专利名称：制备具有较浅色泽的抗坏血酸的体系和方法
技术领域：
本发明涉及用于制备具有较浅色泽的L-抗坏血酸的方法和体系。具体地说，本发明涉及使用钯负载的催化剂所形成的具有较浅色泽的抗坏血酸。
背景技术：
L-抗坏血酸(维生素C)在工业上是从葡萄糖或者山梨糖开始通过化学与发酵过程的组合制备的。在工业化生产过程中生成的共同中间体是2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)，或其受保护的形式，双丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸。2-酮基-L-古洛糖酸向L-抗坏血酸的转化可以通过与甲醇发生酯化，随后使用化学计量的碱进行环化来进行，这一过程中使用的方法来自于原始的赖克斯坦法(T.Reichstein，A.Grussner，Helv.Chim.Acta 17，311-328页，1934)。或者，双丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸可以直接环化，失去丙酮随后依次进行内酯化和烯醇化以形成抗坏血酸。双丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸的直接环化需要深度的纯化以回收生成的丙酮及其他副产物。
对于赖克斯坦法的改进集中在除去或者简化2-酮基-L-古洛糖酸制备所需的许多化学工艺步骤。改进包括控制2-酮基-L-古洛糖酸的酯化和随后除去未酯化的原料(US 5,128,487)，以及提高酯化与随后环化的集成度(US 5,391,770)。
进行的尝试也涉及到了酸催化(例如，US 2,462,251；GB1,222,322；GB 2,034,315；DE 19734086，DE 3843389；WO 99/07691和WO 00/46216)，由此省去酯化与随后的碱催化环化步骤以及L-抗坏血酸产物的再质子化步骤。另外，也有人描述了用于改良所述方法，比如使用有机溶剂和表面活性剂的改进方案(参见例如，US5,744,618；WO 87/00839和JP-B 73015931)。
由2-酮基-L-古洛糖酸制备抗坏血酸的可供选择的方式包括不使用大量酸催化剂的含水分子内环化法(T.Reichstein，Helv.Chim.Acta 17，1934，311-328页和BP 428,815)。尽管含水环化不需要与酸催化有关的深度纯化步骤，但是非酸催化的分子内环化相对而言收率却较低。例如，2-酮基-L-古洛糖酸可以在饱和着二氧化碳的水中加热，分级结晶后其收率为50％(US 2,265,121)。另外，2-酮基-L-古洛糖酸或其衍生物可以在水中加热到130-140℃以生成抗坏血酸，收率大约为50％(US 2,491,065)。
2-酮基-L-古洛糖酸在水中或者酸性溶液中转化为抗坏血酸过程中遇到的常见问题是在反应过程中形成的降解产物会生成有色溶液。这些降解产物通常包括随着转化的进行聚集而来的高分子量化合物。因此，随着转化程度的深入，溶液色泽倾向于变得越来越深并最终形成不溶的副产物。通常，抗坏血酸的脱色方法包括使用碳或者其他的固体负载的试剂吸附有色副产物。使用大量的碳或者其他的固体脱色剂明显会阻碍随后对L-抗坏血酸产物的纯化并最终可能由于成本过高而变得不可行。
因此，需要改进的方法和试剂来降低由含水或者酸催化制备抗坏血酸时色泽的形成。也需要可以很容易地与抗坏血酸产物分离的多相催化剂。理想的是，用于降低色泽形成的试剂使用相对廉价的、无毒的和易于处理的物质。理想的情况还有，使用的试剂有助于催化所述反应。甚至更理想的是，这种令色泽浅化的催化剂在使催化剂与反应组分分离开来的体系中是可用的。同样理想的是，这种色泽浅化应该允许在合成仅仅进行到部分转化时使未使用的原料化合物和/或催化剂能够再循环以比如避免抗坏血酸产物的过度降解。
发明概述本发明描述了使用钯(Pd)作为多相催化剂来合成具有较浅色泽的抗坏血酸。所述钯催化剂可以包括惰性载体，比如碳或者硫酸钡，但不局限于此。和其他钯催化剂不同的是，本发明的催化剂在适合于抗坏血酸合成的含水条件下是有活性的。
因此，一方面，本发明包括在由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成抗坏血酸时降低所形成色泽的深度的方法，该方法包括在钯的存在下进行所述合成。在一个实施方案中，所述钯至少部分减少反应中有色副产物的形成。
另一方面，本发明包括在钯的存在下由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成的抗坏血酸。
再一方面，本发明包括在由含2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物的原料合成抗坏血酸时降低所形成色泽的深度的体系，该体系包括用于在钯的存在下进行所述合成的反应器。
为了可以更透彻地了解随后的详细说明和为了可以更好地理解其对本领域的贡献，以上描述集中在本发明比较重要的特征上。当然，本发明有一些另外的特征将在下文中描述，它们将形成随后的权利要求的主题内容。应当理解的是，在其应用过程中，本发明并不局限于以下说明书和附图中列出的具体细节。本发明可以有其他的实施方案并且可以以多种方式实施或者进行。
从以上概述中，很明显，本发明的目的在于提供用于由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成抗坏血酸的方法和体系，所述方法和体系用于制备具有相对较低的着色深度的抗坏血酸。更具体地说，本发明提供钯在同时作为多相催化剂和作为降低色泽形成的试剂方面的用途。
与先有技术相比，本发明具有几个优点，例如，本发明的钯催化剂保证在含水或者酸条件下抗坏血酸的有效合成。本发明可以用来防止形成有色的高分子量副产物，因此，可提高反应效率并降低纯化成本。另外，作为多相催化剂，本发明的钯催化剂能很容易地从抗坏血酸产物中脱除出来。此外，本发明的钯催化可以用于已有的反应器形式，比如搅拌釜反应器、流化床或者固定床反应器。这些，连同本发明的其他目的和优点，以及构成本发明特征的各种新颖特征在说明书、随后的权利要求和本发明提供的附图中均有详细的说明。
附图简述
图1阐明了根据本发明一个实施方案使用碳载钯(Pd/碳)来将2-酮基-L-古洛糖酸转化为L-抗坏血酸的反应体系示意图，其中10-反应原料；20-从原料罐通向反应器的管路；25-从反应器到产物罐的管路；30-包括含Pd催化剂的盘管的反应器；35-加热区；40-循环油浴；50-压力表；55-反应器进口；60-泵；65-反应器出口；70-过滤器；80-原料罐；90-冷却盘管；95-过滤器；100-抗坏血酸产物；110-压力表；120-背压调节器；130-产物罐和135-抗坏血酸产物罐阀。
图2阐明根据本发明的一个实施方案使用碳载钯(Pd/碳)来将2-酮基-L-古洛糖酸转化为L-抗坏血酸的色泽降低效果的光谱。
详细说明本发明涉及用于合成形成较浅色泽的抗坏血酸的方法和体系。该方法使用钯催化剂来由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物在含水或者酸性条件下合成抗坏血酸。尽管不希望受缚于理论，但相信本发明的催化剂通过对那些生成深色高分子量化合物的糠醛中间体脱羰来起作用。使用钯基催化剂会降低抗坏血酸产物脱色所需的碳及其他脱色剂的量，因此，会显著简化来自于所述反应的抗坏血酸的纯化。本发明也描述了用于合成具有较浅色泽的抗坏血酸的体系。本发明的体系使用廉价的部件和反应剂体系，因此可以放大到本发明所述的生产能力。
用于生成具有较浅色泽的抗坏血酸的钯催化剂因此，一方面，本发明包括降低由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成的抗坏血酸的色泽深度的方法，该方法包括在钯的存在下进行所述合成。
在一个实施方案中，钯至少在某种程度上减少反应中有色副产物的形成。另外，在一个实施方案中，钯至少在某种程度上催化由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物来制备抗坏血酸的合成。因此，钯可以提高2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物来合成抗坏血酸的总体效率。
优选，所述抗坏血酸包括由2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成的L-抗坏血酸。在一个实施方案中，2-酮基-L-古洛糖酸包括来自于用于制备2-酮基-L-古洛糖酸的发酵过程的水溶液。在另一个实施方案中，2-酮基-L-古洛糖酸包括来自于2-酮基-L-古洛糖酸的双丙酮化物或者2-酮基-L-古洛糖酸酯的水解的2-酮基-L-古洛糖酸水溶液。在一个实施方案中，2-酮基-L-古洛糖酸衍生物包括2-酮基-L-古洛糖酸酯。
优选，抗坏血酸的合成在溶剂中进行。更优选，所述溶剂是中等极性的溶剂。在一个实施方案中，所述溶剂包括水。或者，所述溶剂可以包括醇。优选，所述醇包括用作2-酮基-古洛糖酸衍生物的2-酮基-L-古洛糖酸酯的烷氧基部分。
优选，钯负载在基底颗粒上。更优选，所述基底包括碳或者硫酸钡。
还优选，所述催化剂包括尺寸范围为1μm-5cm的颗粒。更优选，所述催化剂包括尺寸范围为25μm-5cm的颗粒。更优选，所述催化剂包括尺寸范围为100μm-2.5cm的颗粒。甚至更优选，所述催化剂包括尺寸范围为150μm-1.5cm的颗粒。
可以使用的钯的量至少在某种程度上取决于颗粒的大小，较小的颗粒使得在反应中有较高的钯浓度。因此，负载在载体上的钯可以为0.1-10wt％的钯，或者在备选实施方案中，为0.1-5wt％的钯或者1-3wt％的钯。
在一个实施方案中，合成包括加热2-酮基-古洛糖酸或其衍生物。加热步骤可以在约25-约250℃的温度下进行。更优选，加热步骤在约75-约200℃的温度下进行。此外，加热步骤通常在约0.1-约100大气压(1.5-1460psi)的绝对压力下进行，更优选，在约0.7-约17大气压(10-250psi)的绝对压力下进行。
优选，由2-酮基-古洛糖酸合成抗坏血酸包括1-40wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物的水溶液。更优选，所述合成包括5-30wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物的水溶液。甚至更优选，所述合成包括8-25wt％的2-酮基-L-古洛糖酸化合物的水溶液。
此外优选，2-酮基-L-古洛糖酸底物转化为L-抗坏血酸产物的转化率优选为约10％-90％。更优选，2-酮基-L-古洛糖酸底物转化为L-抗坏血酸产物的转化率为约20％-80％。甚至更优选，2-酮基-L-古洛糖酸底物转化为L-抗坏血酸产物的转化率优选为约40％-70％。
在一个实施方案中，2-酮基-古洛糖酸到抗坏血酸的转化仅仅进行部分转化以避免抗坏血酸产物的过度降解。因此，所述方法也可以包括如下步骤从反应器中移走含有未反应的2-酮基-古洛糖酸化合物和抗坏血酸的反应后的溶液；将反应后的溶液中的抗坏血酸与未反应的2-酮基-古洛糖酸化合物分离开来以形成富抗坏血酸的溶液和富未反应的2-酮基-古洛糖酸化合物的溶液；并把含有未反应的2-酮基-古洛糖酸化合物的溶液循环回反应器中。
本文使用的短语″富抗坏血酸的溶液″是指其中抗坏血酸与2-酮基-古洛糖酸的比例相对于反应后的溶液来说已经增加的抗坏血酸水溶液。同样，短语″富2-酮基-古洛糖酸的溶液″或者″富2-酮基-古洛糖酸化合物的溶液″是指其中2-酮基-古洛糖酸化合物与抗坏血酸产物的比例相对于反应后的溶液来说已经增加的2-酮基-古洛糖酸或其衍生物的水溶液。本文使用的，2-酮基-古洛糖酸的衍生物可以包括2-酮基-古洛糖酸的酯，双丙酮-2-酮基-古洛糖酸，及其他可以环化为抗坏血酸的2-酮基-古洛糖酸的衍生物。通常，优选L-异构体。
在一个实施方案中，用于减低色泽的钯催化剂与用于增加起始的2-酮基-古洛糖酸或其衍生物到抗坏血酸的转化率的第二催化剂混合在一起。
在优选实施方案中，反应器是活塞流反应器。优选，活塞流反应器中的空速为0.05h-1-500h-1。更优选，活塞流反应器中的空速为0.1h-1-100h-1。也可以使用其他的反应器设计，比如其中催化剂保持浆液状态的连续搅拌釜式反应器，或者滴流床反应器。
另一方面，本发明包括在钯的存在下由2-酮基-古洛糖酸或其衍生物合成的抗坏血酸。优选，与在没有钯的情况下由2-酮基-古洛糖酸或其衍生物合成的抗坏血酸相比，所述抗坏血酸具有较浅的色泽。
在一个实施方案中，所述钯至少部分减少反应中有色副产物的形成。另外，在一个实施方案中，所述钯至少部分催化由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物来制备抗坏血酸的合成。
优选，所述抗坏血酸是由2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-L-古洛糖酸衍生物合成的L-抗坏血酸。因此，在一个实施方案中，2-酮基-古洛糖酸包括来自于用于制备2-酮基-L-古洛糖酸的发酵过程的含水料流。另外，在一个实施方案中，2-酮基-古洛糖酸衍生物包括2-酮基-L-古洛糖酸酯。在另一个实施方案中，2-酮基-古洛糖酸包括2-酮基-L-古洛糖酸双丙酮化物的水解产物。
优选，抗坏血酸的合成在溶剂中进行。更优选，所述溶剂是中等极性的溶剂。在一个实施方案中，所述溶剂包括水。或者，所述溶剂可以包括醇。优选，所述醇包括用作2-酮基-古洛糖酸衍生物的2-酮基-L-古洛糖酸酯的烷氧基部分。
在一个实施方案中，钯负载在基底颗粒上。优选，所述基底包括硫酸钡或者碳。更优选，所述钯包括尺寸范围为1μm-5cm的颗粒，更优选25μm-5cm，更优选100μm-2.5cm，甚至更优选150μm-1.5cm。
优选，2-酮基-古洛糖酸化合物到抗坏血酸的转化仅仅进行到部分转化以避免抗坏血酸产物的过度降解。甚至更优选，抗坏血酸产物与未反应的2-酮基-古洛糖酸或其衍生物分离开来。
在一个实施方案中，合成在活塞流反应器中进行，尽管可以使用其他类型的反应器，比如搅拌釜反应器、流化床和滴流床固定床反应器。
因此，本发明提供用于制备具有较浅色泽的抗坏血酸的方法。2-酮基-L-古洛糖酸在水中或者在酸性溶液的存在下转化为L-抗坏血酸过程中遇到的常见问题是降解产物会生成有色溶液。这些降解产物通常包括随着转化的进行聚积而来的高分子量化合物。因此，随着转化程度的深入，溶液色泽倾向于变得越来越深并最终形成不溶的副产物。通常，抗坏血酸的脱色方法包括使用碳或者其他的固体负载的试剂吸附有色副产物。但是，最终，使用大量的碳或者其他固体脱色剂可能会使成本显著增加。例如，除了需要购买和处理大量吸附剂之外，使用试剂来从抗坏血酸产物上除去色泽还需要大幅扩增反应器来纯化吸收剂以使其不含L-抗坏血酸。相反，本发明教导使用钯催化剂来防止形成色泽，并因此使用更小规模的试剂和附加的反应器单元。
不限于任何理论，在由2-酮基-L-古洛糖酸通过含水或者酸催化合成抗坏血酸中形成的发色体可能是由于2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸分解为糠醛(2-呋喃醛)以及随后聚合造成的。尽管已经描述了糠醛的脱羰作用(形成呋喃和一氧化碳或二氧化碳)(K.J.Jung等人，Informations Chemie，283，135-138(1987))，但并没有证实过使用这类方法来减少抗坏血酸形成过程中的发色体。此外，绝大多数用于分解糠醛的方法在汽相中发挥作用，因此，并不适合于2-酮基-L-古洛糖酸向L-抗坏血酸的液相转化。
钯(Pd)催化剂使得糠醛可以在液相中、在高温和高压下脱羰。钯催化的糠醛脱羰为呋喃的一个实例是使用硫酸钡负载的钯催化剂，该催化剂在糠醛的沸点(162℃)下操作(Eschinazi，H.E.，Bull.Soc.Chim.Fr.，967-969(1952))。负载在氧化铝上的钯也被证明可有效地促进糠醛脱羰为呋喃，尤其是当被碱金属(US 3,007,941；E.L.Kuz′micheva，Uzbeskskii Khimicheski Zhurnal，46-48(1999))或钙(US 3,257,417)促进的时候。另一种用于使糠醛脱羰形成呋喃的活性催化剂是碳载钯(Lejemble，Ph.等人，Chem.Lett.，1403-06(1983)；Lejemble，Ph.等人，Biomass 4,263-74(1984))，在碳酸钾存在的时候碳载钯表现出最高活性。已经有人描述了使用碳酸钾促进的碳载钯催化剂进行糠醛脱羰的动力学(Jung，K.J.等人，Biomass，16，63-76(1988a))并提出了其工业设计(Jung，K.J.等人，Biomass，16，89-96，1988b)。
在设计一种催化剂以用于从抗坏血酸中除去形成假定成色性糠醛中间体方面，先有技术仍旧既没有提示也没有启示。许多方法都在汽相中操作，这与将2-酮基-L-古洛糖酸在水中转化为L-抗坏血酸的方法不相匹配。此外，甚至在液相中，使用碳载钯的方法通常也在没有溶剂的情况下操作。唯一涉及到溶剂的研究中，在高沸点的有机溶剂，比如邻苯二甲酸二丁酯的存在下使用活性不太高的氧化铝载钯催化剂(日本公开1531；1532；1533，化学文摘64，12644(1966)。
此外，糠醛中间体被认为是2-酮基-L-古洛糖酸向L-抗坏血酸顺序转化的最终结果，因此它在反应的过程中聚集。针对未经稀释的糠醛所报道的转换率表明，即使活性最高的催化剂(例如在碳酸钾存在下的碳载钯)(Jung，K.J.等人，1988a)也没有能力以它们在2-酮基-L-古洛糖酸转化为L-抗坏血酸过程中的形成速度降解糠醛中间体。在水中的稀释(即，当用于将2-酮基-L-古洛糖酸在水中转化为L-抗坏血酸时)被预计将只能使上述状况加剧。此外，所有的用于糠醛脱羰作用的最有效的催化剂都使用碱性促进剂，表面上看优选碳酸钾。因为2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸都是酸性的，因此碳酸钾既不与原料相容，也不与产物相容。
本发明描述了这样一种令人惊讶的结果，即钯基催化剂可减少在2-酮基-古洛糖酸或其衍生物转化为抗坏血酸过程中生成的发色体。尽管优选的底物是2-酮基-L-古洛糖酸，但本领域中已知2-酮基-古洛糖酸的其他衍生物也适合于制备抗坏血酸，且更优选L-抗坏血酸。2-酮基-古洛糖酸的这种衍生物包括，但是不局限于，2-酮基-L-古洛糖酸的酯，比如2-酮基-L-古洛糖酸甲酯，2-酮基-L-古洛糖酸乙酯等。另一种优选的底物是2-酮基-L-古洛糖酸的双丙酮化物。
通常，当使用钯催化剂时，该催化剂处于惰性载体上。但是，当用于使抗坏血酸溶液脱色时，载体的选择是催化剂设计中很重要的因素。许多传统的载体，比如铝会导致反应组分2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸分解。其他常见的载体，包括二氧化硅和碱土硅酸盐可能致使催化剂对于糠醛分解无效。在一个实施方案中，所述载体包括碳载体。在另一个实施方案中，所述载体包括硫酸钡载体。因此，优选的催化剂应当选自由负载在各种碳基载体上的钯组成的催化剂，较次优选硫酸钡载钯。
优选用于该方法的负载在碳上的钯催化剂可以通过本领域技术人员公知的任何方法制备，比如通过在碳载体的存在下蒸发钯化合物溶液而进行浸渍的方法。此外，希望的钯催化剂是来自于具有多种钯含量、多种颗粒尺寸和多种碳源的各种不同来源的市售产品。
优选催化剂的确切组成，比如钯含量、碳的类型和颗粒尺寸并不完全由化学性质决定，而是大部分受限于优选的反应器结构。尽管有几种反应器结构，例如但不局限于搅拌釜反应器(以连续或者间歇方式操作)、流化床和固定床反应器(以滴流床或者活塞流反应器方式操作)可用于本发明的方法中，但优选的反应方式是以活塞流反应器方式进行这一反应。当操作该优选的活塞流反应器时，通常优选较大的颗粒，因为它们具有最低的压降并且在操作过程中最不可能被堵塞。但是，当使用较次优选的备选反应器结构时，可能优选其他的颗粒尺寸。例如，在流化床或者连续搅拌釜式反应器中，可能优选其它的颗粒尺寸。比如在流化床或连续搅拌釜反应器，优选较细的(较小的)颗粒，因为较细的颗粒有利用在整个反应器中的分散。因此，尽管可以使用任何的颗粒尺寸，但通常的范围将是在1μm-5cm之间，更优选25μm-5cm，特别优选颗粒尺寸为100μm-2.5cm，和150μm-1.5cm。
来自于商业和实验室来源的负载在载体(即碳)上的钯的含量的正常范围为0.1-10wt％(重量百分率)钯，其中wt％钯是每100克载体上钯的克数。尽管可以预计含最高浓度钯的催化剂将是优选的催化剂，但含高浓度钯的催化剂通常是用粉末状(即非常小的颗粒尺寸)的载体获得的。通常，用于抗坏血酸合成的优选的反应器模式需要具有相对较大颗粒尺寸的催化剂。在较大尺寸的颗粒上负载钯通常限制着可达到的钯含量的范围。例如，使用适合于活塞流反应器的优选的颗粒尺寸通常导致钯的含量为0.1-5wt％钯，典型的是0.5-3wt％钯。因此，与该优选的催化剂尺寸一致，优选的范围应当是0.1-10wt％钯，更优选0.1-5wt％钯，最优选1-3wt％钯。
任何碳源都可以用作该方法的载体。商品碳载体的典型来源涵盖了含碳物质的全部范围，包括木材、骨骼、蛋壳、煤和聚合物。与优选的活塞流反应器操作方式一致，碳载体应当选自粒度范围为1μm-5cm的碳，更优选25μm-5cm，特别优选的颗粒尺寸为100μm-2.5cm以及150μm-1.5cm。具有这种特性的商品碳源是可获得的，此外，也可利用满足这些标准的负载在碳上的商品钯源。通常，满足这些标准的商品催化剂是颗粒状的或者是在加入粘合剂和/或应用压力后将较细的碳粒子挤压成丸粒而形成的丸粒。但是，当形成催化剂时，也可能得到其他的形状，比如，如US 6,235,673中所述，在将物质负载在碳化聚合物上时形成的球体。
所述催化剂可以是反应器中存在的唯一的催化物质，或者所述催化剂可以与其他催化组分物理混合。因此，在一个实施方案中，反应器包括钯催化剂和第二催化剂的混合物，所述第二催化剂可以用来加速2-酮基-L-古洛糖酸向L-抗坏血酸转化，同时仍然保持碳载钯使色泽变浅的作用。第二催化剂可以是均相催化剂，比如盐酸，或者是多相催化剂，比如Amberlyst 15。其中负载在碳载体上的钯以与其他组分形成的物理混合物的形式进行使用的改型方案均属于本发明的范围。
此外，在催化剂中存在其他的元素也在本发明的范围之内。例如，在钯或者碳中存在杂质仿佛并没有害的，尽管存在含铁或锰的无机物可能需要额外小心以避免存在氧和随后L-抗坏血酸产物的氧化。在另一个实施方案中，钯催化剂包括可溶的碱金属或者碱土元素源。
2-酮基-古洛糖酸的来源在该方法中是不重要的。用于由葡萄糖(S.Anderson等人，Science，230，144-149(1985))或者山梨糖(Y.Saito，Biotechnol.Bioeng.，58，309-315，1998)制备2-酮基-L-古洛糖酸的可供选择的方法在继续研制。通常，起始的2-酮基-L-古洛糖酸是由山梨糖或者葡萄糖的发酵得到的。优选，使用诸如电渗析、离子交换或者结晶的方法对这一滤液进行初始纯化以除去固体，但是这不是本发明操作的前提条件。或者，2-酮基-L-古洛糖酸化合物可以包括2-酮基-L-古洛糖酸双丙酮化物或者2-酮基-L-古洛糖酸酯的水解产物。不管2-酮基-L-古洛糖酸化合物是什么来源，优选其浓度大约为1-40wt％，更优选约5-30wt％，甚至更优选8-25wt％。
所述反应通常在溶剂中进行。溶剂可以选自多种有机溶剂乃至水，并且溶剂的选择仅仅受限于2-酮基-L-古洛糖酸及其衍生物和L-抗坏血酸产物在溶剂中的溶解度。因为2-酮基-L-古洛糖酸及其衍生物在非极性溶剂中的溶解度有限，所以优选的溶剂应当至少具有中等极性。例如，从2-酮基-L-古洛糖酸合成抗坏血酸可以使用含水溶剂。在一个实施方案中，所述溶剂是水。在另一个实施方案中，尤其是其中使用2-酮基-L-古洛糖酸的酯时，所述溶剂包括相应于2-酮基-L-古洛糖酸酯烷氧基部分的醇。因此，在一个实施方案中，所述溶剂是甲醇。在另一个实施方案中，所述溶剂是乙醇。
本文中定义的″极性″包括具有以下实体的分子，其中分子中电子的分布不相称，导致在分子相对的两端存在部分净的负电荷和部分净的正电荷。因此，极性溶剂包括诸如水、醇、亚砜和砜(例如环丁砜)、酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)和腈的溶剂。中等极性的溶剂包括酮、酯等。
操作压力取决于使用的温度。优选，反应在25-250℃的温度范围内操作，更优选反应在75-200℃的温度范围内操作，在最高温度时，水的蒸气压将为25大气压(370psi)，但是在100℃以下，水的蒸气压将低于1大气压(14.6psi)。因此，反应可以在非常宽的压力范围内操作，压力范围为0.1-100大气压都是可行的。但是，与优选的75-200℃的温度范围一致，优选的操作压力应当在0.7-17大气压(10-250psi)的绝对压力范围内。
另外，尽管对本发明的操作而言不是很关键的，但优选反应和产物在非氧化性(无氧)气氛中操作和储存。无氧储存/反应条件通常通过使用二氧化碳、氮气、氩气等等来实现，并且往往在稍微高的压力下实现。
用于L-抗坏血酸合成的使用钯催化剂的生产系统本发明也提供使用钯作为使抗坏血酸色泽变浅的手段的反应器和生产系统。因此，在另一方面，本发明包括在由含2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物的原料合成抗坏血酸时降低所形成色泽深度的体系，该体系包括用于在钯的存在下进行所述合成的反应器。
在一个实施方案中，所述体系包括含有固体钯催化剂的反应器；在反应器中的至少一个开口提供将原料转移到反应器中和将合成的抗坏血酸产物从反应器中出料的装置；用于加热反应器的装置；和用于控制反应器中压力的装置。
在一个实施方案中，钯减少反应中有色副产物的形成。另外，在一个实施方案中，钯至少在某种程度上催化由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物来制备抗坏血酸的合成。因此，钯可以提高由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成抗坏血酸的总体效率，比如通过除去抑制反应或者反应器体系性能的有色中间体来实现。
优选，抗坏血酸包括由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成的L-抗坏血酸。在一个实施方案中，2-酮基-L-古洛糖酸包括来自于用于制备2-酮基-L-古洛糖酸的发酵过程的水溶液。在另一个实施方案中，2-酮基-L-古洛糖酸包括来自于2-酮基-L-古洛糖酸的双丙酮化物或者2-酮基-L-古洛糖酸酯的水解的2-酮基-L-古洛糖酸水溶液。在一个实施方案中，2-酮基-L-古洛糖酸衍生物包括2-酮基-L-古洛糖酸酯。
优选，所述体系包括用于由糖生成2-酮基-古洛糖酸或其衍生物的发酵设备。更优选，所述体系还包括用于纯化从合成抗坏血酸用的发酵设备中分离出来的2-酮基-L-古洛糖酸的装置。
在一个实施方案中，所述体系包括用于将未反应的2-酮基-古洛糖酸原料与抗坏血酸产物分离开来的装置。优选，将未反应的2-酮基-古洛糖酸原料与抗坏血酸产物分离开来的装置包括把未反应的原料循环回反应器中的设备。更优选，循环装置包括连续分离抗坏血酸产物与未反应的2-酮基-古洛糖酸原料以形成富抗坏血酸的溶液和富2-酮基-古洛糖酸化合物的溶液，后者循环回反应器中。
优选，L-抗坏血酸的合成在溶剂中进行。更优选，所述溶剂是中等极性的溶剂。在一个实施方案中，所述溶剂包括水。或者，所述溶剂可以包括醇。优选，所述醇包括用作2-酮基-古洛糖酸衍生物的2-酮基-L-古洛糖酸酯的烷氧基部分。
在一个实施方案中，所述反应器包括活塞流反应器。当使用活塞流反应器时，活塞流反应器中的空速范围优选在0.05h-1-500h-1之间。更优选，活塞流反应器中的空速为0.1h-1-100h-1。
在一个实施方案中，钯负载在基底颗粒上。优选，所述基底包括碳或者硫酸钡。在一个实施方案中，所述钯包括尺寸范围为1μm-5cm的颗粒，当使用活塞流反应器时，钯优选包括尺寸范围为25μm-5cm的颗粒，更优选100μm-2.5cm，甚至更优选150μm-1.5cm。
反应通常在高温和高压下进行，尽管压力取决于所使用的温度。因此，在较高的温度下，蒸气压通常为约25大气压，但是在100℃以下，压力低于1大气压。因此，在至少一部分合成过程中，反应器优选被加热到25℃-250℃的温度范围内，甚至更优选，在至少一部分合成过程中反应器被加热到75℃-200℃的温度范围内。还优选，在至少一部分合成过程中反应器保持在0.1大气压-约100大气压的绝对压力下，甚至更优选，在至少一部分合成过程中反应器保持在0.7大气压-约17大气压的绝对压力下。
本发明的体系包括连续和间歇反应器模式。尽管进行这一反应的优选方法是在活塞流反应器中，但其他的反应器结构同样是有效的并且可以用于本发明的操作。
活塞流反应器特别适合于本发明的方法，因为它存在一种允许在动态时帧内除去L-抗坏血酸的反应器模式，这样会将产物的降解降到最低。在一个实施方案中，反应物输送通过装有碳载钯催化剂的反应器。或者，也可以包括用于提高2-酮基-L-古洛糖酸化合物转化为L-抗坏血酸的转化率的第二催化剂。通常，反应以单次混合物或者″活塞″的形式移动通过反应器，这样在流动的末尾处L-抗坏血酸的浓度增加，而2-酮基-L-古洛糖酸衍生物的浓度则降低，这是相对于先前流体中L-抗坏血酸和2-酮基-L-古洛糖酸衍生物的浓度来说。
在活塞流反应器操作方式中，反应的重要参数是空速，其中空速定义为溶液的加入体积流率/反应器的体积。通常，反应所需的空速随希望的转化率和选择性以及反应的温度发生变化。因此，尽管空速可以在宽范围内进行变化，但是在优选实施方案中，很可能要通过以往的经验来确定。优选，空速为0.05h-1-500h-1。更优选，空速为0.1h-1-100h-1。
在使用活塞流反应器时，2-酮基-L-古洛糖酸化合物到L-抗坏血酸的转化优选仅仅进行一部分以避免L-抗坏血酸产物的过度降解。还优选，在本发明的部分转化方式中，使用本领域公知的简单方法将固体酸催化剂与2-酮基-L-古洛糖酸化合物和L-抗坏血酸的水溶液分离开来。在一个实施方案中，在2-酮基-L-古洛糖酸化合物初步部分转化为L-抗坏血酸之后，分离L-抗坏血酸，并将来反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物循环回反应器中。这一分离通过将未反应的2-酮基-L-古洛糖酸循环回反应器而使总反应效率得以提高，同时将L-抗坏血酸产物的分解降到最低，由此提高了抗坏血酸的总收率。操作反应体系时使2-酮基-L-古洛糖酸进行部分转化并加以循环步骤显著提高了抗坏血酸的总收率。抗坏血酸长时间处于反应条件下时是不稳定的(例如P.P.Regna和B.P.Caldwell，J.Am.Chem.Soc.，66，246-250页，1944)，会进行二次分解反应。抗坏血酸的单程工艺收率受限于抗坏血酸在反应器中的这一后继反应，并且这一性能遵循典型的连续级次过程(consecutive order process)。因此，对于单程反应器生产能力来说存在一个最佳值，对高转化率的追求可能是有害的，因为导致产生高转化率的条件会促进产物的分解。
因此，通过任何上述分离，可以回收未反应的2-酮基-L-古洛糖酸化合物并将其循环回反应器中。在循环回反应器之前，可以对循环的2-酮基-L-古洛糖酸化合物进行纯化和/或浓缩。可能希望存在随后的产品分离单元、纯化单元和再循环回路，这些都包括在本发明的范围内。
把L-抗坏血酸从由2-酮基-L-古洛糖酸化合物和L-抗坏血酸组成的水溶液转化物流分离出来并把2-酮基-L-古洛糖酸化合物进行有效循环的方法在本领域中是已知的。例如，用于随后从2-酮基-L-古洛糖酸中分离和纯化L-抗坏血酸的示范性的产品分离方法包括分级结晶、电渗析膜分离、色谱法等。通常，对于直接从含大量2-酮基-L-古洛糖酸的工艺物流中回收抗坏血酸来说，结晶可能不太有效，除非与其他分离方法结合起来(例如参见US 5,817,238)。
用阴离子交换树脂操作的电渗析膜可以用来将抗坏血酸与2-酮基-L-古洛糖酸分离开来，因为这两个组分具有不同的pKa值(EP 0554090和US 4,767,870以及6,004,455)。一旦实现分离，2-酮基-L-古洛糖酸就可以循环回转化步骤中并可以回收抗坏血酸。
另外，各种色谱法都能够分离2-酮基-L-古洛糖酸和抗坏血酸。例如，US 5,817,238描述了一种从抗坏血酸结晶所得到的滤液中回收抗坏血酸的方法。或者，抗坏血酸可以吸附到树脂上，然后使用中性溶剂解吸，其中洗脱液中抗坏血酸的浓度至少浓缩到与原料流水溶液中的抗坏血酸浓度相同(WO 97/13761)。或者，可以使用模拟移动床(SMB)色谱法(参见例如共同所有的专利申请10/036,912和10/037,126，两者均于2001年12月21日提交，并在此引入作为参考)。
本发明反应器体系的示意图示于图1。因此，在图1所示的实施方案中，含有2-酮基-古洛糖酸底物的原料(10)从原料罐(80)经由管路(20)被泵送(60)到反应器(30)当中。在整个体系中根据需要使用多个压力调节器(例如50，110)和背压调节器(150)控制压力。
任选地，原料在泵送入反应器(30)之前进行过滤(70)。反应器(30)中装有钯催化剂。例如，如图1所述，反应器(30)可以包括装有固体钯的盘管。尽管所示出的实施方案使用螺旋形活塞流型模式，但如这里所描述的，本发明可以考虑使用允许2-酮基-古洛糖酸底物在适合于将2-酮基-古洛糖酸底物经含水或者酸性催化方式转化为抗坏血酸的条件下与固体钯接触的任何反应器模式。
在一个实施方案中，反应器包括至少一个开口(55)，用于使原料转移到反应器中。在所示的实施方案中，反应器(30)还包括用于从反应器中除去合成的抗坏血酸产物的第二个开口(65)。还有，所述体系优选包括用于加热反应器的装置，比如产生受热区域(35)的加热器或者循环油浴(40)，因为抗坏血酸通常是在高温和减压条件下形成的。在一个实施方案中，反应器开口(55，65)包括伸出受热区域的导线。
一旦反应完成，或者更优选部分完成，则抗坏血酸产物经由至少一个出口(65)从反应器(30)中排出以经由管路(25)转移到成品罐(130)中。所述体系可以包括用于冷却反应产物的装置(90)，以及用于纯化产物的过滤器(95)或其他装置。
如本发明中所述，2-酮基-古洛糖酸底物可以通过糖的发酵生成。发酵体系(图1未示出)可以直接进料到反应器中，或者可以注入存储系统，比如原料罐(80)中。
同样如本发明中所述，反应可以只部分完成，并将未反应的2-酮基-原料再循环以避免L-抗坏血酸产物的过度降解。例如，抗坏血酸产物(100)可以通过本发明中所述的一种分离方法处理以从抗坏血酸产物中分离出未反应的2-酮基-古洛糖酸，并将2-酮基-古洛糖酸循环回反应器(或者反应器之前的储罐)中并进一步纯化抗坏血酸产物。
实施例参考以下非限定性实施例可以进一步理解本发明。
如本发明所述，对反应器性能的两种关键的度量是2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)的转化率和对于抗坏血酸(AsA)的选择性。它们是用以下表达式由反应器原料和产物的组成简单地计算出来KLG_转化率， AsA_选择性， 其中xij是反应器原料或产物(j)中KLG或AsA的重量组成(i)。
实施例1催化剂的制备将氯化钯(0.532克，3毫摩尔)溶于25毫升浓氨水和60毫升蒸馏水的混合物中。然后将此溶液加入到12×40目(1.70毫米-0.425毫米)的活性炭颗粒(50.0克)中，其中活性炭颗粒的BET表面积超过800m2/克，并使其处于蒸发皿中。混合物在连续搅拌下于蒸汽浴上加热直到变得自由流动，然后转移到长106厘米、外径为25毫米的石英管中。将含有混合物的石英管置于三元管式电炉(electric tube furnace)中以使混合物大约位于炉中61厘米长的加热区域的中心。使氮气以100标准立方厘米每分钟的速度连续通过催化剂床，并使所述管在2小时内从环境温度加热到300℃，在300℃下保温2小时，然后冷却回到环境温度。用这种方式制备的催化剂包含1.28％的Pd，密度为0.57克每毫升。
实施例22-酮基-L-古洛糖酸向L-抗坏血酸的转化使用基因修饰的Pantoea citrea发酵葡萄糖，随后经由微量过滤和电渗析进行部分纯化得到2-酮基-L-古洛糖酸溶液，紧接着除去一部分水并进行结晶得到2-酮基-L-古洛糖酸一水合物，它是一种纯化的结晶物质。为了进行该试验，将110克以上得到的结晶2-酮基-L-古洛糖酸一水合物溶解在890毫升水中而制得结晶2-酮基-L-古洛糖酸的水溶液。高压液相色谱法(HPLC)分析表明，所得溶液包含有10.41wt％的2-酮基-L-古洛糖酸和0.05wt％的L-抗坏血酸。该溶液用作这一试验的整个过程中的原料。
反应器的供料系统由含水2-酮基-L-古洛糖酸(其制备与组成如上所述)的储罐组成，它通过高压特氟隆管(外径(OD)为0.318厘米(1/8英寸)，内径(ID)为0.16厘米(1/16英寸))与高压液相色谱(HPLC)泵相连。除非另有说明，这一试验中使用的所有的特氟隆管均具有相同的尺寸，并且在适当的时候，使用PFTE接头进行连接。HPLC泵的出口经由高压特氟隆管连接到减压阀上(减压阀的压力设定为50磅/平方英寸(psi))，随后是压力表(减压阀和压力表的材料均为316不锈钢)，它们通过适当的PFA异径联管顺序组装以将整个组合件连接到HPLC泵上。
反应器由74厘米(29英寸)长的特氟隆PFA管组成，其管壁厚为0.16厘米(1/16英寸)，外径为0.95厘米(3/8英寸)(反应器体积＝21毫升)。管的末端安装有特氟隆PFA压力接头。然后通过以下步骤装填反应器1)在反应器的末端放置小的玻璃绵塞；2)加入少量的粗砂(约1厘米)；3)加入以上制备的碳载钯催化剂直到距离顶部约1.5厘米，连续轻轻击打以确保装填良好；接着，4)在碳载钯催化剂顶上再加入少量的粗砂(大约1厘米)；和5)再加入玻璃绵塞以密封反应器的第二末端。
使用高压特氟隆管以及适当的特氟隆PFA异径联管将供料系统的出口连接到反应器的进口上。反应器在150℃的温度下不应该在＞3.5大气压的表压(51psig)下操作，因为接头的额定值不允许在超越这些参数的反应条件下操作。为了安全起见，最好使反应器的温度上限为140℃，压力维持在低于3.5大气压下。
反应器浸于循环的油浴中，反应器的出口使用适当的PFA异径联管连接到75厘米长的高压特氟隆管上。将整段高压特氟隆管置于室温水浴中，其出口使用壁厚为0.16厘米(1/16英寸)的高压特氟隆PFA管和适当的PFA异径联管连接到压力表(316不锈钢)上。然后压力表连接到背压调节器(316不锈钢)上，该背压调节器用来使反应器的压力保持在溶剂(水)的蒸气压以上。使用适当的引入到接受容器(圆底烧瓶)中的PFA异径联管将背压调节器的出口连接到一段高压特氟隆管上。通过将带有隔膜的进气口配置于圆底烧瓶的顶部和用高压特氟隆管穿透隔膜并将进气口连接氮源上而保持氮气气氛。所需的圆底烧瓶的尺寸根据流速和样品时间长度的不同进行变化。通常，50毫升或者100毫升的烧瓶就足够了。
将包围反应器的油浴温度提高到145℃，使用以上制备的2-酮基-L-古洛糖酸溶液以0.50毫升/分钟的流速开启HPLC泵。定期取样并如下所述通过HPLC进行分析。反应器在操作约9小时时达到稳态。在这里，稳态是指化学分析一致、色泽一致的状态。在稳态下，在约11小时期间内取出10个样品。
通过高压液相色谱法分析样品，使用的色谱柱为Inertsil ODS2Keystone Scientific Part#155-181，150×4.6，5μm(DraChrom Cat#155-181，DraChrom，Greensboro，NC)，检测器为Applied Biosystems783a可编程吸光率检测器(检测波长205纳米)。流动相由用蒸馏水将10.55克磷酸一钾、3.4克四丁铵磷酸盐、和2.59毫升浓磷酸在容量瓶中稀释到1000毫升后的溶液组成。分析样品是通过使用容量瓶将125μl从反应器中取出的液体样品用水稀释到50毫升来制备的。将5μl样品加入到色谱柱中并以1.0毫升/分钟的流速洗脱。通过与把重结晶的2-酮基-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸以各种浓度溶解在水中形成的一系列标准溶液的响应值相比较而进行定量分析。标准溶液要保持新鲜并每日测定。
反应器排出物的平均浓度为4.39％的2-酮基-L-古洛糖酸和3.85％的L-抗坏血酸。这表示2-酮基-L-古洛糖酸的转化率为58％，对于L-抗坏血酸的选择性为71％。排出物的可见光谱示于图2(黑线)。
实施例3对比实施例重复实施例2，不同之处在于不使用钯催化剂，反应器中装填12×40目(1.70毫米-0.425毫米)的没有加入任何钯的活性炭颗粒。这些颗粒与用于制成碳载钯混合物的颗粒相同(来自于同一容器)。
反应器排出物的平均浓度为3.75％的2-酮基-L-古洛糖酸和3.89％的L-抗坏血酸。这表示2-酮基-L-古洛糖酸的转化率为64％，对于L-抗坏血酸的选择性为65％。记录稳态下的可见光谱并与实施例1中得到的光谱进行比较(图2；白线)。
实施例4中试装置研究这一试验的设计是用来检验本发明的体系是否可以放大来制备生产量的L-抗坏血酸。另外，该试验用来检测当体系长时间操作(几天和几周)时催化剂的稳定性。
如实施例2中所述，使用基因修饰的Paiitoea citiea发酵葡萄糖，随后经由微量过滤和电渗析进行部分纯化制备2-酮基-L-古洛糖酸溶液。通过HPLC分析表明，通过这一方法得到的水溶液包含2-酮基-L-古洛糖酸和痕量的L-抗坏血酸。为了这一试验，得到两个独立的批次，并且这两个批次在两种不同的条件下操作。以下具体说明该试验各个阶段的原料分析。
反应器由123英寸(310厘米)长、外径为3/8英寸(1厘米)的钛管构成，钛管的壁厚为1/16英寸(1.6毫米)，卷成9英寸(23厘米)的盘管，并且包括导线这一导线位于从把反应器连接到体系的其余部分的螺旋形盘管的中心起计算约12英寸(30厘米)处。反应器的前端(入口端)连接到将原料泵送通过反应器的高压泵上，后端连接到收集系统上。所述收集系统包括由约一英尺长，直径、厚度以及构成材料与反应器所用相同的套管构成的冷却区；布滤器；背压调节器；和定期排出并取样的产物收集容器。冷却系统各组成部分的相对位置如图1所示。含有钯催化剂的螺旋形盘管置于加热的循环油浴中。
在第一批次试验中，油浴加热到170℃，背压调节器设定为使反应器出口处的设定值大约为900-1000kPa，这一设置的选择足以将反应器出口处的压力提高到阻止含水反应溶剂(水)的沸腾(即大于791kPa)。这一试验用的原料(11.04％的2-酮基-L-古洛糖酸和0.26％的L-抗坏血酸)以14mL/分钟的速度用泵送通过反应器，并且允许反应器在开始取样之前平衡大约5天时间。反应器在170℃下操作，流速为14毫升/分钟，操作8天。
收集样品并通过HPLC分析实验过程中抗坏血酸产物和2-酮基-L-古洛糖酸原料。每天取样若干次直到反应器在大约5天时达到稳态。此时，每天取样一两次。向L-抗坏血酸的平均转化率为55％，对于L-抗坏血酸的平均选择性为78％。在试验过程中，在10％的水稀释液中，在450纳米处测定的平均色泽为0.52吸光率单位。在8天的试验过程中，任何一个上述测量值的变化几乎没有。
对于第二批次的试验，使用看上去较浅的原料2-酮基-L-古洛糖酸底物。尽管色泽较浅，但所述第二原料(9.51％的2-酮基-L-古洛糖酸和0.15％的L-抗坏血酸)与第一批次试验所用的原料制备方法相同。对于第二批次的试验，温度提高到180℃，泵送速率提升到18毫升/分钟。为了保持反应溶剂(水)处于液相，重新设定背压调节器以使反应器出口处的压力保持在高于1001kPa(在这一温度下水的正常沸点)。因此，对调节器进行设定以将第二压力表的压力保持在大约1100-1200kPa。该工艺在这些条件下总共操作18天。向L-抗坏血酸的平均转化率为59％，对于L-抗坏血酸的平均选择性为70％。在10％的水稀释液中于450纳米处测定的平均色泽为0.33吸光率单位。同样，在整个操作过程中，这些值的变化微乎其微。
因此，这个试验表明长期使用含有固体钯催化剂的活塞流反应器体系可用于生成具有较浅色泽的L-抗坏血酸产物。另外，制备高质量L-抗坏血酸的连续工艺总共进行31天，这表明可长时间稳定运行。
就以上所述而论，本发明各组成部分之间的最佳关系(包括型式、功能和操作方式的变化)对本领域技术人员来说被认为是显而易见的，所有与说明书中描述的那些等价的关系均被确定为包括在本发明中。上文仅仅被认为是对本发明原则的例证性描述。因为许多的改变和变化对本领域技术人员来说将是显而易见的，本发明不想受限于所示的和所述的确切结构和操作，属于附加权利要求范围内的所有适当的改变和等价物均被认为属于本发明的构思范围内。
此外还应理解，本发明中使用的措辞和术语是为了说明目的，并且不应当认为起限制作用。本领域技术人员将理解，本公开内容所基于的概念可以很容易地用作实施本发明若干目的时结构、方法和体系的设计依据。权利要求被认为包括这些等价的结构，只要它们不背离本发明的精神和范围即可。
权利要求
1.在由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成抗坏血酸时降低所形成色泽深度的方法，该方法包括在钯的存在下进行所述合成。
2.根据权利要求1的方法，其中钯至少部分减少有色副产物的形成。
3.根据权利要求1的方法，其中抗坏血酸包括由2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成的L-抗坏血酸。
4.根据权利要求1的方法，其中2-酮基-古洛糖酸衍生物包括2-酮基-古洛糖酸酯。
5.根据权利要求1的方法，其中2-酮基-古洛糖酸包括来自于用于制备2-酮基-L-古洛糖酸的发酵过程的水溶液。
6.根据权利要求1的方法，其中2-酮基-古洛糖酸包括来自于2-酮基-L-古洛糖酸的双丙酮化物或者2-酮基-L-古洛糖酸酯的水解的2-酮基-L-古洛糖酸水溶液。
7.根据权利要求1的方法，其中所述合成在极性溶剂中进行。
8.根据权利要求1的方法，其中所述合成在水中进行。
9.根据权利要求1的方法，其中所述合成在醇中进行。
10.根据权利要求9的方法，其中所述合成在相应于用作2-酮基-古洛糖酸衍生物的2-酮基-L-古洛糖酸酯的烷氧基部分的醇中进行。
11.根据权利要求1的方法，其中钯负载在基底颗粒上。
12.根据权利要求11的方法，其中所述基底包括碳或者硫酸钡。
13.根据权利要求11的方法，其中钯包括尺寸范围为1μm-5cm的颗粒。
14.根据权利要求11的方法，其中钯包括尺寸范围为25μm-5cm的颗粒。
15.根据权利要求11的方法，其中钯包括尺寸范围为100μm-2.5cm的颗粒。
16.根据权利要求1的方法，其中所述合成包括在钯的存在下加热2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物。
17.根据权利要求16的方法，其中加热步骤在约25-约250℃的温度下进行。
18.根据权利要求16的方法，其中加热步骤在约75-约200℃的温度下进行。
19.根据权利要求16的方法，其中加热步骤在0.1大气压-约100大气压的绝对压力下进行。
20.根据权利要求16的方法，其中加热步骤在0.7大气压-约17大气压的绝对压力下进行。
21.根据权利要求1的方法，其中由2-酮基-L-古洛糖酸合成抗坏血酸包括1-40wt％的2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物的水溶液。
22.根据权利要求1的方法，其中所述合成包括5-30wt％的2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物的水溶液。
23.根据权利要求1的方法，其中所述合成包括8-25wt％的2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物的水溶液。
24.根据权利要求1的方法，其中2-酮古洛糖酸或其衍生物向抗坏血酸的转化仅仅进行至部分转化。
25.根据权利要求24的方法，还包括以下步骤从合成中移走含有未反应的2-酮基-古洛糖酸或其衍生物和抗坏血酸产物的反应后的溶液；将反应后的溶液中的抗坏血酸与未反应的2-酮基-古洛糖酸化合物分离开来，以形成富抗坏血酸的溶液和富未反应的2-酮基-古洛糖酸化合物的溶液；以及使含有未反应的2-酮基-古洛糖酸化合物的溶液循环回反应器中。
26.根据权利要求1的方法，其中钯与用于增加起始的2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物到抗坏血酸的转化率的第二催化剂混合。
27.根据权利要求1的方法，其中所述合成在活塞流反应器中进行。
28.在钯的存在下由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成的抗坏血酸。
29.根据权利要求28的抗坏血酸，其中所述抗坏血酸包含的色泽比在没有钯的情况下由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成的抗坏血酸要浅。
30.根据权利要求28的抗坏血酸，其中钯至少部分减少有色副产物的形成。
31.根据权利要求28的抗坏血酸，还包括由2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成的L-抗坏血酸。
32.根据权利要求28的抗坏血酸，其中2-酮基-古洛糖酸包括来自于用于制备2-酮基-L-古洛糖酸的发酵过程的水溶液。
33.根据权利要求28的抗坏血酸，其中2-酮基-古洛糖酸包括来自于2-酮基-L-古洛糖酸的双丙酮化物或者2-酮基-L-古洛糖酸酯的水解的2-酮基-L-古洛糖酸水溶液。
34.根据权利要求28的抗坏血酸，其中2-酮基-古洛糖酸衍生物包括2-酮基-L-古洛糖酸酯。
35.根据权利要求28的抗坏血酸，其中所述合成在极性溶剂中进行。
36.根据权利要求28的抗坏血酸，其中所述合成在水中进行。
37.根据权利要求28的抗坏血酸，其中所述合成在醇中进行。
38.根据权利要求37的抗坏血酸，其中所述合成在相应于用作2-酮基-古洛糖酸衍生物的2-酮基-L-古洛糖酸酯的烷氧基部分的醇中进行。
39.根据权利要求28的抗坏血酸，其中钯负载在基底颗粒上。
40.根据权利要求39的抗坏血酸，其中所述基底包括硫酸钡或者碳。
41.根据权利要求39的抗坏血酸，其中钯包括尺寸范围为1μm-5cm的颗粒。
42.根据权利要求39的抗坏血酸，其中钯包括尺寸范围为25μm-5cm的颗粒。
43.根据权利要求39的抗坏血酸，其中钯包括尺寸范围为100μm-2.5cm的颗粒。
44.根据权利要求28的抗坏血酸，其中2-酮基-古洛糖酸或其衍生物向抗坏血酸的转化仅仅进行至部分转化。
45.根据权利要求44的抗坏血酸，其中抗坏血酸产物与未反应的2-酮基-古洛糖酸或其衍生物分离开来。
46.根据权利要求28的抗坏血酸，其中所述合成在活塞流反应器中进行。
47.用于降低由2-酮基-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物作为原料所合成的抗坏血酸的色泽深度的体系，该体系包括用于在钯的存在下进行所述合成的反应器。
48.根据权利要求47的体系，还包括含有固体钯的反应器；在反应器上的至少一个开口，作为将原料转移到反应器中并将合成的抗坏血酸产物从反应器中脱除的装置；用于加热反应器的装置；和用于控制反应器中压力的装置。
49.根据权利要求47的体系，其中钯至少部分减少反应中有色副产物的形成。
50.根据权利要求47的体系，其中所述抗坏血酸包括由2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-古洛糖酸衍生物合成的L-抗坏血酸。
51.根据权利要求47的体系，其中2-酮基-古洛糖酸衍生物包括2-酮基-L-古洛糖酸酯。
52.根据权利要求47的体系，其中2-酮基-古洛糖酸包括来自于用于制备2-酮基-L-古洛糖酸的发酵过程的水溶液。
53.根据权利要求47的体系，其中2-酮基-L-古洛糖酸包括来自于2-酮基-L-古洛糖酸的双丙酮化物或者2-酮基-L-古洛糖酸酯的水解的2-酮基-L-古洛糖酸水溶液。
54.根据权利要求47的体系，还包括用于由糖生成2-酮基-L-古洛糖酸或者其衍生物的发酵设备。
55.根据权利要求54的体系，还包括用于纯化从抗坏血酸合成所用的发酵设备中分离出来的2-酮基-L-古洛糖酸的装置。
56.权利要求47的体系，还包括用于将未反应的2-酮基-古洛糖酸原料与抗坏血酸产物分离开来的装置。
57.权利要求56的体系，其中将未反应的2-酮基-古洛糖酸原料与抗坏血酸产物分离开来的装置包括将至少一部分未反应的2-酮基-古洛糖酸原料循环回反应器的设备。
58.权利要求57的体系，其中循环装置包括连续分离抗坏血酸产物与未反应的2-酮基-古洛糖酸原料以形成富抗坏血酸的溶液和富2-酮基-古洛糖酸化合物的溶液，后者循环回反应器当中。
59.根据权利要求47的体系，其中所述合成在极性溶剂中进行。
60.根据权利要求47的体系，其中所述合成在水中进行。
61.根据权利要求47的体系，其中所述合成在醇中进行。
62.根据权利要求61的体系，其中所述合成在相应于用作2-酮基-古洛糖酸衍生物的2-酮基-L-古洛糖酸酯的烷氧基部分的醇中进行。
63.根据权利要求48的体系，其中反应器包括活塞流反应器。
64.权利要求63的体系，其中活塞流反应器中的空速为0.05h-1-500h-1。
65.权利要求63的体系，其中活塞流反应器中的空速为0.1h-1-100h-1。
66.根据权利要求47的体系，其中钯负载在基底颗粒上。
67.根据权利要求66的体系，其中所述基底包括碳或者硫酸钡。
68.根据权利要求66的体系，其中钯包括尺寸范围为25μm-5cm的颗粒。
69.根据权利要求66的体系，其中钯包括尺寸范围为100μm-2.5cm的颗粒。
70.权利要求48的体系，其中反应器在至少一部分合成过程中被加热到25℃-250℃的温度范围。
71.权利要求48的体系，其中反应器在至少一部分合成过程中被加热到75℃-200℃的温度范围。
72.根据权利要求48的体系，其中在至少一部分合成过程中反应器保持在0.1大气压-约100大气压的绝对压力下。
73.根据权利要求48的体系，其中在至少一部分合成过程中反应器保持在0.7大气压-约17大气压的绝对压力下。
全文摘要
本发明描述了具有较浅色泽的抗坏血酸的合成。本发明使用钯催化剂来由2－酮基－古洛糖酸或2－酮基－古洛糖酸衍生物来合成抗坏血酸。所述钯催化剂可以包括惰性载体，比如碳或者硫酸钡，但不局限于此。和其它钯催化剂不同的是，本发明的催化剂在适合于抗坏血酸合成的含水条件下是有活性的。本发明也描述了用于在固体钯催化剂存在下将2－酮基－古洛糖酸或2－酮基－古洛糖酸衍生物转化为抗坏血酸的体系以及通过本发明的方法制备的具有较浅色泽的抗坏血酸。
文档编号C07B61/00GK1568319SQ02820023
公开日2005年1月19日 申请日期2002年10月9日 优先权日2001年10月9日
发明者J·R·措勒 申请人:伊斯曼化学公司