或-CO-；n为0或1，n＝1时化合物(I)也可以是下述通式(I’)表示的化合物， 〔化合物(I’)中，R1、R5、R6和R7与上述定义相同。〕〕；
〔基团(IV)中，R8为氢原子或烷基；R9为α-氨基酸的侧链；R10为氢原子、烷基、烯基或芳烷基。〕〕在本发明的化合物(I)中，优选R1为氢原子或烷基；R2为氢原子、羟基、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、Het-烷基或烷基氨基；R3为上述基团(II)～(IV)中任意一种；R3为上述基团(II)的场合，A为芳基或芳基-Z1-氨基芳基，Y、Z1分别为-SO2-或-CO-，R4为氢原子、芳烷基或杂芳烷基，另外，基团A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-也可以是上述基团(II’)；R3为上述基团(III)的场合，R5、R6、R7分别为氢原子、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、烯氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基-Z2-氨基、烷基氨基、芳基氨基或杂芳基氨基，n为0或1，n＝1时化合物(I)也可以是上述化合物(I’)；R3为上述基团(IV)的场合，R8为氢原子或烷基，R9为α-氨基酸的侧链，R10为氢原子或烷基。
另外，在化合物(I)中，R3为上述基团(II)的场合，优选R1为氢原子，Y为-SO2-。另外，优选A为烷氧基苯基或(烷基苯甲酰基)氨基苯基。另外，优选R2为氢原子、烷基、芳烷基、或杂芳烷基。优选基团A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-为上述基团(II’)，环B为1，2，3，4-四氢异喹啉、吡咯烷或吗啉。
另外，在化合物(I)中，R3为上述基团(III)的场合，优选R1为氢原子或烷基，n为0。另外，优选R2为氢原子、羟基、烷基、烷氧基、H-(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基或烷基氨基。另外，优选R5为氢原子，R6为氢原子、烷氧基或芳基烷氧基，R7为烷氧基、烯氧基或芳基烷氧基。另外，优选化合物(I)用上述通式(I’)表示，R1、R5、R6为氢原子，R7为芳基烷氧基。
另外，在化合物(I)中，R3为上述基团(IV)时，优选R1为氢原子，R2为氢原子或Het-烷基，R8为烷基，R9为烷基或芳烷基，R10为烷基。
本发明的基质金属蛋白酶活性抑制剂的特征在于，含有上述任意记载的二噻唑化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
本发明的化妆用组合物的特征在于，含有上述任意记载的二噻唑化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
本发明的药用组合物的特征在于，含有上述任意记载的二噻唑化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
本发明的皮肤外用剂的特征在于，含有上述任意记载的二噻唑化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
发明的最佳实施方式在本发明中，R1可以是氢原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基硫烷基、羟基、烷氧基烷基或Het-烷基，优选为氢原子或烷基，更优选为氢原子。
R2可以是氢原子、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、芳基烷氧基、羟基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、(芳基或杂芳基)烷氧基烷基、烷基(硫、亚磺酰基或磺酰基)烷基、(氨基或烷基氨基)烷基、酰基氨基烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基或Het-烷基，优选为氢原子、羟基、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、Het-烷基或烷基氨基。
另外，本发明的基团H(CxH2xO)m-中，x为1～3的整数，m为2～5的整数，(CxH2xO)单元可以分别相同或不同。
R3为上述基团(II)～(IV)中的任意基团。
R3为基团( I)的场合，R1优选为氢原子。R2优选为氢原子、烷基、芳烷基或杂芳烷基，烷基优选异丙基，芳烷基优选苯甲基。另外，杂芳烷基优选吲哚基甲基。
A可以为烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基-Z1-氨基芳基或芳基氨基-Z1-芳基(Z1为-SO2-或-CO-)。A优选为未取代或烷氧基取代的芳基，或者未取代或烷基取代的芳基-Z1-氨基芳基，更优选为苯基、烷氧基苯基、苯甲酰基氨基苯基或烷基苯甲酰基氨基苯基，特别优选为甲氧基苯基或甲基苯甲酰基氨基苯基。
Y为-SO2-或-CO-，优选-SO2-。
R4可以是氢原子、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷基(硫、亚磺酰基或磺酰基)烷基、(氨基或烷基氨基)烷基或者酰基氨基烷基，优选为氢原子、芳烷基或杂芳烷基，芳烷基优选苯甲基，杂芳烷基优选吡啶基甲基。
另外，基团A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-可以为上述基团(II’)。基团(II’)的环B为1，2，3，4-四氢异喹啉、哌啶、噁唑烷、噻唑烷、吡咯烷、吗啉、哌嗪或硫代吗啉，优选为1，2，3，4-四氢异喹啉、吡咯烷或吗啉。另外，环B可以在其任意位置被烷基取代。另外，环B为哌嗪环的场合，没有与Y结合的氮原子可以被烷基、酰基、烷基磺酰基、(芳基或杂芳基)羰基、烷基磺酰基、(芳基或杂芳基)磺酰基或烷氧基羰基取代。
R3为基团(III)的场合，R1优选为氢原子或烷基，烷基优选甲基。R1特别优选为氢原子。
另外，R2优选氢原子、羟基、烷基、H(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基或烷基氨基，烷基优选甲基或异丙基。作为H(CxH2xO)m-表示的基团，优选x为1或2，m＝3的基团，更优选甲氧基乙氧基甲氧基。芳基优选未取代或卤代芳基烷氧基取代的苯基，更优选氟代苯甲氧基苯基。芳基烷氧基优选为苯甲氧基。烷基氨基优选为二甲基氨基。R2特别优选为氢原子或烷基。
R5、R6、R7分别可以是氢原子、烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素原子、氨基、烷基氨基、(芳基或杂芳基)氨基、(芳基或杂芳基)烷基氨基、酰基氨基、(烷基、芳基或杂芳基)-Z2-氨基、羟基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基、酰氧基、(芳基或杂芳基)烷氧基、(烷基、芳基或杂芳基)-Z3-氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、酰硫基、(芳基或杂芳基)烷硫基或者(烷基、芳基或杂芳基)-Z4-硫基。另外，Z2、Z3、Z4分别是指-SO2-或-CO-。
R5、R6、R7优选为氢原子、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、烯氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基-Z2-氨基、烷基氨基、芳基氨基或杂芳基氨基，更优选R5为氢原子，R6为氢原子、烷氧基或芳基烷氧基，R7为烷氧基、烯氧基或芳基烷氧基。
另外，R5～R7中，烷基优选丙基，烷氧基优选甲氧基或辛氧基。作为H(CxH2xO)m-，优选x＝2、m＝3的基团。烯氧基优选香叶氧基。另外，芳基烷氧基优选未取代或者卤素、烷氧基或芳基烷氧基取代的苯甲氧基，更优选氟苯甲氧基、甲氧基苯甲氧基或(苯甲氧基)苯甲氧基。另外，杂芳基烷氧基优选吡啶基甲氧基。芳基-Z2-氨基优选未取代或烷氧基取代的苯基-Z2-氨基，更优选甲氧基苯基磺酰基氨基或丁氧基苯基羰基氨基。烷基氨基优选丁基氨基。芳基氨基优选苯氨基，杂芳基氨基优选吡啶基氨基。
n为0或1，优选为0。另外，n＝1时，化合物(I)可以是上述化合物(I’)。化合物(I’)中，R1、R5、R6和R7与上述定义相同，优选R1、R5和R6为氢原子，且R7为未取代或卤素取代的芳基烷氧基，更优选氟苯甲氧基。
R3为基团(IV)的场合，R1优选为氢原子。R2优选为氢原子或Het-烷基，Het-烷基优选下述基团(H2)。
R8为氢原子或烷基，优选为烷基，更优选为甲基。
R9为α-氨基酸的侧链，来源于能够作为下述方案4反应15的胺R8-NHCO-CH(R9)-NH2的原料使用的α-氨基酸H2N-CH(R)-COOH的侧链R。R9优选烷基或芳烷基，更优选叔丁基或苯甲基。
R10为氢原子、烷基、烯基或芳烷基，优选为烷基，更优选为异丁基。
在本发明中，只要没有特别地说明，各基团的定义如下所述。
“烷基”是指碳原子数1～10，优选碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的饱和烃基。可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
另外，这些烷基可以在其任意位置被选自卤素原子、羟基、羧基、烷氧基羰基、硝基和氰基的1个以上取代基取代。
“烯基”是指碳原子数2～10的在任意位置具有至少1个双键的直链状、支链状或环状的不饱和烃基。包括例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基(香叶基)、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
另外，这些烯基可以在其任意位置被选自芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基的1个以上取代基取代。
“酰基”表示具有上述烷基或上述烯基的羰基，可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、丙烯酰基、丁烯酰基等。
“酰氧基”是指具有上述酰基的氧基。
“酰基氨基”是指具有上述酰基的氨基。
“酰基氨基烷基”是指被上述酰基氨基取代的上述烷基。
“烷氧基”是指具有上述烷基的氧基。
“烯氧基”是指具有上述烯基的氧基。
“烷氧基烷基”是指被上述烷氧基取代的上述烷基。
“酰氧基烷基”是指被上述酰氧基取代的上述烷基。
“烷基氨基”是指被1个或2个上述烷基取代的氨基。
“烷基氨基烷基”是指被上述烷基氨基取代的上述烷基。
“烷硫基”是指具有上述烷基的硫基。
“酰硫基”是指具有上述酰基的硫基。
“烷基磺酰基氨基”是指具有上述烷基的磺酰基氨基(-SO2NH-)。
“烷硫基烷基”是指被上述烷硫基取代的上述烷基。
“烷基亚磺酰基烷基”是指被具有上述烷基的亚磺酰基(-SO-)取代的上述烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指被具有上述烷基的磺酰基(-S2O-)取代的上述烷基。
“芳基”是指芳香族烃基。作为优选的芳基，可以例举苯基、萘基。
另外，芳基可以在其任意位置被选自烷基、羟基、烷氧基、芳基烷氧基、卤代芳基烷氧基、巯基、烷硫基、卤素原子、酰基、羧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤代烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、烯基、烷酰基、酰氧基、酰基氨基和烷基磺酰基的1个以上取代基取代。作为这种取代基，优选烷基、烷氧基、芳基烷氧基、卤代芳基烷氧基或卤素原子，更优选甲基、甲氧基、丁氧基、苯甲氧基、氟苯甲氧基或氟原子。
“芳基氨基”是指被1个或2个上述芳基取代的氨基。
“芳氧基”是指具有上述芳基的氧基。
“芳烷基”是指被上述芳基取代的上述烷基，优选苯甲基。
“芳基烷氧基”是指被上述芳基取代的上述烷氧基，优选苯甲氧基。
“芳基烷氧基烷基”是指被上述芳基烷氧基取代的上述烷基。
“芳烷基氨基”是指被1个或2个上述芳烷基取代的氨基。
“芳硫基”是指具有上述芳基的硫基。
“芳烷硫基”是指被上述芳基取代的上述烷硫基。
“芳基磺酰基氨基”是指具有上述芳基的磺酰基氨基(-SO2NH-)。
“杂芳基”是指5～10元的单环或二环的芳香族杂环基团。包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等，优选吡啶基、吲哚基。
另外，杂芳基可以在其任意位置被选自烷基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤素原子、羧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤代烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、烯基、烷酰基、酰氧基、酰基氨基和烷基磺酰基的1个以上取代基取代。
“杂芳烷基”是指被上述杂芳基取代的上述烷基，优选吡啶甲基、吲哚甲基。
“杂芳氧基”是指被上述杂芳基取代的氧基。
“杂芳基烷氧基”是指被上述杂芳基取代的上述烷氧基，优选吡啶基甲氧基。
“杂芳基烷氧基烷基”是指被上述杂芳基烷氧基取代的上述烷基。
“杂芳基氨基”是指被1个或2个上述杂芳基取代的氨基。
“杂芳烷基氨基”是指被1个或2个上述杂芳烷基取代的氨基。
“杂芳硫基”是指具有上述杂芳基的硫基。
“杂芳基烷硫基”是指被上述杂芳基取代的上述烷硫基。
“杂芳硫基烷基”是指被上述杂芳硫基取代的上述烷基。
“杂芳基磺酰基氨基”是指具有上述杂芳基的磺酰基氨基(-SO2NH-)。
“卤代”和“卤素原子”是指氯、溴、氟、碘原子。
“卤代芳基烷氧基”是指具有被卤素原子取代的芳基的烷氧基。
“Het”是指含有至少1个氮原子的5或6元一价杂环基团，该氮原子与上述烷基结合，形成“Het-烷基”。另外，Het中，除与烷基结合的氮原子以外，也可以含有1个以上追加的杂原子(N、O或S)。另外，形成环的任意碳原子可以被上述烷基或酮基取代。另外，存在追加的氮原子时，该氮原子可以被上述烷基取代。另外，Het也可以与上述芳基缩合。
作为Het，可以例举吗啉基、硫代吗啉基、哌啶子基、吡咯烷基、或下述基团(H1)～(H3)，优选(H2)。
“Het-烷基”是指具有上述Het基的上述烷基。
“α-氨基酸侧链”是指式H2N-CH(R)-COOH表示的天然或非天然α-氨基酸中的基团R。作为天然的α-氨基酸的基团R，可以例举(对应的α-氨基酸表示在其后的括号内)氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、异丙基(缬氨酸)、异丁基(亮氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟基乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(蛋氨酸)、羧甲基(天冬氨酸)、羧乙基(谷氨酸)、4-氨基丁基(赖氨酸)、苯甲基(苯丙氨酸)、对羟基苯甲基(酪氨酸)等。另外，作为非天然的α-氨基酸的基团R，可以例举乙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正庚基、环己基甲基等烷基，苯基、1-萘基、2-萘基、苯乙基等芳烷基等。另外，基团R中存在官能团时，该官能团可以用公知的保护基保护。
本发明的二噻唑化合物(I)中有时存在1个以上的手性中心。在本发明中，可以是以这些手性碳为基础的对映异构体、非对映异构体或其混合物。另外，存在配位异构体和几何异构体等其它异构体时，这些异构体也包括在本发明内。
以下，举例说明二噻唑化合物(I)的代表性制备方法，但是本发明并不受这些方法的限定。另外，在以下的制备方法中，只要没有特别的说明，R1～R10、A、Y和n与上述定义相同。另外，在各种制备方法中，可以根据需要以适当的步骤进行任意官能团的保护、脱保护反应。
本发明化合物中，R3为基团(II)的化合物(V)可以如下所述进行制备。
方案1 在方案1的反应1中，使用低级链烷醇(例如甲醇)，在例如亚硫酰氯的存在下，将氨基酸(VIII)或其酸加成盐(例如盐酸盐)酯化，可以得到化合物(IX)(式中，P为保护基)。另外，在酸催化剂(例如硫酸)存在下，在低级链烷醇(例如甲醇)中，根据需要加热，进行反应，也可以得到化合物(IX)。作为羧基的保护基P，可以例举甲基、乙基、叔丁基、苯甲基等。氨基酸(VIII)或其酸加成盐、以及具有保护基P的化合物(IX)可以作为市售品得到，或者可以将公知的方法适当组合进行合成。
在反应2中，对化合物(IX)，使用对应的卤代化合物(例如A-Y-Cl)，具体而言是磺酰化试剂(例如芳基磺酰氯)或者羰基化试剂(例如芳基羰基氯)，在适当的碱(例如三乙胺、N-甲基吗啉)的存在下，在溶剂中(例如四氢呋喃、甲苯、乙腈)中进行反应，可以得到化合物(X)。磺酰化试剂可以作为市售品得到，或者按照公知的方法(新实验化学讲座14卷，1787页(1978)等)合成。羰基化试剂也可以作为市售品得到，或者按照公知的方法(新实验化学讲座14卷，1106页(1978)等)合成。取代基A具有官能团的场合，在该阶段也可以对取代基A进一步进行修饰。
在反应3中，使用R4-X(X为卤素，例如Cl、Br、I等)，在适当的碱(例如氢化钠或碳酸钾)的存在下，在极性溶剂中(例如二甲基甲酰胺)进行反应，可以得到化合物(XI)。R4为氢原子的场合，不进行反应3，对化合物(X)进行反应4即可。
在反应4中，采用酯水解的标准的平缓的方法，可以得到羧酸(XII)。
在反应5中，通过羧酸(XII)或其活性化体与下述式(XIII)表示的3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮缩合，可以得到化合物(V)。
作为羧酸(XII)的活性化体，例如有酸酐(特别是混合酸酐)、酰卤和活性化酯。混合酸酐可以使用新戊酰氯或氯甲酸乙酯制备。酰卤优选为酰氯，可以使用例如亚硫酰氯或草酰氯制备。活性化酯例如可以在1-羟基苯并三唑存在或不存在的条件下，使用1，1’-羰基二咪唑、N-(二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺或二环己基碳化二亚胺制备。
羧酸(XII)的活性化体，例如酰氯或活性化酯，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(XIII)的反应，可以在碱(例如三乙胺)存在下，在溶剂中(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷)进行。
方案2 方案2是方案1的另一方法，可以合成化合物(V)中R1和R2为氢的化合物(V’)。
在反应6中，使用胺(XIV)以及对应的卤代化合物(例如A-Y-Cl)，具体而言是磺酰化试剂(例如芳基磺酰氯)或羰基化试剂(例如芳基羰基氯)，在适当的碱(例如三乙胺)的存在下，在溶剂中(例如四氢呋喃、甲苯或乙腈)进行反应，可以得到化合物(XV)。
在反应7中，使化合物(XV)和卤代乙酸烷基酯(例如溴乙酸乙酯)，在碱(例如氢化钠)存在下，在溶剂中(四氢呋喃、甲苯或乙腈)进行反应，可以得到化合物(XVI)。
反应8和反应9可以按照方案1中的反应4和反应5进行。
本发明化合物中，R3为基团(III)的化合物(VI)可以如下所述进行制备。
方案3
方案3中，反应10和反应11可以按照方案1中的反应4和反应5进行。化合物(XVIII)可以作为市售品得到，或者通过将公知的反应适当组合进行取代基的引入和变换来合成。
本发明化合物中，R3为基团(IV)，R2为氢原子的化合物可以如下所述进行制备。
方案4 在方案4的反应12中，对羟基羧酸(XX)，首先用P1保护羧基，接着将羟基转变为易于脱离的基团，例如对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，其次使亲核试剂，例如丙二酸盐，对其进行反应，可以得到三酯(XXI)。P1、P2是指羧基保护基，例如P1表示苯甲基，P2表示叔丁基。
在反应13中，使用碱(例如氢化钠)和R1-X(X与上述定义相同)，可以将R1引入化合物(XXI)中。接着，通过脱保护反应，例如使用钯催化剂(Pd-C、Pd-CaCO3等)的加氢反应，可以得到二羧酸(XXII)。
在反应14中，例如在N-甲基吗啉存在下，在甲苯中，根据需要加热，进行脱羧反应，可以得到化合物(XXIII)。
在反应15中，在缩合剂存在下，进行与胺(R8-NHCO-CH(R9)NH2)的酰胺化反应。可以使用例如1，1’-羰基二咪唑、N-(二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺或二环己基碳化二亚胺作为缩合剂，在1-羟基苯并三唑的存在下或非存在下，在溶剂中(例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)，优选在室温下进行反应。接着，通过脱保护反应，可以得到羧酸(XXIV)。
反应16可以按照方案1的反应5进行。
上述方案1～4中使用的出发原料和试剂，没有特别记载的物质可以作为市售品得到，或者将公知的方法适当组合进行合成。
依赖于出发原料和方法的选择，这些化合物可以是可能的异构体中的一种或其混合物，例如纯粹的几何异构体(顺式或反式)、光学异构体(对映体)、消旋体或其混合物的形态。上述可能的异构体或其混合物属于本发明的范围。
另外，得到的化合物是异构体的混合物时，可以根据构成成分的物理化学性质上的不同，通过例如色谱法和/或分步结晶分成纯粹的一种异构体或消旋体。
本发明的二噻唑化合物可以根据需要按照常规的方法转变成酸加成盐。作为酸加成盐的酸，可以例举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，醋酸、丙酸、枸橼酸、乳酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸。
本发明的二噻唑化合物(I)由于具有优良的MMPs活性抑制作用，因此作为通过该作用可以期待改善的疾病，例如慢性关节风湿、变形性关节炎、骨质疏松、牙周病、异位性脉管形成、多发性硬化、肿瘤的转移、角膜溃疡等的治疗剂、预防剂有用。
以医疗目的给予本发明的二噻唑化合物(I)时，给药途径没有特别的限定，可以采用口服、非口服、局部等任何一种方法给药。给药量可以根据对象(哺乳动物，特别是人)、年龄、性别、个体差异、症状等适当调整，因此没有特别限定，例如作为本发明的二噻唑化合物(I)，可以通过口服、非口服给药，将0.1～500mg/kg，优选0.5～200mg/kg的用量，1日1次或分数次给药。
本发明的二噻唑化合物(I)能够以多种制剂形态给药。制剂中的有效成分的量没有特别的限定，通常可以是0.01％～70重量％，优选0.1～50重量％。
制剂时，使用常规的制剂载体按照常规方法制备，必要时也可以添加药理学上允许的添加剂。
也就是说，配制口服用固体制剂时，在主药中加入赋形剂，进一步根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等，按照常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
作为赋形剂，可以使用例如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅、磷酸钙、甘氨酸等；作为粘合剂，可以使用例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等；作为崩解剂，可以使用例如淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、枸橼酸钙、枸橼酸钠、糊精、果胶、海藻酸等；作为润滑剂，可以使用例如硬脂酸镁、月桂酸钠、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等；作为着色剂，可以使用允许在医药品中添加的物质；作为矫味矫臭剂，可以使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。另外，片剂、颗粒剂等可以根据需要适当包覆糖衣、明胶衣等。
制成口服用液体制剂时，可以在有效成分中加入矫味矫臭剂、着色剂、乳化剂、沉淀防止剂、稀释剂等，制成水性悬浊液、酏剂、糖浆剂等。
作为注射剂(肌肉内、腹腔内、关节内、皮下、静脉内注射等)，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂、乳浊剂。另外，根据需要，也可以含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂等助剂。注射剂通常通过过滤(细菌保留滤器等)、配合杀菌剂或照射γ射线进行无菌化，或者实施这些处理后，采用冷冻干燥等方法制成固体组合物，在使用前加入无菌水或无菌的注射用稀释剂后使用。
另外，也可以制成栓剂等非口服给药。
另外，本发明的二噻唑化合物(I)可以配合到皮肤外用剂中，特别是作为以改善和预防皮肤的皱纹、松弛、暗淡无光等皮肤老化为目的的抗老化用化妆品有效。另外，本发明中所说的“抗老化用化妆品”，广义上是指用于预防、改善老化，特别是皮肤老化的化妆品。
本发明化合物作为皮肤外用剂使用时，二噻唑化合物(I)的配合量在组合物总量中为0.00001～10重量％，优选0.0001～5重量％。如果低于0.00001重量％，则不能充分发挥效果，另一方面，确认即使超过10重量％进行配合，也不能更大地提高效果，而且制剂化也变得困难。
本发明的皮肤外用剂中，除作为有效成分的二噻唑化合物(I)以外，在不损害本发明的效果的范围内，可以根据需要适当配合通常化妆品或医药品等外用剂中使用的其它成分，例如美白剂、保湿剂、抗氧化剂、油性成分、紫外线吸收剂、表面活性剂、增稠剂、醇类、粉末成分、色料、水性成分、水、各种皮肤营养剂等。
而且，也可以适当配合乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、枸橼酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠、葡萄糖酸等多价螯合剂，咖啡因、单宁、维拉帕米、氨甲环酸及其衍生物、甘草提取物、グラブリジン、木瓜果实的热水提取物、各种生药、醋酸生育酚、甘草酸及其衍生物或其盐等药物，维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡萄糖苷、熊果苷、曲酸等美白剂，葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖类，视黄酸、视黄醇、视黄醇醋酸酯、视黄醇棕榈酸酯等维生素A衍生物类等。
皮肤外用剂的剂型没有特别的限定，可以适用溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水-油二相系、水-油-粉末三相系、固体、软膏、凝胶、气溶胶、ム-ス等任意的剂型。另外，其使用形态也是任意的，例如可以制成化妆水(lotion)、乳液、面霜、湿敷剂、美容液等基础化妆品，粉底等彩妆化妆品，毛发用化妆品，芳香化妆品，浴用剂等，但是并不限于此。
实施例以下，例举具体例进一步说明本发明。
MMPs活性抑制试验(a)试样溶液的配制将被测物质溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，使浓度达到10mM，制得原液。将该原液用测定用缓冲液(含有0.2M NaCl、5mM CaCl2的pH7.5的0.05M Tris)稀释，将浓度调节为100μM，以其作为试样溶液使用。另外，作为对照溶液，同样配制不含被测物质的溶液。
(b)明胶酶组MMPs活性抑制试验作为明胶酶组酶，使用MMP-9(来源于小鼠皮肤的粗酶液)。试验采用明胶酶谱法(“生物抗氧化剂前维生素C”三羽信比古编著，p76，1999，フレグランスジャ-ナル社，东京)进行。
也就是说，将预先对给定量的粗酶液进行了电泳后的加有明胶的凝胶，用试样溶液或对照溶液温育一夜后，进行凝胶染色，比较出现的与MMP-9对应的谱带以及对照溶液的谱带的大小，通过其减少量进行评价。评价标准如下所述。
◎谱带消失。
○确认谱带很细小。
△与对照相比，谱带变细。
×没有变化。
(c)结果使用下述二噻唑化合物作为被测物质进行试验。由下述表1可以得知，本发明的二噻唑化合物抑制MMPs活性。
化合物12-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物22-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物52-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物72-{2-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物82-{3-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物92-{3，5-二〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺化合物122-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-3-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丁酰胺表1被测物质 MMPs活性抑制化合物1 ○化合物2 ○化合物5 ○化合物7 ○化合物8 ○化合物9 ○化合物12 ◎以下，说明本发明的实施例和配合例，但是本发明并不受这些实施例和配合例的限定。
实施例12-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物1) (a)将苯甲胺盐酸盐(21.5g，150.0mmol)溶解于氯仿(114ml)中，冷却至0℃，加入三乙胺(20.9ml，150.0mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(10.3g，50.0mmol)，在室温下反应2小时，在60℃下反应1小时。放冷后，依次用4N盐酸(200ml×3)、水(100ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤反应液。用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(13.25g，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.80(2H、d)、7.30-7.18(5H、m)、6.97(2H、d)、4.63(1H、t)、4.11(2H、d)、3.88(3H、s)
(b)在氢化钠(60％油悬浮液1.47g，36.78mmol)的四氢呋喃(90ml)悬浮液中，加入N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(15.00g，36.06mmol)的四氢呋喃(90ml)溶液，在室温下搅拌50分钟。之后，在该悬浮液中加入溴乙酸乙酯(6.00ml，54.09mmol)，在室温下搅拌14小时。反应后加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。用硫酸钠干燥有机相后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到2-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基}乙酸乙酯(18.82g，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(2H、d)、7.33-7.24(5H、m)、6.98(2H、d)、4.48(2H、s)、4.01(2H、q)、3.90(2H、s)、3.88(3H、s)、1.15(3H、t)(c)将2-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基}乙酸乙酯(11.62g，31.97mmol)溶解于乙醇(100ml)中，加入1N氢氧化钠(100ml)后，在室温下反应16小时。然后蒸馏除去溶剂，在残渣中加入3N盐酸(150ml)，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取水相。用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到2-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基}乙酸(10.57g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H、d)、7.31-7.20(5H、m)、6.97(2H、d)、4.46(2H、s)、3.92(2H、s)、3.87(3H、s)(d)在2-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基}乙酸(2.00g，5.96mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，在冰冷条件下，加入N-甲基吗啉(0.79ml，7.15mmol)、N-羟基苯并三唑(1.10g，7.15mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.37g，7.15mmol)，搅拌1小时。接着，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(1.08g，7.15mmol)，在室温下搅拌5小时。在该反应中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(3％甲醇/氯仿)处理残渣，得到所需的2-{苯甲基〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物1)(0.883g，32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(2H、d)、7.31-7.25(5H、m)、7.10(2H、d)、4.42(2H、s)、4.14(2H、s)、3.85(3H、s)实施例22-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物2) (a)将4-羟基苯基乙酸甲酯(6.00g，36.11mmol)溶解于丙酮(90ml)中，加入碳酸钾(9.98g，72.22mmol)和香叶基溴(14.34ml，72.22mmol)。回流4小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)精制得到的残渣，得到2-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}乙酸甲酯(10.07g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H、d)、6.87(2H、d)、5.48(1H、t)、5.09(1H、t)、4.51(2H、d)、3.68(3H、s)、3.56(2H、s)、2.13-2.06(4H、m)、1.72(3H、s)、1.68(3H、s)、1.59(3H、s)(b)在2-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}乙酸甲酯(9.46g，31.28mmol)的甲醇溶液(70ml)中，加入1N氢氧化钾(46ml)，回流1小时。加入3N盐酸(50ml)后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，浓缩。通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到2-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}乙酸(5.50g，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H、d)、6.88(2H、d)、5.48(1H、t)、5.09(1H、t)、4.51(2H、d)、3.58(2H、s)、2.13-2.06(4H、m)、1.72(3H、s)、1.68(3H、s)、1.60(3H、s)(c)将2-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}乙酸(1.00g，3.47mmol)溶解于四氢呋喃(12ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.68g，4.16mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.42g，2.70mmol)。在室温下搅拌3小时，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到2-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物2)(0.187g，18％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.15(2H、d)、6.87(2H、d)、5.48(1H、t)、5.09(1H、t)、4.51(2H、d)、3.96(2H、s)、2.13-2.06(4H、m)、1.73(3H、s)、1.68(3H、s)、1.61(3H、s)实施例33-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物3) (a)将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(5.01g，27.80mmol)溶解于丙酮(55ml)中，加入碳酸钾(7.69g，55.60mmol)和香叶基溴(12.1ml，55.60mmol)。回流3小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机相。用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于甲醇(100ml)和四氢呋喃(20ml)的混合液中，加入1N氢氧化钾(50ml)，回流2小时。加入3N盐酸(50ml)后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，浓缩。用己烷洗涤残渣，得到3-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}丙酸(3.84g，46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.11(2H、d)、6.84(2H、d)、5.48(1H、t)、5.09(1H、t)、4.51(2H、d)、2.90(2H、t)、2.64(2H、t)、2.13-2.06(4H、m)、1.72(3H、s)、1.68(3H、s)、1.60(3H、s)(c)将3-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}丙酸(1.00g，3.31mmol)溶解于四氢呋喃(11ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.643g，3.97mmol)，在0℃下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.132g，3.31mmol)悬浊于四氢呋喃(11ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.497g，3.31mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液，在0℃下搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到3-{4-〔(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物3)(0.847g，59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.54(1H、brs)、7.07(2H、d)、6.80(2H、d)、5.47(1H、t)、5.08(1H、t)、4.48(2H、d)、3.05(2H，t)、2.95(2H、s)、2.13-2.06(4H、m)、1.72(3H、s)、1.67(3H、s)、1.60(3H、s)实施例43-{4-〔(4-氟苯甲基)苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙烯酰胺(化合物4)
(a)将反式-4-羟基肉桂酸(5.00g，30.46mmol)溶解于乙醇(60ml)中，加入硫酸(1.6ml)。回流5小时后，蒸馏除去溶剂。用水稀释残渣，用碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于丙酮(60ml)中，加入碳酸钾(8.80g，63.66mmol)和4-氟苯甲基氯(7.61ml，63.66mmol)。回流6小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，蒸馏除去溶剂。
(c)将得到的残渣溶解于甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)中，加入1N氢氧化钾(30ml)，回流2小时。加入3N盐酸(30ml)后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，浓缩。用乙酸乙酯洗涤残渣，得到3-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}丙烯酸(8.03g，96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.17(1H、brs)、7.62(2H、d)、7.56-7.48(3H、m)、7.24-7.18(2H、m)、7.04(2H、d)、6.38(2H、d)、5.14(2H，s)(d)将3-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}丙烯酸(1.00g，3.67mmol)溶解于四氢呋喃(11ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.714g，4.40mmol)，在室温下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.147g，3.67mmol)悬浊于四氢呋喃(11ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.552g，3.67mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌2小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到3-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙烯酰胺(化合物4)(0.139g，9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.86(1H、d)、7.67(2H、d)、7.54-7.49(2H、m)、7.24-7.20(2H、m)、7.10(2H、d)、6.73(1H、d)、5.17(2H，s)实施例52-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物5) (a)将4-羟基苯基乙酸甲酯(4.00g，24.07mmol)溶解于丙酮(60ml)中，加入碳酸钾(6.65g，48.14mmol)和4-氟苯甲基氯(5.76ml，48.14mmol)。回流22小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)的混合液中，加入1N氢氧化钾(40ml)，回流3小时。加入3N盐酸(40ml)后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，浓缩。通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(5.65g，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、m)、7.20(2H、d)、7.06(2H、m)、6.92(2H、d)、5.00(2H、s)、3.59(2H，s)(c)将2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(1.00g，3.84mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.748g，4.61mmol)，在室温下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.131g，3.27mmol)悬浊于四氢呋喃(8ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.491g，3.27mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌3小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物5)(0.431g，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.4 (2H、m)、7.25-7.17(4H、m)、6.97(2H、d)、5.06(2H、s)、3.83(2H，s)实施例62-〔4-(辛氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物6) (a)将4-羟基苯基乙酸甲酯(4.00g，24.07mmol)溶解于丙酮(48ml)中，加入碳酸钾(6.65g，48.14mmol)和1-溴辛烷(8.38ml，48.14mmol)。回流21小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于甲醇(30ml)、四氢呋喃(30ml)中，加入1N氢氧化钾(40ml)，回流2小时。加入3N盐酸(50ml)后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，浓缩。用己烷洗涤残渣，得到2-〔4-(辛氧基)苯基〕乙酸(4.84g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H、d)、6.85(2H、d)、3.93(2H、t)、3.57(2H、s)、1.80-1.73(2H、m)、1.46-1.28(10H、m)、0.89(3H、t)(c)将2-〔4-(辛氧基)苯基〕乙酸(0.900g，3.40mmol)溶解于四氢呋喃(11ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.622g，4.09mmol)，在0℃下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.136g，3.40mmol)悬浊于四氢呋喃(11ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.511g，3.40mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在0℃下搅拌3小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到2-〔4-(辛氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物6)(0.290g，21％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.86(1H、brs)、7.22(2H、d)、6.88(2H、d)、3.94(2H、t)、3.83(2H、s)、1.72-1.65(2H、m)、1.41-1.26(10H、m)、0.86(3H、t)实施例72-{2-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基)-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物7) (a)将2-羟基苯基乙酸(5.19g，34.11mmol)溶解于乙醇(68ml)中，加入硫酸(1.8ml)。回流14小时后，蒸馏除去溶剂。用水稀释残渣，用碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于丙酮(69ml)中，加入碳酸钾(9.59g，69.37mmol)和4-氟苯甲基氯(8.29ml，69.37mmol)。回流19小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，蒸馏除去溶剂。
(c)将得到的残渣溶解于甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)的混合液中，加入1N氢氧化钾(30ml)，回流2小时。加入3N盐酸(30ml)后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，浓缩。通过硅胶柱色谱法处理残渣，得到2-{2-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(3.45g，39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.33(2H、m)、7.27-7.20(2H、m)、7.01-6.90(4H、m)、5.01(2H、s)、3.69(2H、s)(d)将2-{2-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(1.04g，3.99mmol)溶解于四氢呋喃(13ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.777g，4.79mmol)，在室温下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.160g，3.99mmol)悬浊于四氢呋喃(13ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.601g，3.99mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌16小时后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到2-{2-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物7)(0.523g，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.34(3H，m)、7.27-7.25(1H、m)、7.10-7.01(4H、m)、5.10(2H、s)、3.89(2H、s)实施例82-{3-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物8) (a)将3-羟基苯基乙酸(5.24g，34.46mmol)溶解于乙醇(68ml)中，加入硫酸(1.8ml)。回流14小时后，蒸馏除去溶剂。用水稀释残渣，用碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于丙酮(69ml)中，加入碳酸钾(9.52g，68.88mmol)和4-氟苯甲基氯(8.23ml，68.88mmol)。回流15小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(c)将得到的残渣溶解于甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)的混合液中，加入1N氢氧化钾(30ml)，回流2小时。加入3N盐酸(30ml)后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，浓缩。用己烷洗涤残渣，得到2-{3-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(8.09g，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.37(2H、m)、7.25(2H、t)、7.09-7.03(2H、m)、6.91-6.87(2H、m)、5.01(2H、s)、3.62(2H、s)(d)将2-{3-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(1.00g，3.84mmol)溶解于四氢呋喃(13ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.748g，4.61mmol)，在0℃下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.154g，3.84mmol)悬浊于四氢呋喃(13ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.577g，3.84mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌13小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到2-{3-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物8)(0.097g，6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.48(2H、m)、7.29-718(3H、m)、7.00-6.90(3H、m)、5.08(2H、s)、3.89(2H、s)实施例92-{3，5-二〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物9)
(a)将3，5-二羟基苯基乙酸甲酯(2.00g，10.98mmol)溶解于丙酮(22ml)中，加入碳酸钾(4.55g，32.94mmol)和4-氟苯甲基氯(3.94ml，32.94mmol)。回流24小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于甲醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)的混合液中，加入1N氢氧化钾(20ml)，回流13小时。加入3N盐酸调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，浓缩。通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到2-{3，5-二〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(2.66g，63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.37(4H、dd)、7.06(4H、t)、6.54-6.50(3H、m)、4.97(4H、s)、3.58(2H，s)(c)将2-{3，5-二〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(1.00g，2.60mmol)溶解于四氢呋喃(9ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.506g，3.12mmol)，在室温下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.104g，2.60mmol)悬浊于四氢呋喃(9ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.391g，2.60mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌7小时后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到2-{3，5-二〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物9)(0.292g，22％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.46(4H、dd)、7.18(4H、t)、6.60(3H、m)、5.10(2H、s)、3.89(2H，s)实施例102-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物10) (a)将3，4-二羟基苯基乙酸(4.00g，23.79mmol)溶解于甲醇(48ml)中，加入硫酸(1.3ml)。回流13小时后，蒸馏除去溶剂。用水稀释残渣，用碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣(2.72g)溶解于丙酮(30ml)中，加入碳酸钾(6.19g，44.79mmol)和1-溴辛烷(7.79ml，44.79mmol)。回流54小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷∶氯仿＝2∶1)精制得到的残渣，得到2-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕乙酸甲酯(3.94g，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.83-6.76(3H、m)、3.99-3.94(4H、m)、3.68(3H、s)、3.53(2H、s)、1.84-1.76(4H、m)、1.45-1.28(20H、m)、0.88(6H、t)(c)将2-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕乙酸甲酯(3.94g，9.69mmol)溶解于甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)的混合液中，加入1 N氢氧化钾(19ml)，回流3小时。加入3N盐酸调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂，得到2-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕乙酸(3.94g，89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.83-6.77(3H、m)、3.97(4H、m)、3.56(2H、s)、1.82-1.76(4H、m)、1.48-1.28(2OH、m)、0.88(6H、t)(d)将2-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕乙酸(1.00g，2.55mmol)溶解于四氢呋喃(8ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.496g，3.06mmol)，在室温下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.102g，2.55mmol)悬浊于四氢呋喃(8ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.383g，2.55mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌16小时后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到2-〔3，4-二(辛氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物10)(0.365g，33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.93-6.88(2H、m)、6.81(1H、dd)、3.92(4H、m)、3.80(2H、s)、1.72-1.64(4H、m)、1.42-1.26(20H、m)、0.86(6H、t)实施例112，2-二{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物11)
(a)将2，2-二(4-羟基苯基)乙酸甲酯(3.00g，11.62mmol)溶解于丙酮(23ml)中，加入碳酸钾(4.82g，34.85mmol)和4-氟苯甲基氯(4.16ml，34.85mmol)。回流40小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于甲醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)的混合液中，加入1N氢氧化钾(42ml)，回流15小时。加入3N盐酸调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)精制得到的残渣，得到2，2-二{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(4.38g，82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38(4H、dd)、7.23(4H、d)、7.06(4H、t)、6.91(4H、d)、4.99(4H、s)、4.94(1H、s)(c)将2，2-二{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸(1.00g，2.17mmol)溶解于四氢呋喃(7ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.423g，2.61mmol)，在室温下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.087g，2.17mmol)悬浊于四氢呋喃(7ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.326g，2.17mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌17小时后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到2，2-二{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物11)(0.256g，20％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47(4H、dd)、7.23-7.17(8H、m)、7.00(4H、d)、5.28(1H、s)、5.07(4H，s)实施例122-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-3-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丁酰胺(化合物12)
(a)将2-(对羟基苯基)异戊酸(3.00g，15.45mmol)溶解于甲醇(30ml)中，加入硫酸(0.82ml)。回流13小时后，蒸馏除去溶剂。用水稀释残渣，用碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于丙酮(31ml)中，加入碳酸钾(4.27g，30.90mmol)和4-氟苯甲基氯(3.69ml，30.90mmol)。回流49小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(c)将得到的残渣溶解于甲醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)的混合液中，加入1N氢氧化钾(40ml)，回流64小时。加入3N盐酸调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。通过重结晶(乙酸乙酯/己烷)精制得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-3-甲基丁酸(4.23g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38(2H、dd)、7.24(2H、d)、7.06(2H、t)、6.90(2H、d)、4.99(2H、s)、3.09(1H、d)、2.28(1H、m)、1.06(3H、d)、0.71(3H、d)(d)将2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-3-甲基丁酸(1.00g，3.31mmol)溶解于四氢呋喃(11ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.644g，3.97mmol)，在室温下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.132g，3.31mmol)悬浊于四氢呋喃(11ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.497g，3.31mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌21小时后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-3-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丁酰胺(化合物12)(0.188g，13％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.38(2H、dd)、7.05(4H、m)、6.77(2H、d)、4.91(2H、s)、3.68(1H、d)、2.40(1H、m)、1.01(3H、d)、0.73(3H、d)实施例132-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物13) (a)将4-羟基苯基乙酸甲酯(6.00g，36.11mmol)溶解于丙酮(72ml)中，加入碳酸钾(7.49g，54.16mmol)和4-氟苯甲基氯(6.47ml，54.16mmol)。回流24小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)精制得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸甲酯(9.18g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、dd)、7.19(2H、d)、7.06(2H、t)、6.91(2H、d)、5.00(2H、s)、3.68(3H、s)、3.56(2H、s)(b)在氩气环境下，将氢化钠(60％油悬浮液0.459g，11.48mmol)悬浊于四氢呋喃(14ml)中，在冰冷条件下加入2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}乙酸甲酯(1.50g，5.47mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液。在室温下搅拌1小时后，加入碘代甲烷(2.61ml，41.0mmol)，在40℃下搅拌17小时。加入水后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(2.5％乙酸乙酯/己烷)精制得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-甲基丙酸甲酯(0.351mg，21％)以及2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}丙酸甲酯(0.269mg，17％)。
2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-甲基丙酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、dd)、7.27(2H、d)、7.06(2H、t)、6.91(2H、d)、5.00(2H、s)、3.64(3H、s)、1.56(6H、s)2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}丙酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、dd)、7.22(2H、d)、7.06(2H、t)、6.92(2H、d)、4.99(2H、s)、3.67(1H、q)、3.65(3H、s)、1.47(3H、d)(c)将2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-甲基丙酸甲酯(0.351mg，1.16mmol)溶解于甲醇(4ml)和四氢呋喃(4ml)的混合液中，加入1N氢氧化钾(2ml)，回流5小时。加入3N盐酸调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(d)将得到的残渣溶解于四氢呋喃(3.3ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.195g，1.20mmol)，在室温下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.048g，1.20mmol)悬浊于四氢呋喃(3.3ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.181g，1.20mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌16小时后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶己烷＝4∶1)处理得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物13)(0.081g，17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.06(1H、brs)、7.42(2H、dd)、7.25(2H、d)、7.10(2H、t)、6.99(2H、d)、5.04(2H、s)、1.67(6H、s)。
实施例142-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物14)
(a)将实施例13(b)得到的2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}丙酸甲酯(0.269mg，0.932mmol)溶解于甲醇(4ml)和四氢呋喃(4ml)的混合液中，加入1N氢氧化钾(2ml)，回流3小时。加入3N盐酸调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于四氢呋喃(3.1ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.180g，1.11mmol)，在室温下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.044g，1.11mmol)悬浊于四氢呋喃(3.1ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.167g，1.11mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌17小时后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶己烷＝4∶1)处理得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺(化合物14)(0.275g，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48(2H、dd)、7.26(2H、d)、7.20(2H、t)、7.00(2H、d)、5.07(2H、s)、3.99(1H、q)、1.45(3H，d)实施例152-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物15)
(a)将DL-4-羟基苦杏仁酸(4.20g，24.98mmol)溶解于甲醇(50ml)中，加入硫酸(0.67ml)。在室温下搅拌15小时后，蒸馏除去溶剂。用水稀释残渣，用碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。
(b)将得到的残渣溶解于丙酮(44ml)中，加入碳酸钾(3.35g，24.21mmol)和4-氟苯甲基氯(2.89ml，24.21mmol)。回流26小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)处理得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-羟基乙酸甲酯(1.00g，14％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、dd)、7.33(2H、d)、7.07(2H、t)、6.95(2H、d)、5.12(1H、d)、5.02(2H、s)、3.76(3H、s)、3.36(1H、d)(c)将2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-羟基乙酸甲酯(0.507g，1.75mmol)溶解于四氢呋喃(9ml)中，在冰冷条件下加入氢化钠(0.09g，2.27mmol)。在室温下搅拌30分钟后，在冰冷条件下加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.26ml，2.27mmol)。在室温下搅拌62小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机相后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)处理得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸甲酯(0.421g，64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.36(4H、m)、7.07(2H、t)、6.94(2H、d)、5.18(1H、s)、5.01(2H、s)、4.82(1H、d)、4.75(1H、d)、3.74-3.72(2H、m)、3.71(3H、s)、3.58-3.55(2H、m)、3.37(3H、s)
(d)将2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸甲酯(0.421g，1.11mmol)溶解于甲醇(6ml)和四氢呋喃(6ml)的混合液中，加入1N氢氧化钠(3ml)，在室温下搅拌1小时。中和反应液后，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机相后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)处理得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸(0.156g，39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.35(4H、m)、7.07(2H、t)、6.95(2H、d)、5.20(1H、s)、5.01(2H、s)、4.81(1H、d)、4.73(1H、d)、3.82-3.78(1H、m)、3.73-3.67(1H、m)、3.57-3.51(2H、m)、3.37(3H、s)(e)将2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸(0.156g，0.429mmol)溶解于四氢呋喃(1.4ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.083g，0.514mmol)，在室温下搅拌1小时。另将氢化钠(60％油悬浮液0.021g，0.514mmol)悬浊于四氢呋喃(1.4ml)中，加入3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮(0.077g，0.514mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，在该反应液中加入上述咪唑溶液。在室温下搅拌16小时后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相后，用MgSO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿)处理得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物15)(0.139g，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H、dd)、7.32(2H、d)、7.07(2H、t)、6.99(2H、d)、5.40(1H、s)、5.03(2H、s)、4.80(1H、d)、4.72(1H、d)、3.74-3.70(2H、m)、3.58-3.55(2H、m)、3.40(3H、s)实施例162-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-羟基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物16)
将2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(0.073g，0.146mmol)溶解于二氯甲烷(0.7ml)，加入三氟乙酸(0.03ml，0.438mmol)。在室温下搅拌4天后，在反应液中加入氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相后，浓缩。用硅胶柱色谱法(1％甲醇/氯仿)处理得到的残渣，得到2-{4-〔(4-氟苯甲基)氧〕苯基}-2-羟基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺(化合物16)(0.015g，25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.02(1H、brs)、7.49(2H、dd)、7.32(2H、d)、7.21(2H、t)、7.07(2H、d)、5.96(1H、s)、5.12(2H、s)配合例1 霜剂(1)硬脂酸 5.0质量％(2)硬脂醇 4.0(3)肉豆蔻酸异丙酯 18.0(4)甘油单硬脂酸酯 3.0(5)丙二醇 10.0(6)化合物1 0.001(7)醋酸维生素E 0.05(8)氢氧化钾 0.2(9)亚硫酸氢钠 0.01(10)苯氧基乙醇 0.02(11)香料适量(12)离子交换水 余量(制法)在(12)中加入(5)和(8)，溶解，加热保持在70℃(水相)。另一方面，将(1)～(4)、(6)、(7)和(9)～(11)混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在水相中缓慢加入油相后，暂时保持在该温度。然后，用高速混合器乳化均匀，充分搅拌的同时冷却至30℃，得到霜剂。
配合例2 霜剂(1)硬脂酸 2.0质量％(2)硬脂醇 7.0(3)加氢羊毛脂 2.0(4)角鲨烷 5.0(5)2-辛基十二烷醇 6.0(6)POE(25)十六烷基醚 3.0(7)甘油单硬脂酸酯 2.0(8)丙二醇 5.0(9)抗坏血酸磷酸镁 0.1(10)化合物2 0.001(11)亚硫酸氢钠0.03(12)对羟基苯甲酸乙酯 0.3(13)香料 适量(14)离子交换水余量(制法)在(14)中加入(8)和(9)，加热保持在70℃(水相)。另一方面，将(1)～(7)和(10)～(13)混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在水相中加入油相，进行预乳化，用高速混合器乳化均匀后，充分搅拌的同时冷却至30℃，得到霜剂。
配合例3 霜剂(1)固体石蜡 5.0质量％(2)蜂蜡 10.0(3)凡士林 15.0(4)液体石蜡 41.0(5)甘油单硬脂酸酯 2.0(6)POE(20)脱水山梨醇单月桂酸酯2.0(7)皂粉 0.1
(8)硼砂0.2(9)大豆溶血卵磷脂 0.1(10)化合物30.01(11)亚硫酸氢钠 0.03(12)对羟基苯甲酸乙酯 0.3(13)香料 适量(14)离子交换水 余量(制法)在(14)中加入(7)、(8)和(9)，加热保持在70℃(水相)。另一方面，将(1)～(6)和(10)～(13)混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在水相中加入油相，进行预乳化，用高速混合器乳化均匀后，充分搅拌的同时冷却至30℃，得到霜剂。
配合例4 乳液(1)硬脂酸2.5质量％(2)鲸蜡醇1.5(3)凡士林5.0(4)液体石蜡 10.0(5)POE(10)单油酸酯 2.0(6)聚乙二醇1500 3.0(7)三乙醇胺 1.0(8)羧基乙烯基聚合物 0.05(卡波姆941，B.F.Goodrich公司)(9)山毛榉芽提取物0.1(10)化合物5 0.001(11)亚硫酸氢钠 0.01(12)对羟基苯甲酸乙酯 0.3(13)香料 适量(14)离子交换水 余量(制法)在少量的(14)中溶解(8)(A相)。另一方面，在残留的(14)中加入(6)、(7)和(9)，加热溶解保持在70℃(水相)。将(1)～(5)和(10)～(13)混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在水相中加入油相，进行预乳化，加入A相，用高速混合器乳化均匀后，充分搅拌的同时冷却至30℃，得到乳液。
配合例5 乳液(1)微晶蜡 1.0质量％(2)蜂蜡2.0(3)羊毛脂 20.0(4)液体石蜡10.0(5)角鲨烷 5.0(6)脱水山梨醇倍半油酸酯4.0(7)POE(20)脱水山梨醇单油酸酯 1.0(8)丙二醇 7.0(9)槟榔提取物 0.1(10)化合物62.0(11)亚硫酸氢钠 0.01(12)对羟基苯甲酸乙酯 0.3(13)香料 适量(14)离子交换水 余量(制法)在(14)中加入(8)和(9)，加热保持在70℃(水相)。另一方面，将(1)～(7)和(10)～(13)混合，加热融解，保持在70℃(油相)。在搅拌油相的同时向其中缓慢加入水相，用高速混合器乳化均匀后，充分搅拌的同时冷却至30℃，得到乳液。
配合例6 凝胶(1)95％乙醇 10.0质量％(2)一缩二丙二醇 15.0(3)POE(50)油基醚 2.0(4)羧基乙烯基聚合物 1.0(卡波姆941，B.F.Goodrich公司)(5)氢氧化钠 0.15(6)L-精氨酸 0.1(7)化合物71.0(8)醋酸维生素E0.05
(9)2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮磺酸钠 0.05(10)乙二胺四乙酸3Na·2水 0.05(11)对羟基苯甲酸甲酯 0.2(12)香料 适量(13)离子交换水余量(制法)在(13)中均匀溶解(4)(水相)。另一方面，在(1)中溶解(3)、(7)和(8)，将其添加到水相中。接着，在其中加入(2)和(9)～(12)后，用(5)和(6)中和，得到凝胶。
配合例7 美容液A相95％乙醇 10.0质量％POE(20)辛基十二烷醇 1.0泛酰乙基醚0.1化合物8 1.0对羟基苯甲酸甲酯 0.15B相氢氧化钾 0.1C相甘油 5.0一缩二丙二醇 10.0亚硫酸氢钠0.03羧基乙烯基聚合物 0.2(卡波姆940，B.F.Goodrich公司)抗坏血酸磷酸镁0.1大豆溶血卵磷脂0.1蒸馏水余量(制法)将A相、C相分别溶解均匀，将C相加入A相，溶解。接着，加入B相后，填充到容器中，得到美容液。
配合例8 湿敷剂
A相一缩二丙二醇 5.0质量％POE(60)硬化蓖麻油 5.0B相化合物1 0.01橄榄油5.0醋酸生育酚0.2对羟基苯甲酸乙酯 0.2香料 0.2C相亚硫酸氢钠0.03聚乙烯醇(皂化度90，聚合度 13.02000)乙醇 7.0大豆溶血卵磷脂0.1山毛榉芽提取物0.1蒸馏水余量(制法)将A相、B相、C相分别溶解均匀，将A相加入B相中溶解。接着，向其中加入B向后，填充到容器中，得到湿敷剂。
配合例9 固体粉底(1)滑石 43.0质量％(2)高岭土 15.0(3)绢云母 10.0(4)锌华 7.0(5)二氧化钛 3.6(6)氧化铁黄 2.9(7)氧化铁黑 0.2(8)角鲨烷 8.0(9)异硬脂酸 4.0(10)单油酸POE脱水山梨醇酯 3.0(11)辛酸异十六烷基酯 2.0
(12)醋酸维生素E 0.05(13)化合物2 1.0(14)山毛榉芽提取物 0.1(15)防腐剂 适量(16)香料 适量(制法)用混合机将(1)～(7)的粉末成分充分混合，向其中加入(8)～(13)的油性成分以及(14)～(16)，充分混练后，填充到容器中，成型，得到固体粉底。
配合例10 乳化型粉底(面霜型)粉体部二氧化钛 10.3质量％绢云母5.4高岭土3.0氧化铁黄 0.8铁丹 0.3氧化铁黑 0.2油相十甲基环戊硅氧烷 11.0液体石蜡 4.4POE改性二甲基聚硅氧烷 4.0化合物3 1.0甲氧基肉桂酸辛酯 0.5醋酸维生素E 0.05水相蒸馏水51.01，3-丁二醇 4.5脱水山梨醇倍半油酸酯 3.0槟榔提取物0.1防腐剂适量香料 适量(制法)
将香料以外的水相加热搅拌后，添加充分混合粉碎的粉体部，进行高速混合器处理。接着，加入加热混合后的油相，进行高速混合器处理后，搅拌的同时添加香料，冷却至室温，得到乳化型粉底。
以下，举例说明本发明的二噻唑化合物及其制备方法。
化合物174-甲基-N-〔4-〔〔〔2-氧代-2-〔(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)氨基〕乙基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕苯甲酰胺 在吡啶中，使甘氨酸叔丁酯盐酸盐与4-硝基苯磺酰氯反应，得到2-{〔(4-硝基苯基)磺酰基〕氨基}乙酸叔丁酯。
使用Pd-C使本化合物在乙醇中进行催化还原反应，得到2-{〔(4-氨基苯基)磺酰基〕氨基}乙酸叔丁酯。
使本化合物在吡啶中与对甲苯甲酰氯反应，得到2-〔〔〔4-〔(4-甲基苯甲酰基)氨基〕苯基〕磺酰基〕氨基〕乙酸叔丁酯。
在本化合物中加入水和三氟醋酸，使之反应，得到2-〔〔〔4-〔(4-甲基苯甲酰基)氨基〕苯基〕磺酰基〕氨基〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二三唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物18N-〔4-〔〔〔1-苯甲基-2-氧代-2-〔(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)氨基〕乙基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕苯甲酰胺
在吡啶中，使苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐与4-硝基苯磺酰氯反应，得到2-{〔4-硝基苯基)磺酰基〕氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯。
使用Pd-C使本化合物在乙醇中进行催化还原反应，得到2-{〔(4-氨基苯基)磺酰基〕氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯。
使本化合物在吡啶中与对甲苯甲酰氯反应，得到2-〔〔〔4-〔(4-甲基苯甲酰基)氨基〕苯基〕磺酰基〕氨基〕-3-苯基丙酸叔丁酯。
在本化合物中加入水和三氟醋酸，使之反应，得到2-〔〔〔4-〔(4-甲基苯甲酰基)氨基〕苯基〕磺酰基〕氨基〕-3-苯基丙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二三唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物192-{〔(4-甲氧基苯基磺酰基〕(3-吡啶基甲基)氨基}-3-甲基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丁酰胺 在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使缬氨酸叔丁酯盐酸盐与4-甲氧基苯磺酰氯反应，得到2-{〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯。
在DMF中，在碳酸钾存在下，使本化合物与3-(氯甲基)吡啶盐酸盐反应，得到2-{〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕(3-吡啶基甲基)氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯。
在本化合物中加入4N盐酸-二氧六环，进行脱保护反应，得到2-{〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕(3-吡啶基甲基)氨基}-3-甲基丁酸盐。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物201-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)-2-吡咯烷甲酰胺 在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使脯氨酸与4-甲氧基苯磺酰氯反应，得到1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-2-吡咯烷甲酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物212-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉甲酰胺
在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使1，2，3，4-四氢-3-异喹啉甲酸盐酸盐与4-甲氧基苯磺酰氯反应，得到2-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉甲酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物224-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)-3-吗啉甲酰胺 在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使3-吗啉甲酸与4-甲氧基苯磺酰氯反应，得到4-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-3-吗啉甲酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物232-〔3-〔〔4-(苯甲氧基)苯甲基〕氧〕-5-甲氧基-2-丙基苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺
在硫酸存在下，在甲醇中使2-(3-羟基-5-甲氧基-2-丙基苯基)乙酸回流，得到2-(3-羟基-5-甲氧基-2-丙基苯基)乙酸甲酯。
在碳酸钾存在下，在丙酮中，使本化合物与4-苯甲氧基苯甲基氯反应，得到2-〔3-〔〔4-(苯甲氧基)苯甲基〕氧〕-5-甲氧基-2-丙基苯基〕乙酸甲酯。
在甲醇中用1N氢氧化钾处理本化合物，得到2-〔3-〔〔4-(苯甲氧基)苯甲基〕氧〕-5-甲氧基-2-丙基苯基〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物242-{3，4-二〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺
在硫酸存在下，在甲醇中使3，4-二羟基苯基乙酸回流，得到2-(3，4-二羟基苯基)乙酸甲酯。
在碳酸钾存在下，在丙酮中，使本化合物与4-甲氧基苯甲基氯反应，得到2-{3，4-二〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}乙酸甲酯。
在甲醇中用1N氢氧化钾处理本化合物，得到2-{3，4-二〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物252-〔4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕-3-〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在三乙胺存在下，在氯仿中，使(3-氨基-4-羟基苯基)乙酸乙酯与4-甲氧基苯磺酰氯反应，得到2-〔4-羟基-3-〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙酸乙酯。
在碳酸钾存在下，在丙酮中，使本化合物与1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷反应，得到2-〔4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕-3-〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙酸乙酯。
在甲醇中，用1N氢氧化钾处理本化合物，得到2-〔4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕-3-〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物262-{3，5-二〔(4-丁氧基苯甲酰基)氨基〕-4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在硫酸存在下，在甲醇中，使3，5-二硝基-4-羟基苯基乙酸回流，得到2-(3，5-二硝基-4-羟基苯基)乙酸甲酯。
在钯催化剂存在下，在乙醇中，在氢气环境下，使本化合物反应，得到2-(3，5-二氨基-4-羟基苯基)乙酸甲酯。
在三乙胺存在下，在氯仿中，使本化合物与4-正丁氧基苯甲酰氯反应，得到2-{3，5-二〔(4-丁氧基苯甲酰基)氨基〕-4-羟基苯基}乙酸甲酯。
在碳酸钾存在下，在丙酮中，使本化合物与1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷反应，得到2-{3，5-二〔(4-丁氧基苯甲酰基)氨基〕-4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}乙酸甲酯。
在甲醇中，用1N氢氧化钾处理本化合物，得到2-{3，5-二〔(4-丁氧基苯甲酰基)氨基〕-4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物272-〔2，5-二(3-吡啶基甲氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在硫酸存在下，在甲醇中，使2，5-二羟基苯基乙酸回流，得到2-(2，5-二羟基苯基)乙酸甲酯。
在碳酸钾存在下，在丙酮中，使本化合物与3-(氯甲基)吡啶盐酸盐反应，得到2-〔2，5-二(吡啶基甲氧基)苯基〕乙酸甲酯。
在甲醇中，用1N氢氧化钾处理本化合物，得到2-〔2，5-二(3-吡啶基甲氧基)苯基〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物282-{3，4-二〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}-2-羟基-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺
在硫酸存在下，在甲醇中，使3，4-二羟基扁桃酸回流，得到2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙酸甲酯。
在碳酸钾存在下，在丙酮中，使本化合物与1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷反应，得到2-〔3，4-二〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}-2-羟基乙酸甲酯。
在甲醇中，用1N氢氧化钾处理本化合物，得到2-〔3，4-二〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯基}-2-羟基乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物292-〔4-〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)丙酰胺 在硫酸存在下，在甲醇中，使2-(4-硝基苯基)丙酸回流，得到2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯。
在钯催化剂存在下，在乙醇中，在氢气环境下，使本化合物反应，得到2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯。
在三乙胺存在下，在氯仿中，使本化合物与4-甲氧基苯磺酰氯反应，得到2-〔4-〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕丙酸甲酯。
在甲醇中，用1N氢氧化钾处理本化合物，得到2-〔4-〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕丙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物302-〔2-(异丁基氨基)-5-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在硫酸存在下，在甲醇中，使2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基乙酸回流，得到2-(2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯。
在碳酸钾存在下，在丙酮中，使本化合物与4-氯甲基吡啶盐酸盐反应，得到2-〔2-溴-5-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基〕乙酸甲酯。
在氨基化钠存在下，使本化合物与异丁胺反应，得到2-〔2-(异丁基氨基)-5-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基〕乙酸甲酯。
在甲醇中，用1N氢氧化钾处理本化合物，得到2-〔2-(异丁基氨基)-5-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物31N1-{2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基}-2-异丁基-N4-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)琥珀酰胺
在三乙胺存在下，在乙酸乙酯中，使2-羟基-4-甲基戊酸与苯甲基溴反应，得到2-羟基-4-甲基戊酸苯甲酯。
在吡啶中，使本化合物与三氟甲磺酸酐反应后，与1-苯甲基3-叔丁基丙二酸酯反应，得到1，2-二苯甲基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-戊烷三甲酸酯。
在钯催化剂存在下，在乙醇中，使本化合物进行催化还原反应，得到2-(叔丁氧基羰基)-3-异丁基琥珀酸。
在N-甲基吗啉存在下，在甲苯中，使本化合物回流，得到2-〔2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基〕-4-甲基戊酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺反应，得到3-〔〔〔2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基〕氨基〕羰基〕-5-甲基己酸叔丁酯。
在三乙胺存在下，在二氧六环中，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯，使本化合物回流，得到3-〔〔〔2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基〕氨基〕羰基〕-5-甲基己酸。
在N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使本化合物反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物32N4-{2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基}-2-〔(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基〕-3-异丁基-N1-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)琥珀酰胺
在三乙胺存在下，在乙酸乙酯中，使2-羟基-4-甲基戊酸与苯甲基溴反应，得到2-羟基-4-甲基戊酸苯甲酯。
在吡啶中，使本化合物与三氟甲磺酸酐反应后，与1-苯甲基3-叔丁基丙二酸酯进行反应，得到1，2-二苯甲基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-戊烷三甲酸酯。
在四氢呋喃中，使本化合物与氢化钠反应后，与N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺进行反应，得到2，3-二苯甲基2-叔丁基1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-5-甲基-2，2，3-己烷三甲酸酯。
在钯催化剂存在下，在乙醇中，使本化合物进行催化还原反应，得到2-(叔丁氧基羰基)-2-〔(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基〕-3-异丁基琥珀酸。
在N-甲基吗啉存在下，在甲苯中使本化合物回流，得到2-{2-(叔丁氧基)-1-〔(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基〕-2-氧代乙基)-4-甲基戊酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺反应，得到3-〔〔〔2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基〕氨基〕羰基〕-2-〔(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基〕-5-甲基己酸叔丁酯。
在三乙胺存在下，在二氧六环中，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯，使本化合物回流，得到3-〔〔〔2，2-二甲基-1-〔(甲基氨基)羰基〕丙基〕氨基〕羰基〕-2-〔(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基〕-5-甲基己酸。
在N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使本化合物反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物33N1-〔1-苯甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基〕-2-异丁基-N4-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)琥珀酰胺 在三乙胺存在下，在乙酸乙酯中，使2-羟基-4-甲基戊酸与苯甲基溴反应，得到2-羟基-4-甲基戊酸苯甲酯。
在吡啶中，使本化合物与三氟甲磺酸酐反应后，与1-苯甲基3-叔丁基丙二酸酯进行反应，得到1，2-二苯甲基1-叔丁基4-甲基-1，1，2-戊烷三甲酸酯。
在钯催化剂存在下，在乙醇中，使本化合物进行催化还原反应，得到2-(叔丁氧基羰基)-3-异丁基琥珀酸。
在N-甲基吗啉存在下，在甲苯中使本化合物回流，得到2-〔2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基〕-4-甲基戊酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与2-氨基-N-甲基-3-苯基丙酰胺反应，得到3-〔〔〔1-苯甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-5-甲基己酸叔丁酯。
在三乙胺存在下，在二氧六环中，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯，使本化合物回流，得到3-〔〔〔1-苯甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-5-甲基己酸。
在N，N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使本化合物反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物344-丁基-N-〔4-〔〔〔1-(1H-吲哚基-3-基甲基)-2-氧代-2-〔(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)氨基〕乙基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕苯甲酰胺 在吡啶中，使DL-色氨酸甲酯盐酸盐与4-硝基苯磺酰氯反应，得到2-{〔(4-硝基苯基)磺酰基〕氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯。
在乙醇中，使用Pd-C，使本化合物进行催化还原反应，得到2-{〔(4-氨基苯基)磺酰基〕氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯。
在吡啶中，使本化合物与4-正丁基苯甲酰氯反应，得到2-〔〔〔4-〔(4-丁基苯甲酰基)氨基〕苯基〕磺酰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯。
在四氢呋喃中，使本化合物与氢氧化钾反应，得到2-〔〔〔4-〔(4-丁基苯甲酰基)氨基〕苯基〕磺酰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物352-(4-苯氨基苯基)-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在甲醇中，加入硫酸，使4-溴扁桃酸反应，得到2-(4-溴苯基)-2-羟基乙酸甲酯。
在氯仿中，在N，N-二异丙基乙胺存在下，使本化合物与2-甲氧基乙氧基甲基氯反应，得到2-(4-溴苯基)-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸甲酯。
在铜、碘化钾和碳酸钾的存在下，使本化合物与苯胺反应，得到2-(4-苯氨基苯基)-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸甲酯。
在四氢呋喃中，使本化合物与氢氧化钾反应，得到2-(4-苯氨基苯基)-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物362-苯甲氧基-2-〔4-(4-吡啶基氨基)苯基〕-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺
在N，N-二甲基甲酰胺中，在氢化钠存在下，使化合物35中得到的2-(4-溴苯基)-2-羟基乙酸甲酯与苯甲基溴反应，得到甲基2-苯甲氧基-2-(4-溴苯基)乙酰胺。
在铜、碘化钾和碳酸钾的存在下，使本化合物与4-氨基吡啶反应，得到甲基2-苯甲氧基-2-〔4-(4-吡啶基氨基苯基)〕乙酰胺。
在四氢呋喃中，使本化合物与氢氧化钾反应，得到2-苯甲氧基-2-〔4-(4-吡啶基氨基苯基)〕乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
化合物372-(二甲基氨基)-2-{4-〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}-N-(3-硫代-3H-1，2，4-二噻唑-5-基)乙酰胺 在硫酸存在下，在甲醇中，使羟基苯基甘氨酸回流，得到2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯。
在三乙胺存在下，在四氢呋喃中，使本化合物与碘代甲烷反应，得到2-(二甲基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯。
在碳酸钾存在下，在丙酮中，使本化合物与4-甲氧基苯甲基氯反应，得到2-(二甲基氨基)-2-{4-〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}乙酸甲酯。
用1N氢氧化钾处理本化合物，得到2-(二甲基氨基)-2-{4-〔(4-甲氧基苯甲基)氧〕苯基}乙酸。
在本化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入N-甲基吗啉、N-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使之反应后，与3-氨基-1，2，4-二噻唑-5-硫酮反应，得到标题化合物。
如以上说明，本发明的二噻唑化合物(I)作为基质金属蛋白酶(MMPs)活性抑制剂有效，可以配合到各种医药品、化妆品中。特别是，能够适用于以改善和预防皮肤老化为目的的皮肤外用剂，以及关节炎、形成组织溃疡、肿瘤的转移和浸润等组织基质的代谢异常引起的各种疾病的治疗剂、预防剂。
权利要求
1.一种二噻唑化合物或其盐，其特征在于，用下述通式(I)表示。 〔化合物(I)中，R1为氢原子、烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基硫烷基、羟基、烷氧基烷基或Het-烷基(Het是至少含有1个氮原子的5或6元杂环基团，该氮原子与烷基结合)；R2为氢原子、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、H(CxH2xO)m-〔x为1～3的整数，m为2～5的整数〕、芳基烷氧基、羟基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、(芳基或杂芳基)烷氧基烷基、烷基(硫、亚磺酰基或磺酰基)烷基、(氨基或烷基氨基)烷基、酰基氨基烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基或Het-烷基；R3为下述通式(II)、(III)、(IV)中任意一个表示的基团， 〔基团(II)中，A为烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳基-Z1-氨基芳基或芳基氨基-Z1-芳基；Y、Z1分别为-SO2-或-CO-；R4为氢原子、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基烷基、酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷基(硫、亚磺酰基或磺酰基)烷基、(氨基或烷基氨基)烷基或者酰基氨基烷基；另外，基团A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-也可以是下述通式(II’)表示的基团， 〔基团(II’)中，环B为1，2，3，4-四氢异喹啉、哌啶、噁唑烷、噻唑烷、吡咯烷、吗啉、哌嗪或硫代吗啉，A、Y和R1与上述定义相同。〕〕； 〔基团(III)中，R5、R6、R7分别为氢原子、烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素原子、氨基、烷基氨基、(芳基或杂芳基)氨基、(芳基或杂芳基)烷基氨基、酰基氨基、(烷基、芳基或杂芳基)-Z2-氨基、羟基、烷氧基、H(CxH2xO)m-〔x为1～3的整数，m为2～5的整数〕、烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基、酰氧基、(芳基或杂芳基)烷氧基、(烷基、芳基或杂芳基)-Z3-氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、酰硫基、(芳基或杂芳基)烷硫基或者(烷基、芳基或杂芳基)-Z4-硫基；Z2、Z3、Z4分别为-SO2-或-CO-；n为0或1，n＝1时化合物(I)也可以是下述通式(I’)表示的化合物， 〔化合物(I’)中，R1、R5、R6和R7与上述定义相同。〕〕； 〔基团(IV)中，R8为氢原子或烷基；R9为α-氨基酸的侧链；R10为氢原子、烷基、烯基或芳烷基。〕〕
2.如权利要求1所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，R1为氢原子或烷基；R2为氢原子、羟基、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、Het-烷基或烷基氨基；R3为上述基团(II)～(IV)中任意一种；R3为上述基团(II)的场合，A为芳基或芳基-Z1-氨基芳基，Y、Z1分别为-SO2-或-CO-，R4为氢原子、芳烷基或杂芳烷基，另外，基团A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-也可以是上述基团(II’)；R3为上述基团(III)的场合，R5、R6、R7分别为氢原子、烷基、烷氧基、H(CxH2xO)m-、烯氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基-Z2-氨基、烷基氨基、芳基氨基或杂芳基氨基，n为0或1，n＝1时化合物(I)也可以是上述化合物(I’)；R3为上述基团(IV)的场合，R8为氢原子或烷基，R9为α-氨基酸的侧链，R10为氢原子或烷基。
3.如权利要求1或2所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，R3为上述基团(II)。
4.如权利要求3所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，R1为氢原子，Y为-SO2-。
5.如权利要求3或4所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，A为烷氧基苯基或(烷基苯甲酰基)氨基苯基。
6.如权利要求3～5中任意一项所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，R2为氢原子、烷基、芳烷基、或杂芳烷基。
7.如权利要求3～5中任意一项所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，基团A-Y-N(R4)-CR1R2-CONH-为上述基团(II’)，环B为1，2，3，4-四氢异喹啉、吡咯烷或吗啉。
8.如权利要求1或2所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，R3为上述基团(III)。
9.如权利要求8所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，R1为氢原子或烷基，n为0。
10.如权利要求8或9所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，R2为氢原子、羟基、烷基、H-(CxH2xO)m-、芳基、芳基烷氧基或烷基氨基。
11.如权利要求10所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，R5为氢原子，R6为氢原子、烷氧基或芳基烷氧基，R7为烷氧基、烯氧基或芳基烷氧基。
12.如权利要求8所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，用上述通式(I’)表示，R1、R5和R6为氢原子，R7为芳基烷氧基。
13.如权利要求1或2所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，R3为上述基团(IV)。
14.如权利要求13所述的二噻唑化合物或其盐，其特征在于，R1为氢原子，R2为氢原子或Het-烷基，R8为烷基，R9为烷基或芳烷基，R10为烷基。
15.一种基质金属蛋白酶活性抑制剂，其特征在于，含有权利要求1～14中任意一项所述的二噻唑化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
16.一种化妆用组合物，其特征在于，含有权利要求1～14中任意一项所述的二噻唑化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
17.一种药用组合物，其特征在于，含有权利要求1～14中任意一项所述的二噻唑化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
18.一种皮肤外用剂，其特征在于，含有权利要求1～14中任意一项所述的二噻唑化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
19.一种与金属蛋白酶活性有关的疾病的预防或治疗方法，其特征在于，将权利要求1～14中任意一项所述的二噻唑化合物或其药理学上允许的盐的有效量给予人或哺乳动物。
20.一种与皮肤老化有关的皮肤症状的预防或治疗方法，其特征在于，将权利要求1～14中任意一项所述的二噻唑化合物或其药理学上允许的盐的有效量涂敷到人的皮肤上。
全文摘要
式(I)的二噻唑化合物或其盐。R
文档编号C07D417/12GK1549809SQ0281710
公开日2004年11月24日 申请日期2002年8月28日 优先权日2001年8月28日
发明者蛭间卓也, 小林孝次, 猪股慎二, 二, 次 申请人:株式会社资生堂