无定形和结晶形的氯沙坦钾及其制备方法

专利名称：无定形和结晶形的氯沙坦钾及其制备方法
相关申请的交叉引用本申请要求2001年11月14日提交的美国临时申请序号60/333,034和2002年8月5日提交的美国临时申请序号60/401,278的权益，二者通过引用结合到本文。
本发明领域本发明涉及新的无定形氯沙坦钾、新的结晶氯沙坦钾水合物、新的晶形IV氯沙坦钾及其溶剂合物、新的晶形V氯沙坦钾及其溶剂合物；所述化合物的制备方法；含所述化合物的组合物以及所述化合物在医学领域的用途。本发明还涉及晶型I和晶型II氯沙坦钾新的制备方法。
本
背景技术：
氯沙坦钾，又称作2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]-1H-咪唑-5-甲醇一钾盐，为竞争性AT1血管紧张素II受体拮抗剂，其结构为下式(I) 激活心脏和动脉血管平滑肌细胞外膜上的AT1受体导致组织收缩。八-肽血管紧张素II激活AT1受体。当人的水合状态、钠摄入量和其他生理指标变化时，血管紧张素II帮助维持恒定血压。血管紧张素II还执行调控作用，包括抑制肾排泄钠，抑制去甲麻黄碱(norephedrin)重摄取以及刺激醛固酮生物合成。通过抑制血管紧张素II与AT1受体的结合，氯沙坦阻断AT1受体介导的血管收缩。人们发现对血管紧张素II(受体)引起的血管收缩的阻断有利于高血压患者。1995年，氯沙坦成为第一个被美国食品药品管理局批准用于临床的非肽类AT1拮抗剂。特别是，氯沙坦被批准单独或与其他抗高血压药物合用治疗高血压。氯沙坦可以其一钾盐口服给药。含唯一活性成分的氯沙坦钾片剂(Cozaar:Merck)及含氢氯噻嗪的复方氯沙坦钾片剂(Hyzaar:Merck)可通过处方购得。美国专利号5,608,075，通过引用结合到本文，公开氯沙坦钾独特的结晶结构或晶型，根据它们相应的热稳定性，将所述晶型定为晶型I和晶型II。如‘075专利所述，通过加热晶型I晶体制得晶型II氯沙坦钾，具体的制备方法为在放置于开放盘中的差示扫描量热(DSC)单元中放入晶型I晶体，充入氮气，将所述盘加热至255℃，加热速率10℃/分钟。‘075专利指出，当所述晶体的粉末X-射线衍射(PXRD)图发生改变，即可检测到晶体结构的变化。按照‘075专利，在25℃时，晶型II在异丙醇、丁酮或乙酸乙酯中可转变回晶型I。此外，按照‘075专利，晶型I是通过溶剂分离，包括重结晶，肯定可以得到的固体。晶型II只能通过DSC或相关高温试验获得。本发明涉及氯沙坦钾的固态物理性质。所述性质受控制氯沙坦钾为固体的条件的影响。固态物理性质包括，例如固体粉碎后的流动性。将所述物质加工成药用产品时处理的难易程度受流动性影响。如果所述粉状化合物的颗粒相互之间不易流动，制剂专家在开发片剂和胶囊制剂时必须把该因素考虑进去，所述制剂制备时可能需要使用诸如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸钙助流剂。药用化合物的另一个重要的固态性质是其在含水流体中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率会影响治疗结果，因为它影响到口服活性成分能够到达患者血流的最大速率。在配制糖浆、酏剂和其他液体药物时溶解速率也是需要考虑的因素。化合物的固体形态还影响到其压缩行为及其贮存稳定性。这些实际的物理特性受到分子晶胞构象和取向的影响，所述特性决定一种物质特定的多晶型。所述多晶型可产生与所述无定形物质或另一种多晶型不同的热行为。在实验室用诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)技术测量热性质，这类技术可用于将某些多晶型与另一些多晶型区分。特定的多晶型可产生独特的光谱性质，所述性质可通过粉末X-射线结晶学、固态13C NMR光谱和红外光谱检测。在‘075专利中，晶型I氯沙坦钾按以下方法制备将氢氧化钾溶液一次性加入氯沙坦。将所得结晶浆在室温中陈化30分钟，期间大多数所述固体被溶解。过滤生成的浑浊溶液，收集附在烧结玻璃漏斗上的固体。滤液的pH测定值为9.05。将所得的水溶液缓慢加入回流中的环己烷/异丙醇共沸(69℃)混合物，之后开始蒸馏环己烷/异丙醇/水(64℃)三重共沸物。所述溶液蒸干后，将蒸馏瓶顶馏份温度升至69℃，钾盐结晶析出。当蒸馏瓶内含水量＜0.05％，停止蒸馏，将所得的白色结晶浆冷却至室温。白色结晶固体的多晶型I收集在烧结玻璃漏斗上，并用10-15ml的环己烷/异丙醇67/33洗涤，然后在真空干燥箱中干燥。在美国专利号5,962,500(Ex.10)、5,663,187(Ex.10)、5,663,186(Ex.10)及5,301,928(Ex.26，III)中使用的方法与所述方法相同。可通过多种方法制备氯沙坦钾。例如，美国专利号5,128,355、5,138,069和5,155,118的实施例316全部D部分介绍，通过在异丙醇和庚烷的混合物中结晶分离氯沙坦钾盐。据报道，所述结晶的熔点超过250℃。在美国专利号5,962,500实施例5，美国专利号5,206,374和5,310,928的实施例21中，氯沙坦钾盐用氯沙坦溶液制得，方法为通过用吸附剂在所述溶液中提取氯沙坦，用磷酸二氢钾处理所述吸附剂，再用20％THF水溶液洗脱吸附剂上的氯沙坦钾盐。然后浓缩洗脱液，用异丙醇稀释获得结晶氯沙坦钾。根据500专利，该产物也可以通过喷雾干燥获得。在美国专利号5,130,439、5,206,374和5,310,928中的实施例8中，氯沙坦钾盐从异丙醇、水和庚烷混合物中结晶析出。过滤收集产物，用己烷洗涤，并将其在50℃真空干燥箱干燥，得到在267-269℃分解的白色固体。结晶物质具有明确的物理性质；但是，由于缺乏宽范围的结构顺序，无定形物会显示部分所述性质被″抹去″。尽管相同结晶物质的衍射图有许多高分辨的映像，但所述无定形物质只产生几乎无特征的PXRD图。通常，由致密晶体堆积造成的分子间的交互作用使得物质比起处于无定形态时更加热稳定、更不易溶解。尽管热稳定性是药用化合物的需要的性质，但通常也需要增加溶解度，而非减少。在患者胃液中的活性化合物的溶解速率影响治疗效果，因为它影响口服活性化合物进入患者的血流的最大速率。因此，增加含水流体的溶解性能够增加生物利用度。固体状态对生物利用度的影响可以非常显著以致不能认为结晶药物与无定形药物生物等效。由于上述原因，需要流水作业运送以及溶解特性改善的氯沙坦钾。
本发明概述在一方面，本发明涉及无定形氯沙坦钾。在另一方面，本发明涉及制备无定形氯沙坦钾的方法，包括以下步骤将氯沙坦钾溶解到溶剂中制成溶液，冻干所述溶液中的所述溶剂，生成无定形氯沙坦钾。在另一方面，本发明涉及制备无定形氯沙坦钾的方法，包括以下步骤将氯沙坦钾溶解到水中制成溶液，冻干所述溶液中的水，生成无定形氯沙坦钾。在另一方面，本发明涉及制备无定形氯沙坦钾的方法，包括以下步骤将氯沙坦钾溶解到溶剂中制成溶液，蒸馏所述溶液中所述溶剂，得到无定形氯沙坦钾。在另一方面，本发明涉及制备无定形氯沙坦钾的方法，包括以下步骤将氯沙坦钾溶解到甲醇中制成溶液，蒸馏所述溶液中的甲醇溶剂，得到无定形氯沙坦钾。在另一方面，本发明涉及氯沙坦钾水合物新的晶形物。更具体的是，本发明涉及的氯沙坦钾四水合物的晶型物(称为晶型III)。所述氯沙坦钾水合物晶形的特征为粉末X-射线衍射图吸收峰位于约5.7、8.9、13.3、17.5、20.0和21.1±0.2度2θ。晶型III氯沙坦钾含水量为约12％-16％，而更具体为约14％。在另一方面，本发明涉及氯沙坦钾水合物晶型物的制备方法，包括以下步骤将无定形氯沙坦钾或晶型I氯沙坦钾暴露在相对湿度大于约60％空气中。所述水合晶型物至少具有晶型III的一个性质。在另一方面，本发明涉及新的氯沙坦钾晶形，其粉末X-射线衍射图特征吸收峰位于约4.3、15.6和23.4±0.2度2θ。所述新晶型的另一特征为差示扫描量热温谱图中有四个在约78℃、218℃、240℃和255℃的吸热峰。所述新结晶为晶型IV及其溶剂合物。在另一方面，本发明涉及具有晶型IV至少一种特征的氯沙坦钾及其溶剂合物的制备方法，包括以下步骤提供氯沙坦钾和溶剂制成的溶液，所述溶剂特征为其沸点约等于或低于135℃(如乙醇)；将二氯甲烷加入到所述溶液中制成悬浮液，然后分离晶型IV氯沙坦钾及其溶剂合物。优选，所述溶剂合物为醇合物。在另一方面，本发明涉及新的结晶氯沙坦钾，其特征为粉末X-射线衍射图吸收峰位于约6.4、12.2、20.7、21.5和22.5±0.2度2θ。所述新晶型为晶型V及其溶剂合物。在另一方面，本发明涉及制备具有至少一种晶型V特征的氯沙坦钾及其溶剂合物的方法，包括以下步骤提供氯沙坦钾和溶剂制成的溶液，所述溶剂特征为其沸点约等于或低于135℃(如乙醇)，加入己烷制成混合物，然后分离晶型V氯沙坦钾及其溶剂合物。优选，所述溶剂合物为醇合物。在另一方面，本发明涉及制备晶型II结晶氯沙坦钾的方法，包括以下步骤提供氯沙坦钾和溶剂制成的氯沙坦钾溶液，所述溶剂特征为在室温下其溶解氯沙坦钾的量至少约达0.1g/ml浓度，而且其沸点等于或低于约135℃(如乙醇)，向所述溶液加入二甲苯制成混合物，从所述混合物中蒸发所述溶剂，然后从中分离晶型II氯沙坦钾。还在另一方面，本发明涉及通过从溶剂中分离晶型I氯沙坦钾的制备方法，包括以下步骤提供氯沙坦钾和第一种溶剂制成的溶液；所述溶剂特征为其沸点约等于或低于135℃(如乙醇和异丙醇)；降低所述溶液的温度；任选加入第二种选自乙酸乙酯、甲苯、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙腈、碳酸二甲酯以及己烷的溶剂，制成混合物，然后从中分离晶型I氯沙坦钾。再一方面，本发明涉及晶型I氯沙坦钾的制备方法，包括以下步骤加热晶型III氯沙坦钾，优选加热晶型III氯沙坦钾的温度至少约至50℃，更优选约至100℃。
附图简述

图1为通过冻干含水溶液制备的无定形氯沙坦钾PXRD图。图2为通过蒸馏含水溶液制备的无定形氯沙坦钾PXRD图。图3重复美国专利号5,608,075图2(A)，其为晶型I氯沙坦钾PXRD图。图4为晶型III氯沙坦钾PXRD图。图5为晶型III氯沙坦钾的热重分析(TGA)与计算的一阶导数曲线。图6为晶型IV氯沙坦钾PXRD图。图7为晶型IV氯沙坦钾DSC热分析图。图8为晶型V氯沙坦钾PXRD图。图9为通过从热二甲苯中结晶制备的晶型II氯沙坦钾PXRD图。
本发明详述本文中的短语“晶型‘P’氯沙坦钾”，指本领域技术人员可按其中提供的特征将一种晶形的氯沙坦钾作为一个独特的实体与其他晶型的氯沙坦钾区分，其中P为罗马数字。本文中的短语包含“晶型‘P’的至少一个特征”，指某种晶型的氯沙坦钾具有其中提供的PXRD峰或DSC温谱图的吸热峰中的一个峰，其中P为罗马数字。例如在另一个晶型氯沙坦钾中不存在的单个或结合的PXRD峰足以显示晶型P的至少一个特征。单个或结合的DSC温谱图也可于相同目的。在一实施方案中，本发明提供新的无定形氯沙坦钾。‘无定形’指无宽范围结晶次序的固体。优选本发明的无定形氯沙坦钾含约小于10％的结晶氯沙坦钾，更优选基本上不含结晶氯沙坦钾。“基本上不含结晶氯沙坦钾”指在粉末X-射线衍射仪的限度范围内检测不到结晶氯沙坦钾，所述X-射线衍射仪与以下实施例项中介绍的仪器基本相同。本发明人制备的物质的无定形特征和纯度通过其样品的PXRD图确证，如图1、图2所示。两个图谱都没有高度集中的映像而缺乏特征，但卤基的最大峰位于约22度2θ。为做比较，提供按照以下美国专利号5,608,075介绍的方法制备的晶型I氯沙坦钾的衍射图，如图3所示。在另一实施方案中，本发明提供通过冻干方法或蒸馏方法制备无定形氯沙坦钾的方法。通过任何方法制备的氯沙坦钾可作为上述方法的原料，见前述专利中介绍的方法，亦即U.S.Patent Nos.5,128,355、5,130,439、5,138,069、5,155,118、5,206,374、5,310,928、5,608,075、5,663,187、5,663,186和5,962,500的方法。在一实施方案中,本发明提供制备无定形氯沙坦钾的冻干(冷冻干燥)方法，包括以下步骤将氯沙坦钾溶解在溶剂中制成溶液；从所述溶液中冻干所述溶剂，得到无定形氯沙坦钾。在冻干方法的第一步中，优选氯沙坦钾溶于含水(用水制备的)溶剂，更优选溶于乙醇溶剂，而最优选溶于水制成溶液。具体而言，氯沙坦钾在水中易溶，在室温可使氯沙坦钾以0.5gml-1浓度和更高浓度完全溶解。因此优选使用高浓度溶液，例如约0.25gml-1-1gml-1浓度。在所述冻干方法的第二及优选步骤中，氯沙坦钾溶液冻干后产生含无定形状态的氯沙坦钾的固体残余物。在本发明中，所述冻干步骤分两阶段进行冷冻和干燥。在冻干的第一阶段，将所述溶液的温度降至所述溶液完全冷冻，通常温度降至-50℃，或更低，生成冻结混合物。这种冷却导致溶质和溶剂分离为独立的固相。通常，相分离会产生结晶、微晶或无定形态的溶质。本发明优选快速进行冷却以抑制产生溶质晶体。更优选，通过用液氮和旋转装有所述溶液的管以使其接触管壁而加速冷冻。一旦所述溶液被完全冻结，之后就有可能通过缓慢加热内容物从冷冻混合物中除去已分离的溶剂，这样通过升华所述溶剂即可脱离冷冻混合物。干燥阶段优选在真空中进行，以便所述被冷冻溶剂不经融化即可蒸发。加热使被冷冻溶剂变为溶剂蒸气。蒸气经过混合物迁移，逸散到所述冻结混合物外的真空空间。所述蒸气在冷却的表面或在冷凝器重新凝结，该过程处于流体与冷冻混合物的交换中。在冻结混合物之上的所述溶剂的蒸气压低。通常流体交换是通过大直径的管促使被冷冻的蒸气自由迁移到冷凝管。所述冷凝管的温度要维持在所述冻结混合物的温度以下以便推动干燥过程的进行。溶剂为水时，典型的制备无定形氯沙坦钾的冻干条件包括在抽真空前所述冻结混合物的温度为约-50℃-0℃。通常所述真空度约为0.05mm Hg或更低，更优选约0.01mm Hg或更低；而冷冻混合物的温度在干燥阶段约为-50℃-20℃。在这些条件下，用标准设备干燥约250g氯沙坦钾样品时间为约24小时-96小时。利用Edwards冷冻机优化所述条件。在另一实施案中，本发明提供制备无定形氯沙坦钾的蒸馏方法，包括以下步骤将氯沙坦溶于溶剂中制成溶液，从所述溶液中将所述溶剂蒸馏至干，得到无定形氯沙坦钾。在蒸馏方法的第一步中，优选氯沙坦钾溶于水性溶剂，更优选溶于醇溶剂，而最优选溶于甲醇制成溶液。具体而言，氯沙坦钾易溶于甲醇，使得氯沙坦钾在室温下完全溶解解。在蒸馏方法的第二步中，使用常用的蒸馏方法，从所述溶液中彻底除去所述溶剂，其中生成的固体残余物含无定形氯沙坦钾。所述蒸馏方法可在大气下或减压下进行。优选在约760mm Hg或更低；更优选约在300mm Hg或更低；更优选约在100mmHg或更低；最优选约在20-100mm Hg下除去所述溶剂。在另一实施方案中，本发明提供的新的氯沙坦钾水合物晶型物。所述新晶型的特征通过其样品PXRD图和TGA得到确证，如图4和图5所示。所述PXRD图显示的特征峰在约5.7、8.9、13.3、17.5、20.0和21.1±0.2度2θ。此外，TGA证实样品中存在结合水。通过TGA法测定的总LOD(干燥失重)约为12-16％(重量)，而更具体约为14％(重量)。在TGA加热期间计算一阶导数曲线显示三个重量减失过程。氯沙坦钾水合物晶型物，具体的是四水合物，由晶型III表示。在另一实施方案中，本发明提供结晶氯沙坦钾水合物的制备方法，包括以下步骤将无定形氯沙坦钾或晶型I氯沙坦钾暴露在相对湿度高的空气中(RH)，优选大于约60％RH，优选大于约70％RH，而最优选大于约80％RH。所述结晶水合物至少具有晶型III的一个特征。优选暴露的方法为将氯沙坦钾颗粒在表面铺成薄层，例如将氯沙坦钾放置在湿度受控的箱室中。优选将样品在所述箱室中放置至少约一天，而更优选约至5天。在另一实施方案中，本发明提供新的晶型IV氯沙坦钾及其溶剂合物。所述新晶型的特征和纯度由其样品的PXRD图确证，如图6所示。所述PXRD图显示特征峰在约4.3、15.6和23.4±0.2度2θ。晶型IV氯沙坦钾的DSC温谱图显示四个吸热峰约在78℃、218℃、240℃和255℃。优选所述溶剂合物为醇合物。另一方面，本发明涉及至少具有晶型IV的一个特征的氯沙坦钾及其溶剂合物的制备方法，包括以下步骤提供将氯沙坦钾溶于溶剂中制成氯沙坦钾溶液，所述溶剂的特征为沸点约65℃-135℃或更低(如乙醇)，将二氯甲烷加入所述溶液，制成悬浮液，从中分离出晶型IV氯沙坦钾。所述方法还包括以下步骤降低所述悬浮液的温度并将所述悬浮液在降低的温度下保持一段时间。晶型IV氯沙坦钾及其溶剂合物(优选醇合物)可通过常规方法从混合物中分离，例如过滤，并可任选在环境温度或高温下干燥。优选所述溶剂的沸点约为135℃或更低，而更优选约120℃或更低。优选溶剂为醇类，更优选任何异构体构型的含1-6个碳原子的低级醇，最优选的溶剂为乙醇。氯沙坦钾原料可溶于所述溶剂中，其中利用加热实现溶解解。所述原料优选在所述溶剂的回流温度下溶解。制成悬浮液后，优选所述悬浮液温度降至约2-3℃，所述悬浮液优选在此温度保持约1-3小时。在另一实施方案中，本发明提供新的晶型V氯沙坦钾及其溶剂合物。所述新晶型的特征和纯度由其样品的PXRD图得到确证，如图8所示。所述PXRD图显示特征峰在约6.4、12.2、20.7、21.5和22.5±0.2度2θ。优选所述溶剂合物为醇合物。在另一实施方案中，本发明提供至少具有晶型V一个特征的氯沙坦钾及其溶剂合物的制备方法，包括以下步骤氯沙坦钾溶于溶剂制成氯沙坦钾溶液，所述溶剂特征为其沸点约135℃或更低(如乙醇)，加入己烷制成混合物，再分离晶型V氯沙坦钾及其溶剂合物。所述方法还包括以下步骤降低所述混合物的温度并使混合物在降低的温度中保持一段时间。通过常规方法如过滤从所述混合物中分离晶型V氯沙坦钾及其溶剂合物，优选醇合物；然后任选在环境温度或高温干燥。所述溶剂的沸点优选约135℃或更低，而更优选约120℃或更低。优选溶剂为醇类，更优选任何异构体构型的含有1-6个碳原子的低级醇，最优选乙醇。所述氯沙坦钾原料可溶于所述溶剂中，其中用加热实现溶解。所述原料优选在所述溶剂的回流温度中溶解。制成混合物后，优选所述混合物的温度降至约2-3℃，并优选在此温度保持约1-3小时。在另一实施方案中，本发明提供晶型II氯沙坦钾新的制备方法，包括以下步骤提供氯沙坦钾和溶剂制成的氯沙坦钾溶液，所述溶剂的特征为在室温中溶解氯沙坦钾的量至少高达约0.1g/ml浓度；其沸点约等于或低于135℃(如乙醇)，将所述溶液加入二甲苯制成混合物，从所述混合物中蒸发所述溶剂，然后从中分离晶型II氯沙坦钾。可通过常规方法如过滤从所述混合物中分离晶型II氯沙坦钾；并可任选在环境或高温中干燥。晶型II氯沙坦钾与晶型I以及无定形氯沙坦钾鉴别和区别的光谱特征已在美国专利号5,608,075中阐明。图9描述的是按本发明方法制备的晶型II氯沙坦钾粉末X-射线衍射图。按照‘075专利，晶型I和晶型II氯沙坦钾为互变的，即在较低温度范围内，一种晶型更稳定，而在较高温度时另一种晶型更稳定。在‘075专利中，通过差示扫描热量计加热晶型I晶体，晶型I转变为晶型II。随着范围约为20℃的小宽吸热峰出现在晶型I的DSC温谱图，可观察到所述转变约在229℃开始，如‘075专利的图1(a)所示。‘075专利没有报道所述热转变是否以显著动力学速率可逆进行。相反，据报到所述逆向转变可通过在某种溶剂中重结晶容易实现。本发明人发现晶型II通过在二甲苯中重结晶(术语二甲苯指包含二甲基苯的所有异构体及其混合物)易于获得。结晶或无定形氯沙坦钾均在二甲苯中溶解度低。因此，有必要开发一种方法以便重结晶，无需耗费大量的二甲苯或升温至200℃以上。根据该优选方法，非化学纯晶型II氯沙坦钾以及晶型II与氯沙坦钾的任何混合物，均可作为原料。为获得高化学纯度的晶型II，所述原料也应该为化学纯。但是，原料是否是纯晶型I、不纯的晶型II或纯无定形氯沙坦钾或其混合物对所述方法无关紧要，因为所述原料是可溶的。将所述原料溶解到显著可以溶解的溶剂中。短语“显著溶解”指无定形氯沙坦钾在25℃时的溶解至少为0.1g/ml的程度。晶型I可或多或少溶解。所述溶剂的沸点也约为135℃获更低。更优选约120℃或更低。优选的溶剂为醇类，更优选含1-6个碳原子的任何异构体构型的低级醇，最优选溶剂为乙醇。所述氯沙坦钾在所述溶剂中的浓度优选接近所述溶剂的饱和点。如果使用乙醇，0.2g的氯沙坦钾浓度对乙醇是合适的。将氯沙坦钾浓溶液加入二甲苯，将所述二甲苯保持在高温，所述温度为所述溶剂的沸点或高于沸点。加入前，优选将二甲苯在容器中进行回流，或接近回流，蒸馏瓶温度约135℃-150℃。为安全与节省成本，所述容器应安装适合捕集和回收大部分二甲苯蒸气的冷凝器。所述浓溶液的加入优选快速一次性加入。所述冷凝器应这样设计，即将其温度调节成能使所述溶剂(例如乙醇)逸散，同时将大部分二甲苯蒸气冷凝。所述溶剂的蒸发可通过所述容器上的温度传感器监控。加入后，随着时间的推移可观测到温度的下降逐渐递增。在此过程中，如不进行加热温度调整，蒸馏瓶的温度回到加入之前的温度，显示所述溶剂通过冷凝器基本完全蒸发。此外，剩余的浑浊混合物或产生的沉淀，其体积似乎不随时间改变，也提示所述溶剂的蒸发接近完全。随后，将混合物冷却或放冷，通过任一常规方法，如过滤收集晶型II氯沙坦钾。本领域的技术人员会知道，将晶型I氯沙坦钾转变为晶型II的本发明方法的一个优点是，所述转变可以在比已知方法低得多的温度下进行，大约低于80℃。因此就避免了在较高温度时发生部分化学分解的可能(氯沙坦钾在269℃迅速分解)。此外，根据冷凝器的效率、所述原料的纯度及二甲苯和晶型II的分离方法，可以再循环二甲苯，以进一步提高所述方法的经济性。在另一实施方案中，本发明提供晶型I氯沙坦钾的制备方法，包括以下步骤提供氯沙坦钾和第一种溶剂制成的溶液，所述第一种溶剂特征为其沸点约等于或低于135℃(如乙醇和异丙醇)，降低所述溶液的温度，任选加入第二种选自乙酸乙酯、甲苯、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙腈、碳酸二甲酯和己烷的溶剂制成混合物，然后从中分离晶型I氯沙坦钾。可通过常规方法如过滤从混合物中分离晶型I氯沙坦钾；再任选在环境温度或高温中干燥晶型I氯沙坦钾。优选第一种溶剂的沸点约为135℃或更低，而更优选约120℃或更低。优选溶剂为醇类，更优选任何异构体构型的含1-6个碳原子的低级醇，最优选溶剂为乙醇和异丙醇。优选所述溶液温度降至约25℃或更低，更优选约10℃，最优选约为2-3℃。如果使用第二种溶剂制备混合物，优选所述混合物在降低的温度中保持约1-3小时。在另一个实施方案中，本发明提供晶型I氯沙坦钾的制备方法，包括加热晶型III氯沙坦钾的方法。优选将晶型III氯沙坦钾加热至至少约50℃，而更优选在约100℃保持一段时间以实现充分转变。通常充分的保持时间约为15分钟到约1小时。固体无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾、以及晶型IV和晶型V氯沙坦钾及它们的溶剂合物可粉碎成粉末。所述粉末可用于药用产品或经过物理加工如制粒制备成较大颗粒。通过将固体无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾、以及晶型IV和晶型V氯沙坦钾及它们的溶剂合物溶解或分散在下文更详细讨论的液体介质中，如水、甘油、植物油等，也可制备液体药用产品。固体无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾以及晶型IV氯沙坦钾和晶型及它们的溶剂合物可用于治疗高血压患者以及在包括人类患者的哺乳动物体内产生低压作用。固体无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾、以及晶型IV和晶型V氯沙坦钾及它们的溶剂合物可配制成供人和哺乳动物使用的多种组合物。本发明的药用组合物包含固体无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾以及晶型IV和晶型V氯沙坦钾及它们的溶剂合物，任选与其他晶型和/或其他活性成分如氢氯噻嗪结合制成混合物。除所述活性成分之外，本发明的药用组合物还可含有一种或多种赋形剂。加入所述组合物的赋形剂有多种用途。稀释剂增加固体药用组合物的体积并可使患者和护理人员易于使用含所述组合物的药用剂型。用于固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(例如Avicel)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。压制成片剂等剂型的固体药用组合物可包括赋形剂，所述赋形剂的作用包括在压制后帮助所述活性成分与其他赋形剂粘合在一起。固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、褐藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶，瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如，Methocel)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如，Kollidon、Plasdone)、预胶化淀粉、褐藻酸钠和淀粉。通过加入崩解剂可以提高所压制固体药用组合物在患者胃中的溶出速率。崩解剂包括褐藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如，Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、褐藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如，Explotab)和淀粉。加入助流剂可以提高非压缩固体组合物的流动性及提高剂量的准确性。可起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。压制粉状组合物制成剂型如片剂时，所述组合物经受来自冲头和冲模的压力。某些赋形剂和活性成分具有吸附在冲头和冲模表面的趋势，这种趋势可导致产品产生凹陷和其他表面不规则。可将润滑剂加入所述组合物以减少吸附和使产品容易脱离冲模。润滑剂包括硬酯酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、棕榈油酰硬脂酰甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉及硬脂酸锌。矫味剂和香味增强剂使得所述剂型对患者更加可口。通常用于药用产品的矫味剂和香味增强剂可包括在本发明组合物中，所述矫味剂和香味增强剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷脑、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚及酒石酸。还可用任何药学上可接受的着色剂将固体和液体组合物着色，以改善它们的外观和/或帮助患者鉴别产品和单位剂量水平。在本发明的液体药用组合物中，将固体无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾以及晶型IV和晶型V氯沙坦钾及它们的溶剂合物和任何其他固体赋形剂溶解或悬浮在液体载体如水、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液体药用组合物可含有乳化剂以使不溶于液体载体的活性成分或其他赋形剂均匀分散在整个组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜属、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物及十六醇。本发明的液体药用组合物还可含有粘度增强剂以改善产品的口感和/或覆盖在胃肠道壁上。这类增强剂包括阿拉伯胶、褐藻酸皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠或钙、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二酯、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、黄芪胶淀粉及黄原胶。可加入甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司巴坦、果糖、甘露醇及转化糖以改善口味。可按安全摄取水平量加入防腐剂和螯合剂如乙醇、苯甲酸钠、丁化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸，以提高贮存稳定性。本发明的液体组合物也可含有缓冲剂，例如，葡萄糖酸(guconic acid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠(sodium guconate)、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。根据经验、参考本领域标准方法和参考书，制剂工作人员很容易决定选择适合的赋形剂和用量。本发明固体组合物包括粉末、颗粒、聚集物及压缩组合物。固体无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾、以及晶型IV和晶型V氯沙坦钾及它们的溶剂合物可用于治疗高血压，所述治疗是通过任一方法将所述活性药用成分送至体内靶点，因AT1受体受到竞争性抑制从而对患者产生治疗效果。例如，给药可以是口服给药、颊给药、胃肠外(包括皮下、肌肉和静脉给药)给药、直肠给药、吸入给药和眼科给药。尽管在任何给定情况下最适合的给药途径取决于所治疗病症的性质及严重程度，但本发明最优选的给药途径为口服。固体无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾、以及晶型IV和晶型V氯沙坦钾及它们的溶剂合物可按常规方法以口服单位剂型给患者给药，并通过药学领域众所周知的方法制备。剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊剂、小药囊剂、锭剂、糖淀、液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。按照本领域已知的方法可将所述活性成分和赋形剂配制成各种组合物及剂型。用于压片和装胶囊的组合物可通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，将部分或全部活性成分与粉末状的赋形剂混和，然后加入液体进一步混和，有代表性的液体为水，其导致粉末聚集成颗粒。将所述颗粒过筛和/或粉碎、干燥、再过筛和/或粉碎成预定的颗粒径。然后将所述颗粒压成片或在压片前可加入其他赋形剂如助流剂和/或润滑剂。供压片的组合物可通过常规的干法混和制备。例如，可将活性成分和赋形剂的混和组合物压成块状或条状，然后再继续压制成颗粒。压制的颗粒可随后压成片剂。另一种干法制粒方法是，混和后的组合物可用直接压制技术直接压制成压缩剂型。直接压制无需制颗粒可制出更均匀的片剂。特别适合直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸二钙水合物及胶体硅。特别具备直接压片经验和技能的本领域的技术人员已知所述类型和其他赋形剂的正确用法。本发明的胶囊装填可包含压片方法所介绍的上述任一混合和制粒，只不过它们不用于最后压片步骤。更具体地讲，例如可将100mg喷雾干燥乳糖，50mg无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾、以及晶型IV和晶型V氯沙坦钾及它们的溶剂合物，以及5mg硬脂酸镁混和；然后在压片机上直接压制所述组合物，制成片剂。胶囊，例如可通过用上述的片剂组合物装满一半的明胶胶囊，再用另一半明胶胶囊闭合胶囊制备。简单的用于注射的胃肠外溶液，可通过例如将1.5％无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾、晶型IV氯沙坦钾及其溶剂合物、晶型V氯沙坦钾及其溶剂合物与10％无菌丙二醇和88.5％无菌水混合，再在无菌条件下将所述组合物密封在无菌小瓶中制备。胶囊剂、片剂和锭剂及其他单位剂型优选剂量水平约10mg-100mg，更优选约25mg-50mg的氯沙坦钾。因此参照某些优选实施方案介绍了本发明，还可通过以下实施例进一步阐述制备本发明的无定形氯沙坦钾、晶型III氯沙坦钾、晶型IV氯沙坦钾及其溶剂合物、晶型V氯沙坦钾及其溶剂合物、晶型II氯沙坦钾和晶型I氯沙坦钾的方法。提供这些实施施例仅用于阐述目的而在任何方面不构成对本发明的限制，本发明由随后的权利要求定义。
实施例概要
通过本领域已知的方法，使用X′TRA型配备固态检测器的SCINTAG粉末X-射线衍射仪(可变角度计)，获得粉末X-射线衍射图。使用铜辐射波长λ＝1.5418。扫描参数测量范围；2-40度2θ；连续扫描；速率3度/分钟。通过本领域已知的方法，使用Mettler TGA TG50，获得热重曲线。样品的重约为1mg。温度范围约25℃-至少190℃，速率10℃/分钟。样品用40ml/分钟流速的氮气冲洗。通过本领域已知方法，用DSC Mettler Toledo Stare系统获得差示扫描量热温谱图。样品的重量约为4.6mg。扫描温度范围在约30℃-250℃，速率10℃/分钟。样品用40ml/分钟流速的氮气冲洗。
实施例1无定形氯沙坦钾
在圆底烧瓶的水(2ml)中搅拌氯沙坦钾(1g)直到溶解。然后将所得溶液转移到厚壁的冷冻干燥盘中。使冷冻干燥器温度降至冰点以下到约-5℃。将所述冷冻干燥器抽至约小于0.01mm Hg真空并保持约2小时。所得的残余物进行粉末X-射线分析，产生具有位于约22度2θ的宽峰的无特征衍射图(图1)。
实施例2无定形氯沙坦钾
将氯沙坦钾盐(10g)溶于甲醇(100ml)得到澄清的溶液。在真空(～100mm Hg)下，温度约20-50℃蒸发所述溶剂。接着在真空下，温度约60℃-80℃干燥约1小时。与上述实施例1类似，所述固体的粉末X-射线衍射图(图2)具有位于约22度2θ宽峰，显示产物为无定形形态。
实施例3晶型III氯沙坦钾
将晶型I氯沙坦钾(200mg)在小塑料碟中铺成薄层，在相对湿度约为80-100％的湿度受控的容器中放置5天。
实施例4晶型III氯沙坦钾
将无定形氯沙坦钾(200mg)在小塑料碟中铺成薄层，在相对湿度约为80-100％湿度受控的容器中放置5天。
实施例5晶型IV氯沙坦钾将氯沙坦钾(5g)溶入回流乙醇(5ml)中，瓶温约90℃，然后将温度降至约50℃。需1小时缓慢加入二氯甲烷(75ml)。然后约需3小时将所述混合物冷却至约2-3℃。然后将所得产品过滤，在真空(～0.1mm Hg)下50℃干燥，得到晶型IV氯沙坦钾。
实施例6晶型V氯沙坦钾
将氯沙坦钾(5g)溶入回流乙醇(5.5ml)中，瓶温约90℃。需1小时缓慢加入己烷(25ml)，同时将所得混合物温度降至室温。然后将所述混合物逐渐冷却至约2-3℃并在此温度保持约3小时。然后将所得产品过滤，在真空下(～0.1mm Hg)50℃干燥，得到晶型V氯沙坦钾。
实施例7晶型II氯沙坦钾
将氯沙坦钾(1g)乙醇(5ml)浓溶液迅速倒入剧烈回流的二甲苯(30ml)中，瓶温145℃。将所得混合物保持在145℃，蒸去乙醇。一段时间后，氯沙坦钾从回流的混合物中析出。将所述混合物冷却，过滤。将收集的固体在40℃减压干燥2小时。所述固体粉末X-射线衍射图(图4)显示它主要是晶型II氯沙坦钾。
实施例8晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，在室温中，将氯沙坦钾(5g)溶于乙醇(8.5ml)。然后将所得溶液冷却至约2-3℃，用约45分钟将乙酸乙酯(75ml)缓慢加入所述溶液中。在此温度搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mm Hg)下约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例9晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，在室温将氯沙坦钾(5g)溶于乙醇(7.5ml)。然后将所得溶液冷却至约2-3℃，用约45分钟将甲苯(80ml)滴加到所述溶液。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mm Hg)下约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例10晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，室温中将氯沙坦钾(5g)溶于沸腾乙醇(6ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃，用约45分钟滴加丙酮(100ml)。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mmHg)下约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例11晶型I氯沙坦钾
在圆底烧瓶(50ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的乙醇钾(5.5ml)中。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃约需45分钟，在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mm Hg)下约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例12晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的乙醇(5.5ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃，约需45分钟滴加丁酮(50ml)。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，真空干燥(～0.1mm Hg)约40℃过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例13晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的乙醇(5ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃，用约45分钟滴加二氯甲烷(75ml)。在此温度搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mm Hg)约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例14晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的乙醇(5ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃，用约45分钟滴加乙腈(50ml)。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空下(～0.1mm Hg)约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例15晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的乙醇(5ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃，用约45分钟滴加碳酸二甲酯(25ml)。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mm Hg)下约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例16晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的乙醇(5.5ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃，用约45分钟滴加己烷(25ml)。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空下(～0.1mm Hg)约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例17晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(3g)溶入沸腾的异丙醇(30ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空下(～0.1mm Hg)约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例18晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的异丙醇(27ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃。用约45分钟滴加甲苯(100ml)。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mm Hg)下约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例19晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的异丙醇(27ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃。用约45分钟滴加乙酸乙酯(100ml)。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mm Hg)下约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例20晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的异丙醇(27ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃。用约45分钟滴加碳酸二甲酯(100ml)。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mm Hg)下约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例21晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的异丙醇(29ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃。用约45分钟滴加二氯甲烷(100ml)。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mm Hg)下约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
实施例22晶型I氯沙坦钾
在配备冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶(100ml)中，将氯沙坦钾(5g)溶入沸腾的异丙醇(27ml)。然后将所得溶液逐渐冷却至室温，再冷却至约2-3℃。用约45分钟滴加己烷(100ml)。在此温度下搅拌所得混合物约2小时，然后过滤，在真空(～0.1mm Hg)下约40℃干燥过夜，得到晶型I氯沙坦钾。
权利要求
1.无定形氯沙坦钾。
2.权利要求1的无定形氯沙坦钾，其含有小于约10％的结晶氯沙坦钾。
3.权利要求1的无定形氯沙坦钾，其基本不含结晶氯沙坦钾。
4.一种药用组合物，其包含权利要求1的无定形氯沙坦钾和至少一种药学上可接受的赋形剂。
5.一种药用剂型，其包含权利要求4的药用组合物。
6.权利要求5的药用剂型，其中所述剂型是口服剂型。
7.权利要求6的药用剂型，其中所述口服剂型是胶囊剂或片剂。
8.一种治疗高血压患者的高血压的方法，该方法为给予所述患者权利要求5的剂型。
9.一种制备无定形氯沙坦钾的方法，该方法包括以下步骤将氯沙坦钾溶于溶剂制成溶液；再从所述溶液中除去所述溶剂，得到无定形氯沙坦钾。
10.权利要求9的方法，其中所述溶剂通过冷冻干燥除去。
11.权利要求10的方法，其中所述溶剂是水性溶剂。
12.权利要求11的方法，其中所述水性溶剂是水。
13.权利要求10的方法，其中所述溶剂是C1-C6醇。
14.权利要求9的方法，其中所述溶剂通过蒸馏除去。
15.权利要求14的方法，其中所述溶剂是水性溶剂。
16.权利要求14的方法，其中所述溶剂是C1-C6醇。
17.权利要求16的方法，其中所述C1-C6醇是甲醇。
18.权利要求14的方法，其中所述蒸馏在约300mmHg或更低压力下进行。
19.权利要求18的方法，其中所述蒸馏在约100mmHg或更低压力下进行。
20.权利要求14的方法，其中所述蒸馏在约20-100mmHg压力下进行。
21.氯沙坦钾结晶水合物。
22.一种药用组合物，其包含权利要求21的结晶型氯沙坦钾水合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
23.一种药用剂型，其包含权利要求22的药用组合物。
24.权利要求23的药用剂型，其中所述剂型是口服剂型。
25.权利要求24的药用剂型，其中所述口服剂型是胶囊剂或片剂。
26.一种治疗高血压患者的高血压的方法，该方法为给予所述患者权利要求23的剂型。
27.权利要求21的氯沙坦钾，其为晶型III氯沙坦钾。
28.权利要求27的氯沙坦钾，其中晶型III氯沙坦钾为四水合物。
29.权利要求28的氯沙坦钾，其特征为含水量约12％-16％。
30.权利要求29的氯沙坦钾，其特征为含水量约14％。
31.结晶型氯沙坦钾，其特征为粉末X-射线衍射图的峰位于约5.7、8.9、13.3、17.5、20.0和21.1±0.2度2θ。
32.权利要求31的氯沙坦钾，其具有基本如图4所示的粉末X-射线衍射图。
33.一种制备结晶型氯沙坦钾水合物的方法，该方法包括以下步骤将无定形氯沙坦钾或晶型I氯沙坦钾暴露在相对湿度大于约60％的空气中。
34.权利要求33的方法，其中所述结晶型氯沙坦钾水合物至少具备晶型III的一个特征。
35.权利要求33的方法，其中所述相对湿度大于约80％。
36.权利要求33的方法，其中将所述暴露步骤进行约1-5天。
37.晶型IV氯沙坦钾及其溶剂合物。
38.权利要求37的氯沙坦钾，其中所述溶剂合物是醇合物。
39.一种药用组合物，其包含权利要求37的晶型IV氯沙坦钾及其溶剂合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
40.一种药用剂型，其包含权利要求39的药用组合物。
41.权利要求40的药用剂型，其中所述剂型是口服剂型。
42.权利要求41的药用剂型，其中所述口服剂型是胶囊剂或片剂。
43.一种治疗高血压患者的高血压的方法，该方法为给予所述患者权利要求40的药用剂型。
44.结晶型氯沙坦钾及其溶剂合物，其特征为粉末X-射线衍射图的峰位于约4.3、15.6和23.4±0.2度2θ。
45.权利要求44的氯沙坦钾，其具有基本如图6所示的粉末X-射线衍射图。
46.结晶型氯沙坦钾及其溶剂合物，其差示扫描量热温谱图的吸热峰在约78℃、218℃、240℃和255℃。
47.权利要求46的氯沙坦钾，其具有基本如图7所示的差示扫描量热温谱图。
48.一种制备至少具有晶型IV的一个特征的氯沙坦钾及其溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤提供由氯沙坦钾和溶剂制成的氯沙坦钾溶液，所述溶剂的特征为其沸点等于或低于约135℃；将二氯甲烷加入所述溶液制成悬浮液；以及分离晶型IV氯沙坦钾。
49.权利要求48的方法，其中所述溶剂为C1-C6醇。
50.权利要求49的方法，其中所述C1-C6醇为乙醇。
51.权利要求48的方法，其还包括以下步骤降低所述混悬液的温度并使所述混悬液在降低温度下保持一定时间。
52.权利要求51的方法，其中将所述混悬液的温度降至约2-3℃，将所述混悬液在约2-3℃下保持约1-3小时。
53.晶型V氯沙坦钾及其溶剂合物。
54.权利要求53的氯沙坦钾，其中所述溶剂合物是醇合物。
55.一种药用组合物，其包含权利要求53的晶型V氯沙坦钾及其溶剂合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
56.一种含权利要求55的药用组合物的药用剂型。
57.权利要求56的药用剂型，其中所述剂型是口服剂型。
58.权利要求57的药用剂型，其中所述口服剂型为胶囊剂或片剂。
59.一种治疗高血压患者的高血压的方法，该方法为给予所述患者权利要求56的剂型。
60.结晶型氯沙坦钾及其溶剂合物，其特征为粉末X-射线衍射图峰位于约6.4、12.2、20.7、21.5和22.5±0.2度2θ。
61.权利要求60的氯沙坦钾，其具有基本如图8所示的粉末X-射线衍射图。
62.一种制备具有晶型V至少一个特征的氯沙坦钾及其溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤提供氯沙坦钾和溶剂制成氯沙坦钾溶液，所述溶剂的特征为其沸点等于或低于约135℃；加入己烷制成混合物；及分离晶型V氯沙坦钾。
63.权利要求62的方法，其中所述溶剂为C1-C6醇。
64.权利要求63的方法，其中所述C1-C6醇为乙醇。
65.权利要求62的方法，该方法还包括以下步骤降低所述混合物的温度而且将所述混合物在降低的温度下保持一定时间。
66.权利要求65的方法，其中将所述混合物的温度降至约2-3℃并在约2-3℃保持所述混合物约1-3小时。
67.一种制备晶型II氯沙坦钾的方法，该方法包括以下步骤提供由氯沙坦钾和溶剂制成的氯沙坦钾溶液，所述溶剂的特征是其在室温下溶解氯沙坦钾量高达至少约0.1g/ml溶剂的浓度，而且其沸点等于或低于约135℃；将所述溶液加入二甲苯制成混合物；从所述混合物中蒸发所述溶剂；分离晶型II氯沙坦钾。
68.权利要求67的方法，其中所述溶剂为C1-C6醇。
69.权利要求68的方法，其中所述C1-C6醇为乙醇。
70.一种制备晶型I氯沙坦钾的方法，该方法包括以下步骤(a)提供氯沙坦钾和第一种溶剂制成的氯沙坦钾溶液，所述溶剂的特征为沸点等于或低于约135℃；(b)降低所述溶液的温度；(c)分离晶型I氯沙坦钾。
71.权利要求70的方法，其中将所述溶剂的温度降至约2-3℃；将所述混合物在约2-3℃保持约1-3小时。
72.权利要求70的方法，其中降低所述溶液的温度而生成结晶浆液。
73.权利要求70的方法，其中第一种溶剂是C1-C6醇。
74.权利要求73的方法，其中C1-C6醇是乙醇或异丙醇。
75.权利要求70的方法，该方法在步骤(b)之后还包括以下步骤降低第一种溶剂的温度生成沉淀后，加入第二种选自乙酸乙酯、甲苯、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙腈、碳酸二甲酯及己烷的溶剂，从而制成混合物。
76.权利要求75的方法，其中将所述混合物的温度降至约2-3℃并在约2-3℃保持所述混合物约1-3小时。
77.一种制备晶型I氯沙坦钾的方法，该方法包括以下步骤提供氯沙坦钾与第一种溶剂制成的氯沙坦钾溶液，所述溶剂的特征为沸点等于或低于约135℃；降低所述溶液的温度；将第二种选自乙酸乙酯、甲苯、丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙腈、碳酸二甲酯及己烷的溶剂加入到所述溶液制成悬浮液；分离晶型I氯沙坦钾。
78.权利要求77的方法，其中降低所述溶液的温度而生成结晶浆液。
79.一种制备晶型I氯沙坦钾的方法，其包括加热晶型III氯沙坦钾的步骤。
80.权利要求79的方法，其中将晶型III氯沙坦钾加热到至少约50℃温度。
81.权利要求80的方法，其中所述温度至少约100℃。
全文摘要
本发明涉及新的无定形氯沙坦钾、新的结晶氯沙坦钾水合物、新的晶型IV氯沙坦钾及其溶剂合物、新的晶型V氯沙坦钾及其溶剂合物；所述化合物的制备方法；含所述化合物的组合物以及所述化合物在医学上的用途。本发明还涉及晶型I和晶型II氯沙坦钾的新的制备方法。
文档编号C07D403/10GK1612866SQ02826988
公开日2005年5月4日 申请日期2002年11月13日 优先权日2001年11月14日
发明者B·Z·多利茨基, S·维策尔, G·尼斯内维齐, I·鲁克曼, J·卡弗塔诺夫 申请人:特瓦制药工业有限公司