用于炎症、糖尿病和相关病症治疗的化合物的制作方法

专利名称：用于炎症、糖尿病和相关病症治疗的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物，例如酰基脲、硫脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的杂环衍生物，它们提供各种有用的药理学效果。化合物可用于降低血糖水平，例如，糖尿病等高血糖症，并用于治疗相关病症，如肥胖症和高脂血症。此外，这些化合物用于与胰岛素抗药性相关的病症，如多囊性卵巢综合征的治疗，和用于炎症、炎性疾病和免疫性疾病的治疗，特别是由前炎症细胞因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6)，4型和3型磷酸二酯酶(分别为PDE4和PDE3)，p44/42丝裂原激活蛋白(MAP)激酶，环氧化酶-2(COX-2)和/或诱导性氧化亚氮合成酶(iNOS)介导的那些疾病的治疗。
背景技术：
尽管遗传学和环境两者似乎是主要因素，糖尿病的原因还不清楚。1型糖尿病，也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，是一种自身免疫疾病，其中应负责的自身抗原仍然未识别出来。由于它们分泌胰岛素的胰腺细胞被破坏，1型糖尿病需要胃肠外给胰岛素以存活。另一方面，2型糖尿病，也称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，更通常的形式，是由于如下原因的代谢失调身体不能产生足够数量的胰岛素或适当地使用产生的胰岛素。认为损伤的胰岛素分泌和胰岛素抗药性是主要缺陷，然而，机理中涉及的确切的遗传因素尚未知。
除了胃肠外胰岛素给药的方式外，并且如表1所示，一般存在四种主要类型的目前用于糖尿病治疗的口服降糖药

表1如上表所示，目前可用于糖尿病治疗的每种药剂都具有几种缺点。因此，需要识别和开发新药剂，特别是水溶性药剂，该药剂可口服给药，用于糖尿病和其它血糖过多病症的治疗。
另外，尽管噻唑烷二酮类近年来作为胰岛素致敏剂获得更广泛的应用以对抗″胰岛素抗药性″，即患者对胰岛素的效果反应较小的病况，对于使用这些化合物的患者需要进行经常性的肝功能测试。事实上，已知的噻唑烷二酮对患病人群的相当部分没有效果。此外，由FDA批准的第一种此类药物曲格列酮由于肝毒性的问题从市场退出。因此，仍然需要非毒性，更广泛有效的胰岛素致敏剂。
如上所示，本发明也涉及免疫性疾病或炎症的治疗，特别是，如由细胞因子、COX-2和iNOS介导的一些疾病的治疗。免疫系统的主要元素是巨噬细胞或抗原递呈细胞，T细胞和B细胞。巨噬细胞是炎症的重要介质，并且也为T细胞的刺激和增殖提供″帮助″。例如，巨噬细胞制造细胞因子IL-1、IL-12和TNF-α，所有这些是有效的前炎症反应分子。细胞因子产生可导致其它细胞因子的分泌、改变的细胞功能、细胞分裂或分化。此外，巨噬细胞的活化导致酶，如COX-2的iNOS的诱导，并导致能够损害正常细胞的自由基的产生。许多因素可活化巨噬细胞，该因素包括细菌产物、超抗原和干扰素γ。相信磷酸酪氨酸激酶和其它细胞激酶都参与活化过程。由于巨噬细胞是如下方面的标记免疫反应的发展、改进它们功能的药剂、具体地它们的细胞因子分泌情况，可能确定免疫反应的方向和效力。
炎症是身体对损伤或感染的正常反应。然而，在炎性疾病如类风湿性关节炎中，病理学炎症性过程可导致发病率和死亡率。细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在炎症应答中起关键作用，并且在炎性疾病中锁定为介入点。TNF-α是由活化巨噬细胞和其它细胞释放的多肽激素。在低浓度下，TNF-α通过活化白细胞并促进它们向炎症的血管外部位的迁移，参与保护性炎症应答(Moser等人，J Clin Invest，83444-55，1989)。在更高浓度下，TNF-α可作为有效的热原和诱导其它前炎症反应细胞因子的产生(Haworth等人，Eur J Immunol，212575-79，1991；Brennan等人，Lancet，2244-7，1989)。TNF-α也刺激急性期蛋白质的合成。类风湿性关节炎，一种影响美国成人人口约1％的慢性和渐进性炎性疾病，TNF-α在这种疾病中介导细胞因子级联，该级联导致关节损伤和破坏(Arend等人，Arthritis Rheum，38151-60，1995)。TNF-α的抑制剂，该抑制剂包括溶解性TNF受体(依那西普)(Goldenberg，Clin Ther，2175-87，1999)和抗-TNF-α抗体(英夫利昔单抗(infliximab))(Luong等人，AnnPharmacother，34743-60，2000)，每篇文献的内容在此引入作为参考，近来由美国食品和药物管理局(FDA)批准作为类风湿性关节炎治疗的药剂。
TNF-α的含量升高牵涉许多其它病症和疾病病况，该病症和疾病病况包括恶病质(Fong等人，Am J Physiol，256R659-65，1989)，败血症性休克综合症(Tracey等人，Proc Soc Exp Biol Med，200233-9，1992)、骨关节炎(Venn等人，Arthritis Rheum，36819-26，1993)、炎性肠病如克隆氏病和溃疡性结肠炎(Murch等人，Gut，32913-7，1991)、贝切特氏病(Akoglu等人，J Rheumatol，171107-8，1990)、川畸病(Matsubara等人，Clin Immunol Immunopathol，5629-36，1990)、脑型疟(Grau等人，NEngl J Med，3201586-91，1989)、成人呼吸窘迫综合征(Millar等人，Lancet 2712-4，1989)、石棉肺病和硅肺病(Bissonnette等人，Inflammation，13329-39，1989)、肺结节病(Baughman等人，J Lab ClinMed，11536-42，1990)、哮喘(Shah等人，Clin Exp Allergy，251038-44，1995)、AIDS(Dezube等人，J Acquir Immune Defic Syndr，51099-104，1992)、脑膜炎(Waage等人，Lancet，1355-7，1987)、牛皮癣(Oh等人，JAm Acad Dermatol，42829-30，2000)、脊椎关节炎如强直性脊椎炎(Braun等人，Curr Opin Rheumatol 13245-9，2001；MarzoOrtega等人，Arthritis Rheum 442112-7，2001)、移植物抗宿主反应(Nestel等人，JExp Med，175405-13，1992)、多发性硬化症(Sharief等人，N Engl J Med，325467-72，1991)、全身性红斑狼疮(Maury等人，Int J Tissue React，11189-93，1989)、糖尿病(Hotamisligil等人，Science，25987-91，1993)和动脉粥样硬化(Bruunsgaard等人，Clin Exp Immunol，121255-60，2000)，每篇文献的内容在此引入作为参考。可以从以上引用的参考文献看出TNF-α的抑制剂潜在用于很多种疾病的治疗。
白细胞介素-6(IL-6)是另一种表现出作用的多效性和过剩性(redundancy)的前炎症反应细胞因子。IL-6参与免疫反应、炎症和血细胞生成。它是肝急性期反应的有效诱因，并且是下丘脑-垂体-肾上腺轴的有力刺激剂，下丘脑-垂体-肾上腺轴是在糖皮质激素的负控制下。IL-6促进生长激素的分泌但抑制甲状腺促进的激素的释放。在几种炎性疾病中观察到IL-6含量的升高，并且已经建议将IL-6细胞因子亚科的抑制效果作为改进类风湿性关节炎治疗的策略(Carroll等人，InflammRes，471-7，1998)。此外，IL-6牵涉动脉粥样硬化的进展和冠心病的发病机理(Yudkin等人，动脉粥样硬化，148209-14，1999)。也在类固醇药物停用综合征、涉及失调的后叶加压素分泌的病况、和与增加的骨再吸收有关的骨质疏松症中看到IL-6的过度生产，如甲状旁腺功能亢进和性-类固醇缺乏的情况下(Papanicolaou等人，Ann Intern Med，128127-37，1998)。由于IL-6的过度生产牵涉几种疾病状况，非常需要开发抑制IL-6分泌的化合物。
细胞因子IL-1β也参与炎症应答。它刺激胸腺细胞增殖、成纤维细胞生长因子活动、和前列腺素从滑膜细胞的释放。细胞因子IL-1β的升高含量或未调节含量也与许多炎性疾病和其它疾病状况有关，该炎性疾病和疾病状况包括但不限于成人呼吸窘迫综合征(Meduri等人，Chest 1071062-73，1995)、过敏反应(Hastie等人，cytokine 8730-8，1996)，阿耳茨海默病(O′Barr等人，J Neuroimmunol 10987-94，2000)，厌食症(Laye等人，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279R93-8，2000)、哮喘(Sousa等人，Thorax 52407-10，1997)、动脉粥样硬化(Dewberry等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol 202394-400，2000)、脑肿瘤(Ilyin等人，Mol Chem Neuropathol 33125-37，1998)、恶病质(Nakatani等人，Res Cornrnun Mol Pathol Pharmacol 102241-9，1998)、癌(Ikemoto等人，Anticancer Res 20317-21，2000)、慢性关节炎(van den Berg等人，Clin Exp Rheumatol 17S105-14，1999)、慢性疲乏综合征(Cannon等人，JClin Immunol 17253-6l，1997)、CNS创伤(Herx等人，J Immunol 1652232-9，2000)、癫痫(De Simoni等人，Eur J Neurosci 122623-33，2000)、纤维性肺疾病(Pan等人，Pathol Int 4691-9，1996)、暴发性肝功能衰竭(Sekiyama等人，Clin Exp Immunol 9871-7，1994)、龈炎(Biesbrock等人，Monogr Oral Sci 1720-31，2000)、肾小球肾炎(Kluth等人，J Nephrol 1266-75，1999)、uillain-Barre综合症(Zhu等人，Clin Immunol Immunopathol8485-94，1997)、热痛觉增敏(Opree等人，J Neurosci 206289-93，2000)、出血和内毒素血症(Parsey等人，J Immunol 1601007-13，1998)、炎性肠病(Olson等人，J Pediatr Gastroenterol Nutr 16241-6，1993)、白血病(Estrov等人，Leuk Lymphoma 24379-91，1997)、白血病性关节炎(Rudwaleit等人，Arthritis Rheum 411695-700，1998)、全身性红斑狼疮(Mao等人，Autoimmunity 2471-9，1996)、多发性硬化症(Martin等人，JNeuroimmunol 61241-5，1995)、骨关节炎(Hemvann等人，Osteoarthritis Cartilage 4139-42，1996)、骨质疏松症(Zheng等人，Maturitas 2663-71，1997)、帕金森氏病(Bessler等人，BiomedPharmacother 53141-5，1999)，POEMS综合征(Gherardi等人，Blood 832587-93，1994)、未足月产(Dudley，J Reprod Immunol 3693-109，1997)、牛皮癣(Bonifati等人，J Biol Regul Homeost Agents 11133-6，1997)、再灌注损伤(Clark等人，J Surg Res 58675-81，1995)、类风湿性关节炎(Seitz等人，J Rheumatol 231512-6，1996)、败血症性休克(van Deuren等人，Blood 901101-8，1997)、系统性脉管炎(Brooks等人，Clin ExpImmunol 106273-9，1996)、暂时性下颌关节疾病(Nordahl等人，Eur JOral Sci 106559-63，1998)、结核病(Tsao等人，Tuber Lung Dis 79279-85，1999)、病毒性鼻炎(Roseler等人，Eur Arch OtorhinolaryngolSuppl 1S61-3，1995)，该文献的内容在此引入作为参考，而且来自劳损、扭伤、创伤、手术、感染或其它疾病过程的疼痛和/或炎症。由于IL-1β的过度生产与许多疾病状况有关，需要开发抑制IL-1β生产或活性的化合物。
环氧化酶是在前列腺素的生物合成中催化决定反应速率的那一步反应的酶，它是炎症和疼痛的主要介质。酶出现为至少两种不同的异构体，环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)。COX-1异构体在胃粘膜、血小板和其它细胞中构成性表达(constitutively expressed)，并且参与哺乳动物内环境稳定的维持，该维持包括保护消化道的整体性。COX-2异构体，另一方面，不是构成性表达而是由各种药剂，如细胞因子、分裂素、激素和生长因子诱导。特别地，在炎症应答期间诱导COX-2(De Witt DL，Biochim Biophys Acta，1083121-34，1991；Seibert等人，Receptor，417-23，1994.)。阿司匹林和其它常规非类固醇消炎药(NSAIDs)是COX-1和COX-2两者的非选择性抑制剂。它们可以有效降低炎性疼痛和肿胀，但由于它们阻碍COX-1的保护性作用，它们产生胃肠病理学上不可取的副作用。因此，选择性抑制COX-2但不抑制COX-1的药剂优选用于炎性疾病的治疗。近来，选择性抑制COX-2的二芳基吡唑磺酰胺(塞来考昔(celecoxib))已经由FDA批准用于骨关节炎和成人类风湿性关节炎的治疗(Luong等人，Ann Pharmacother，34743-60，2000；Penning等人，J Med Chem，401347-65，1997)。另一种选择性COX-2抑制剂，罗非考昔(rofecoxib)，已经由FDA批准用于骨关节炎，急性疼痛和原发性痛经的治疗(Scott和Lamb，Drugs，58499-505，1999；Morrison等人，Obstet Gynecol，94504-8，1999；Saag等人，ArchFam Med，91124-34，2000)。COX-2也在许多癌症和癌前期病变中表达，并且有不断增加的证据表明选择性COX-2抑制剂可用于治疗和预防结肠直肠癌、乳腺癌和其它癌症(Taketo MM，J Natl Cancer Inst，901609-20，1998；Fournier等人，J Cell Biochem Suppl，3497-102，2000；Masferrer等人，Cancer Res，601306-11，2000)、每篇文献的内容在此引入作为参考。1999年塞来考昔由FDA批准作为患有家族性腺瘤性息肉病的患者常规护理的辅助剂，这种不能治疗的病况，通常导致结肠直肠癌。
由iNOS产生的氧化亚氮与炎症、炎性疾病和相关病症中的有益和有害效应两者相关。例如，有害作用牵涉如下病症的的发病机理腹部主动脉瘤(Johanning等人，J Vasc Surg 33579-86，2001)、急性内毒素血症(Henningsson等人，Am J Physiol Cell Physiol 280C1242-54，2001)、肌萎缩性侧索硬化(Sasaki等人，Neurosci Lett 29144-8，2000)、动脉粥样硬化(Behr-Roussel等人，Circulation 1021033-8，2000)、膀胱癌(Wolf等人，Virchows Arch 437662-6，2000)、结肠癌(Watanabe等人，Biofactors 12129-33，2000)、膀胱炎(Alfieri等人，Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 363353-7，2001)、HIV-1脑炎(Zhao等人，JNeuroimmunol 115182-91，2001)、炎性肠病(Singer等人，Gastroenterology 111871-85，1996)、多发性硬化症(Pozza等人，BrainRes 85539-46，2000)、骨关节炎(Pelletier等人，骨关节炎Cartilage 7416-8，1999)、骨质疏松症(Armour等人，J Bone Miner Res 142137-42，1999)、门静脉高血压(Schroeder等人，Dig Dis Sci Dec 452405-10，2000)、内毒素休克中的肺水肿(Lee等人，Clin Exp Pharmacol Physiol28315-20，2001)、类风湿性关节炎(van′t Hof等人，Rheumatology(Oxford)391004-8，2000)、脓毒症(Nishina等人，Anesth Analg 92959-66，2001)、严重灼伤/烟雾吸入性损伤(Soejima等人，Am J RespirCrit Care Med 163745-52，2001)、和溃疡性结肠炎(Ikeda等人，Am JGastroenterol 921339-41，1997)、每篇文献的内容在此引入作为参考。由于由iNOS产生的氧化亚氮已经牵涉炎性疾病和相关免疫性疾病的发病机理，需要开发抑制iNOS活性或表达的化合物。
磷酸二酯酶(PDEs)引起细胞内环状腺苷和单磷酸鸟核苷(cAMP andcGMP)的水解，它们将这些第二信使转化成它们的非活性形式。存在11种PDE的主要族，称为PDE1到PDE11。4型磷酸二酯酶(PDE4)在气道平滑肌细胞中和在免疫和炎症细胞中发现。PDE4活性与许多种炎性疾病和自身免疫疾病有关，并且已经研究PDE4抑制剂作为如下疾病的潜在治疗剂如哮喘、慢性阻塞性肺病患、类风湿性关节炎、多发性硬化症和2型糖尿病(Burnouf和Pruniaux，Current Pharm Des，81255-96，2002；Dal Piaz and Giovannoni，Eur J Med Chem，35463-80，2000)。3型磷酸二酯酶(PDE3)位于血小板和心脏和血管平滑肌细胞。已经提出PDE3的抑制剂作为如下疾病治疗的可能药物急性呼吸窘迫综合征(Schermuly等人，J Pharmacol Exp Ther，292512-20，2000)、癌症(Shimizu等人，Anticancer Drugs，13875-80，2002；Murata等人，Anticancer Drugs，1279-83，2001)、心肌病(Alharethi和Movsesian，Expert Opin Investig Drugs，111529-36，2002)、充血性心力衰竭(Movsesian，J Am Coll Cardiol，34318-24，1999)、勃起机能障碍(Kuthe等人，Curr Opin Investig Drugs，31489-95，2002)、和T-细胞介导的自身免疫疾病(Bielekova等人，J Immunol 1641117-24，2000)、每篇文献的内容在此引入作为参考。
淋巴细胞和巨噬细胞对病原体免疫反应的活化涉及复杂的细胞内信号通道，该通道包括各种磷酸化酶的级联，磷酸化酶是最终调节细胞因子生产和细胞脱噬作用的激酶。关键激酶包括p44/42 MAP激酶(也称为ERK1/ERK2)、P38 MAP激酶、MEK、和IRAK/NFkB。尽管不同过程采用通道的不同方面，现已表明细菌包衣的衍生蛋白质LPS活化多种丝裂原激活蛋白激酶，该蛋白激酶包括细胞外信号调节受体激酶ERK1和ERK2。由人类单核细胞的LPS-诱导TNF-α生产包括ERK1/ERK2的活化(van der Bruggen等人，Infect Immun，673824-9，1999)。由于TNF-α是自身免疫疾病的关键介质，阻断ERK通道具有如下疾病治疗的潜力炎性疾病和免疫性疾病如狼疮(Yi等人，JImmunol，1656627-34，2000)、类风湿性关节炎(Neff等人，CellMicrobiol，3703-12，2001；Schett等人，Arthritis Rheum，432501-12，2000)、牛皮癣(van der Bruggen等人，Infect Immun，673824-9，1999)和I型糖尿病中胰岛β细胞的破坏(Pavlovic等人，Eur Cytokine Netw 11267-74，2000)，每篇文献的内容在此引入作为参考。
从以上内容可以理解到，尽管存在广泛的现有的种种努力以提供抑制化合物，例如，TNF-α、IL-1β、IL-6、OX-2、DE4或其它认为对炎症或炎性疾病如关节炎负责的试剂，仍然需要有效新的和改进的化合物用于治疗或抑制这种疾病。本发明的主要目的是提供有效的化合物用于这种疾病的治疗，以及用于，例如，糖尿病、冠心病、胰岛素抗药性和相关病症的治疗。

发明内容
本发明涉及化合物，例如，酰基脲、硫脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯的杂环衍生物，以提供各种有用的药理学效果。化合物用于，例如，降低血糖过多病症如糖尿病中的血糖水平，和用于治疗相关疾病如肥胖症和高脂血症。此外，这些化合物用于与胰岛素抗药性相关的病症如多囊性卵巢综合征的治疗，和用于炎症和免疫性疾病的治疗，特别是由前炎症反应细胞因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6)、4型磷酸二酯酶(PDE4)、3型磷酸二酯酶(PDE3)、p44/42丝裂原激活蛋白(MAP)激酶、环氧化酶-2(COX-2)和/或可诱导的氧化亚氮合酶(iNOS)介导的那些。特别地，本发明公开了通式I-XIII的化合物以及其药用盐和溶剂化物
其中由星号(*)标记的立体中心是R-或S-；由虚线加实线表示的键是双键或单键；和当键是双键时，它可以为E或Z构型，和当键是单键时，获得的立体中心可具有R-或S-构型；和R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化链烯基；非必要取代的C6-C20芳基、线性或支化烷芳基、线性或支化烯基芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它医药上可接受的反离子如钙、镁、铵、氨基丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示选自吗啉、哌啶、哌嗪等的环状部分；非必要取代的C1-C6酰氨基烷基；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环状氨基；OH；包括三氟甲氧基等的非必要取代的C1-C20烷氧基、非必要取代的C1-C20烷酰基；非必要取代的C1-C20酰氧基；卤素；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和选自四唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基和吲哚基的C4-C8杂环；和其中当单个芳族环具有相邻取代基时，这些取代基可以结合以形成环如亚甲基二氧或亚乙基二氧基团等，包括内酯和内酰胺；R8和R9每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、烷氧基、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C3-C10环烷基或环烯基或非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基，优选2-、3-或4-吡啶基；或其中NR′R″表示环状部分如吗啉、哌啶、羟基哌啶、咪唑、哌嗪、甲基哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环状氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；和其中R8和R9可以一起结合以形成C4-C8杂环，包括内酯和内酰胺；R10和R11每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示环状部分如吗啉、哌啶、哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；和四唑基；和其中R10和R11可以一起结合以形成C4-C8杂环，包括内酯和内酰胺；R12，R13，R18，R19和R20每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示环状部分如吗啉、哌啶、哌嗪等；C1-C20烷酰基；C1-C20烷基酰氨基；C6-C20芳酰基或杂芳酰基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；吗啉代羰基甲基；哌嗪代羰基甲基；和哌啶并羰基甲基；R12和R13可以不存在，或R12和R13一起可以是非必要取代的杂环，优选吗啉、哌啶、哌嗪、和N-甲基哌啶；R14选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示环状部分如吗啉、哌啶、哌嗪等；氰基；和四唑基；
R15，R16和R17每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示环状部分如吗啉、哌啶、和哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；X独立地选自O、N、S、S＝O、SO2、或NR″，其中R″可以是H或非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C1-C20酰基、非必要取代的C1-C20酰氧基和非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；Y独立地是O、S或NH；Z是ORa，其中Ra选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基、非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；Z是NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基等；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1其是Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rb和Rc一起可以结合以形成3-6元环，例如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等；或者Z是CRdReRf，其中Rd、Re和Rf每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；NH2；C1-C20烷基氨基，双(烷基氨基)；环烷基氨基或环氨基；OH；包括三氟甲氧基等的非必要取代的C1-C20烷氧基；非必要取代的C1-C20烷酰基；非必要取代的C1-C20酰氧基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；卤素；氰基；硝基；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；SO2NRR′其中R和R′独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rd和Re可以一起结合以形成3-6元环如氮丙啶、吗啉、哌啶、哌嗪等；和获得的立体中心可具有R-或S-构型；或或基团C(＝Y)Z可表示氢或R12或可以不存在；Q是ORa，其中Ra选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；或Q是NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1其中Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rb和Rc一起可以结合以形成3-6元环如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等；或Q是SRg，SORg或SO2Rg其中Rg选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C1-C20酰基；非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；C2-C20烷氧基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；和非必要取代的C6-C10芳酰基或杂芳酰基。
基团A是非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、线性或支化烷芳基、线性或支化烯基芳基；例如吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、四唑基等的非必要取代的杂芳基；COR其中R是非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、线性或支化烷芳基、线性或支化烯基芳基；非必要取代的杂芳基如吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、四唑基等；基团B是OH、C1-C20烷氧基；SO2R其中R可以是H或线性或支化C1-C20烷基；基团Het表示为吡啶基、吲哚基、四唑基、咪唑基、吗啉基(morphonyl)、哌啶基、哌嗪基和苯硫基等的杂环。
这些化合物用于治疗糖尿病和与胰岛素抗药性有关的其它疾病，如冠状动脉疾病和周围血管疾病，并且也用于治疗或抑制炎症或炎性疾病如炎性关节炎和胶原血管疾病，它们由，例如，细胞因子或可诱导酶如TNF-α、IL-1、IL-6、iNOS和/或COX-2引起。化合物也用于治疗或预防其它由细胞因子、iNOS和/或COX-2介导的疾病，如癌症。
本发明的另一方面是治疗糖尿病和相关疾病的方法，该方法包括向患有糖尿病或相关病况的对象给予治疗有效量的根据通式I-XIII的化合物。另外，本发明提供一种治疗炎症或炎性疾病或由细胞因子、iNOS、PDE4、PDE3、p44/42 MAP激酶和/或COX-2介导的疾病的方法，通过向需要这种治疗的对象给予有效量的根据通式I-XIII的化合物。此外，也提供药物组合物，该组合物包括治疗有效量的一种或多种根据通式I-XIII的化合物以及一种制药或生理可接受的载体，用于在此考虑的治疗。


图1显示在采用不同浓度的本发明化合物治疗的3T3-L1脂肪细胞中，依赖剂量而增加的葡萄糖摄入量的增加图。
图2显示除了使用不同含量的胰岛素以外，另外还使用本发明化合物进行治疗的3T3-L1脂肪细胞中，葡萄糖摄入量的增加图。
图3显示在采用本发明化合物治疗的ob/ob鼠中血糖水平的下降图。
图4A和4B分别显示在采用本发明化合物治疗的ob/ob鼠中血清甘油三酯和游离脂肪酸水平的下降图。
图5显示在采用变化浓度的本发明化合物治疗的鼠RAW264.7细胞中，LPS诱导的TNF-α产生的抑制图。
图6显示在采用变化浓度的本发明化合物治疗的鼠RAW264.7细胞中，LPS诱导的1L-1β产生的抑制图。
图7显示在采用变化浓度的本发明化合物治疗的鼠RAW264.7细胞中，LPS诱导的1L-6产生的抑制图。
图8显示在采用变化浓度的本发明化合物治疗的鼠RAW264.7细胞中，表明LPS诱导的iNOS和COX-2产生的抑制效果的西部吸印技术照片。
图9显示临床分数中值随时间变化的图，图中说明使用变化浓度的本发明化合物在鼠中胶原诱导关节炎的改进效果。
具体实施例方式
本发明基于如下发现在此所述的化合物用于治疗糖尿病和与胰岛素抗药性有关的其它疾病，如冠状动脉疾病和周围血管疾病，并且也用于治疗或抑制炎症或炎性疾病如炎性关节炎和胶原血管疾病，它们由，例如，细胞因子或可诱导酶如TNF-α、IL-1、IL-6、iNOS和/或COX-2引起。
定义除非另外说明，在此使用的术语应当理解为具有如下意义单独或结合的″烷基″表示包含优选1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子，和最优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。例示烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、异戊基、己基等。
单独或结合的″烯基″表示含有一个或多个双键，优选1-2个双键和更优选一个双键，并且包含优选2-20个碳原子，更优选2-10个碳原子，和最优选2-6个碳原子的直链或支链烃基。例示烯基包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、正丁烯基、异丁烯，和包括含多个不饱和部位的基团如1，3-丁二烯和1，4-丁二烯基等。
单独或结合的″烷氧基″表示″R--O--″类型的基团，其中R可以是氢、上文定义的线性或支化烷基、或线性或支化烯基并且″O″是氧原子。例示烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
单独或结合的″烷氧基羰基″表示类型″R--O--C(O)--″的基团，其中″R--O--″是上文定义的烷氧基和″C(O)--″是羰基。例示烷氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
″烷基羧基氨基″表示基团RCON(R)-，其中R可以独立地是氢、上文定义的线性或支化烷基、或线性或支化烯基。
单独或结合的″烷酰基″表示类型″R-C(O)--″的基团，其中″R″是上文定义的烷基并且″--C(O)--″是羰基。例示烷酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、4-甲基戊酰基等。
单独或结合的″卤代″或″卤素″表示氯、溴、氟或碘基团。
单独或结合的″Aryl″表示包含约6-约10个碳原子的芳族碳环基团，它由选自如下的一种或多种取代基非必要地取代烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、烷酰基氨基、酰氨基、脒基、烷氧基羰基氨基、N-烷基脒基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、芳烷氧基羰基氨基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氧代等。例示芳基包括苯基、邻甲苯基、4-甲氧基苯基、2-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-氨基-3-(氨基甲基)苯基、6-甲基-2-氨基苯基、2-氨基-3-甲苯苯基、4，6-二甲基-2-氨基苯基、4-羟苯基、3-甲基-4-羟苯基、4-(2-甲氧基苯基)苯基、2-氨基-1-萘基、2-萘基、1-甲基-3-氨基-2-萘基、2，3-二氨基-1-萘基、4，8-二甲氧基-2-萘基等。
″酰氧基″或″酰基氨基″分别表示键合到酰基(RCO)上的氧或氨基，其中R可以是氢、线性或支化烷基、或线性或支化烯基。
″烷基酰氨基″表示基团RN(H)CO-，其中R可以是氢、先前定义的线性或支化烷基、或线性或支化烯基。
在本发明公开的所有内容中，在化合物定义中引用的″非必要取代的″希望包括不对化合物的活性产生任何不利影响的取代基。典型的取代基包括，例如，低级(C1-C6)烷基；卤素如氟、氯和溴；硝基；氨基；低级烷基氨基；羧酸酯、低级烷基羧酸酯、羟基、低级烷氧基、氨磺酰基、氰基等。
本发明涉及化合物，例如，酰基脲、硫脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯的杂环衍生物，该衍生物用于提供各种有用的药理学效应。化合物用于，例如，降低血糖过多病症如糖尿病中的血糖水平，和用于治疗相关疾病如肥胖症和高脂血症。此外，这些化合物用于与胰岛素抗药性相关的病症，如多囊性卵巢综合征的治疗，和用于如下疾病的治疗炎症、炎性疾病和免疫性疾病，特别是由前炎症反应细胞因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6)、4型磷酸二酯酶(PDE 4)、3型磷酸二酯酶(PDE3)、p44/42有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶、环氧化酶-2(COX-2)和/或可诱志氧化亚氮合酶(iNOS)介导的那些。特别地，本发明公开了通式I-XIII的化合物以及其药用盐和溶剂化物

其中由星号(*)标记的立体中心是R-或S-；由虚线加实线表示的键可以是双键或单键；和当键是双键时，它可以为E或Z构型，而当键是单键时，获得的立体中心可具有R-或S-构型；和R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、线性或支化烷芳基、线性或支化烯基芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；非必要取代的C1-C6酰氨基烷基；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环状氨基；OH；包括三氟甲氧基等的非必要取代的C1-C20烷氧基、非必要取代的C1-C20烷酰基；非必要取代的C1-C20酰氧基；卤素；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R′是H、C1-C20烷基或芳基；和选自四唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基和吲哚基的C4-C8杂环；和当其中单个芳族环具有相邻取代基时，这些取代基可以结合以形成环如亚甲基二氧或亚乙基二氧基团等，包括内酯和内酰胺；R8和R9每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、烷氧基、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C3-C10环烷基或环烯基或非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基，优选2-，3-或4-吡啶基；或其中NR′R″表示环状部分如吗啉、哌啶、羟基哌啶、咪唑、哌嗪、甲基哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环状氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；和其中R8和R9可以一起结合以形成C4-C8杂环，包括内酯和内酰胺；R10和R11每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示环状部分如吗啉、哌啶、哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环状氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；和其中R10和R11可以一起结合以形成C4-C8杂环，包括内酯和内酰胺；R12，R13，R18，R19和R20每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示环状部分如吗啉、哌啶、哌嗪等；C1-C20烷酰基；C1-C20烷基酰氨基；C6-C20芳酰基或杂芳酰基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；吗啉代羰基甲基；哌嗪并羰基甲基；和哌啶并羰基甲基；R12和R13可以不存在，或R12和R13一起可以是非必要取代的杂环，优选吗啉、哌啶、哌嗪、和N-甲基哌啶；R14选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示环状部分如吗啉、哌啶、哌嗪等；氰基；和四唑基；R15、R16和R17每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示环状部分如吗啉、哌啶、和哌嗪等；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环状氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR′其中R和R′独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；X独立地选自O、N、S、S＝O、SO2、或NR″，其中R″可以是H或非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C1-C20酰基、非必要取代的C1-C20酰氧基和非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；Y独立地是O、S或NH；Z是ORa，其中Ra选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基等；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；Z是NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOZ1其是Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rb和Rc一起可以结合以形成选自氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪的3-6元环；或者Z是CRdReRf，其中Rd、Re和Rf每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基，钠、钾或其它药用反荷离子如钙、镁、铵、氨丁三醇等；NH2；C1-C20烷基氨基，双(烷基氨基)；环烷基氨基或环状氨基；OH；包括三氟甲氧基等的非必要取代的C1-C20烷氧基；非必要取代的C1-C20烷酰基；非必要取代的C1-C20酰氧基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；卤素；氰基；硝基；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；SO2NRR′其中R和R′独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rd和Re可以一起结合以形成3-6元环如氮丙啶、吗啉、哌啶、哌嗪等；和获得的立体中心可具有R-或S-构型；或或基团-C(＝Y)Z可表示氢或R12或可以不出现；Q是ORa，其中Ra选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基等；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；或Q是NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1其中Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和其中Rb和Rc一起可以结合以形成3-6元环如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等；或
Q是SRg、SORg或SO2Rg其中Rg选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C1-C20酰基；非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；C2-C20烷氧基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；和非必要取代的C6-C10芳酰基或杂芳酰基，基团A是非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、线性或支化烷芳基、线性或支化烯基芳基；选自吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、四唑基等的非必要取代的杂芳基；COR其中R是非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、线性或支化烷芳基、线性或支化烯基芳基；非必要取代的杂芳基如吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、四唑基等；基团B是OH、C1-C20烷氧基；SO2R其中R可以是H或线性或支化C1-C20烷基；基团Het表示为吡啶基、吲哚基、四唑基、咪唑基、吗啉基(morphonyl)、哌啶基、哌嗪基和噻吩基等的杂环。
这些化合物用于治疗糖尿病和与胰岛素抗药性有关的其它疾病，如冠状动脉疾病和周围血管疾病，并且也用于治疗或抑制炎症或炎性疾病如炎性关节炎和胶原血管疾病，它们由，例如，细胞因子或可诱导酶如TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶、iNOS和/或COX-2引起。这些化合物也用于治疗或预防其它由细胞因子、PDE4、PDE3、p44/42MAP激酶、iNOS和/或COX-2介导的疾病，如癌症。
如上所示，本发明的化合物包括在通式I-XIII中由虚线加实线表示的键，该键可以是双键或单键。当这样的键是双键时，它可以具有E或Z构型。另一方面，当这样的键是单键时，获得的立体中心可以为R-和/或S-构型。同样，具有在通式I-XIII中由星号表示的其它立体中心的本发明化合物可以是R-和/或S-立体异构体。本发明研究这样立体异构体的外消旋混合物以及单个、分离的立体异构体。可以通过使用光学活性拆解试剂获得单个立体异构体。或者，可以使用已知构型的光学纯的开始材料由立体定向合成获得所需的对映体。
一般情况下，R-或S-表示立体异构体的构型。构型是R-(右)或S-(左侧)的确定是基于化合物中原子的优先级。相似地，当描述含有双键的化合物时使用E-或Z-构型，并且其中的确定是基于双键上每个原子的优先级。
如下化合物代表根据通式I的优选化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸甲酯(1)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸(6)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸甲酯(8)；2-{4-[4-(3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(9)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙酸(10)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸(11)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸乙酯(12)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酰胺(13)；2-(4-{4-[3-(3-环己基脲基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(14)。
如下是根据通式II的优选化合物[3-(4-苯氧基苯基)-丙酰基]-脲(15)；{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]-丙烯酰基}-脲(16).
如下是根据通式III的优选化合物2-{4-[4-(3-乙酰基脲基甲基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(17)；2-{4-[4-(3-乙酰基硫脲基甲基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(18).
如下是根据通式IV的优选化合物
1-乙酰基-3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-苄基]-脲(24)；乙酰基-3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-苄基]-脲(25)。
如下是由于它们的抗炎性能更优选的化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酰胺(13)；2-{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸乙酯(37)；N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯基]-3-羟基苯甲酰胺(44)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(49)；[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酰基]-脲(51)；2-{4-[4-(3-乙酰基氨基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基]-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)；2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酸(58)；2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酰胺(59)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-丙烯酰胺(66)；N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基]-苯基]-苯甲酰胺(67)；2-{4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯氧基]-苄基}-丙二酰胺(71)；3-{4-[4-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(69)；3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基]-N，N-二甲基-丙烯酰胺(72)；N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(73)；如下是由于它们的抗糖尿病性能更优选的化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸甲酯(8)；(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基]-苯氧基}-苄基)-氨基甲酸甲酯(29)；2-4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酰胺(40)；[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-I-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酰基]-脲(51)；2-{4-[4-(3-乙酰基氨基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-N-吡啶-4-基丙烯酰胺(60)；N-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酰胺(61)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(63)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[3-(4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(64)。
然而，应当理解本发明也考虑提供和使用根据通式I-XIII的其它化合物。
本发明的化合物可以与生理可接受的载体或赋形物结合以提供药物组合物，如，形式为片剂或胶囊的冻干粉末，含有各种填料和粘合剂。相似地，化合物可以与其它药剂共同给药。共同给药表示至少两种药剂向对象的给药以提供两种药剂结合的有益效果。例如，可以同时或按顺序在一定时间内给药。组合物中化合物的有效剂量可以广泛地变化如由本领域技术人员选择或可以按经验确定。另外，依赖于适应症和所需的治疗效果，本发明的化合物可以单独使用或与一种或多种另外的药剂结合使用。例如，在糖尿病的情况下，胰岛素抗药性和相关病况或并发症，包括肥胖症和高脂血症，这样的另外药剂可以选自胰岛素或胰岛素模拟剂、磺酰脲(如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、甲苯磺丁脲等)或其它胰岛素促分泌素(如那格列奈、瑞格列奈等)、噻唑烷二酮(如匹格列酮、罗西格列酮等)或其它过氧化物酶体增殖物-激活受体(PPAR)-γ促效剂、贝特(如苯扎贝特、氯贝特、非诺贝特、吉非罗齐(gemfibrozol)等)或其它PPAR-α促效剂、PPAR-δ促效剂、双胍(如二甲双胍)、斯达汀(如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等)或其它羟甲基戊二酰基(HMG)CoA还原酶抑制剂、α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等)、胆汁酸结合树脂(如消胆胺、celestipol等)、高密度脂蛋白(HDL)降低剂如载脂蛋白A-I(apoAl)、尼克酸等、普罗布考和烟碱酸。在炎症、炎性疾病、自身免疫疾病和其它这类细胞因子介导病症的情况下，另外的药剂可以选自非类固醇消炎药(NSAID)(如双氯芬酸、二氟尼柳、布洛芬、甲氧萘丙酸等)、环氧合酶-2抑制剂(如塞来考昔、罗非考昔等)、皮质类固醇(如泼尼松、甲基泼尼松等)或其它免疫抑制剂(如氨甲蝶呤、来氟米特磷酰胺、环磷酰氨、硫唑嘌呤等)、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)(如可注射金、青酶胺、羟氯喹、柳氮磺吡啶等)、TNF-α抑制剂(如依那西普、英夫利美等)、其它细胞因子抑制剂(如溶解性细胞因子受体、抗-细胞因子抗体等)、其它免疫调制剂(如环孢霉素、他克莫司、雷怕霉素等)和麻醉剂(如氢可酮、吗啡、可待因、曲蚂多等)。由本发明设想的结合治疗包括，例如，在同一个医药配方中使用本明化合物和其它的药剂，以及在独立的医药配方中使用本发明化合物和其它药剂。
本发明的另一方面是治疗糖尿病和相关疾病的方法，该方法包括向患有糖尿病或相关病况的对象给予治疗有效量的具有通式I-XIII的化合物。另外，本发明提供通过向需要这样治疗的对象给予治疗有效量的具有通式I-XIII的化合物，治疗炎症或炎性疾病或由细胞因子、PDE4、PDE3、p44/42 MAP激酶、iNOS和/或COX-2介导的疾病的方法。此外，也提供药物组合物，该组合物包括治疗有效量的一种或多种具有通式I-XIII的化合物和制药或生理可接受的载体，用于在本发明中考虑的治疗。
本发明的化合物用于糖尿病的治疗，该糖尿病的特征为高血糖水平的出现，即，血糖过多病症如糖尿病，包括1型和2型糖尿病，以及其它血糖过多相关疾病如肥胖症、胆固醇过高，高脂血症如高甘油三酸脂血症、肾相关病症等。化合物也用于与胰岛素抗药性相关的病症和/或血胰岛素过多症的治疗，除糖尿病以外，它们包括雄激素过多症病况如多囊性卵巢综合征(Ibanez等人，J.Clin Endocrinol Metab，853526-30，2000；Taylor A.E.，Obstet Gynecol Clin North Am，27583-95，2000)、冠状动脉病如动脉粥样硬化和血管再狭窄，和周围血管疾病。另外，本发明的化合物也用于炎症和免疫性疾病的治疗，它们包括与前炎症反应细胞因子相关的信号通道介导的那些，如类风湿性关节炎，强直性脊柱炎、多发性硬化症、炎性肠病、牛皮癣、和接触性皮炎和特应性皮炎。
″治疗″指的是以如下数量使用本发明的化合物该数量至少足以，例如，降低患有血糖过多病症的患者中的血糖水平或在患有炎性疾病或免疫性疾病的患者中抑制或预防前炎症反应细胞因子或相似反应的发生。在糖尿病的情况下，通过以如下数量使用化合物该数量足以降低降低血糖水平、游离脂肪酸水平、甘油三酯水平和/或类似水平，足以改进或减轻症状和/或降低与这些参数的升高水平有关的并发症的危险。可以采用本发明化合物治疗各种对象以降低血糖水平如家畜、野生动物或稀有动物、宠物、以及人。可以采用任何常规给药技术向患有血糖过多病症的对象给予化合物，该技术包括静脉、皮内、肌内、皮下、口服等。然而，优选是口服每日剂量。输送到宿主的剂量必须依赖于通过其给予化合物的途径，但一般为约0.1-约500mg/kg人体重或典型地约0.1-约50mg/kg人体重。一般情况下当本发明的化合物用于治疗炎性疾病或免疫性疾病时，也考虑相似类型的给药和剂量。
本发明的化合物可用于使用如下可接受药用载体的配制剂，用于肠内或胃肠外给药例如，水、醇、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。可以采用固体形式，如作为片剂、胶囊、锭剂和栓剂，或以液体形式，如溶液、悬浮液和乳液配制化合物。也可以经皮或由局部涂敷输送制剂。
在方案I和II中说明本发明的代表性化合物的合成。以下也给出进一步实施例说明根据本发明的其它化合物的合成。
方案I 方案1详细说明了化合物1-6的合成。方案2详细说明了17的合成。应当理解方案1和2为代表性方案，并且不希望限于公开的化合物。
方案II 给出如下实施例以进一步说明本发明，并且不希望以任何方式限制本发明。
实施例13-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酸甲酯(1)的合成[参见方案I]步骤13-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟苯基)-丙烯酸(2)的合成。向3，5-二甲氧基苯甲醛(120g，0.72mol)和对羟基苯基乙酸(110g，0.72mol)的混合物中加入乙酸酐(240mL)和三乙胺(161mL，1.6equiv.)。此非均匀溶液在加热时在～70℃下变均匀。在130℃下搅拌4hr之后，将混合物冷却到室温。在30min内向反应混合物中缓慢加入HCl(15％，500mL)以保持温度低于5-10℃。将固体溶于3N的NaOH水溶液(1.2L)并搅拌0.5hr。采用浓HCl(～700mL)酸化滤液到pH1，保持温度在25-30℃。将沉淀的产物过滤并用水洗涤以得到粗产物(～300g，湿饼)。将粗产物通过在乙醇中加热溶解，并通过加入等体积水而再结晶。在真空烘箱中在40℃下干燥产物过夜。产量161g，74％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.48(br，1H)，9.42(s，1H)，7.59(s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，2H)，6.76(d，J＝8.0Hz，2H)，6.35(t，J＝2.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，2H)，3.56(s，6H)。
(b)步骤23-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲酰基苯氧基)-苯基]-丙烯酸(3)的合成。在氮气下将2(64.0g，0.21mol)溶于320mL无水DMSO，并分批次加入叔丁醇钾(48.0g，0.43mol)。当溶液变均匀时，加入对氟苯甲醛(27mL，0.22mol)和在100℃下加热混合物5hr。在冷却到室温之后，将溶液倾入1L水中并采用醚(2×500mL)萃取。将水相采用5％HCl酸化到～pH，并且通过吸滤收集沉淀的固体。将湿滤饼溶于最小量的沸腾丙酮中，并且通过加入水再结晶。在急冷到4℃下3hr之后，通过真空过滤收集固体。在真空烘箱中在40℃下过夜干燥产物。产量62g，73％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，9.94(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0HZ，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，6.42(t，J＝1.6Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，2H)，3.60(s，6H)。
(c)步骤33-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(4)的合成。在0℃，氩气氛中，将膦酸乙酸三乙酯(7.14mL，36mmol)加入到NaH(在矿物油中的60％，2.64g，66mmol)在无水THF(100mL)的悬浮液中，并搅拌混合物15min。加入醛3(12.12g，30mmol)在THF(100mL)中的的溶液，并且搅拌混合物1h。将混合物采用饱和氯化铵水溶液(5mL)骤冷，采用乙酸乙酯(300mL)稀释并采用5％的HCl水溶液酸化到pH1。分离乙酸乙酯层，并采用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将结合的有机层采用盐水洗涤，通过无水MgSO4干燥，过滤和浓缩。将粗产物通过从氯仿/甲醇混合中的重结晶精制。在热甲醇(200mL)中悬浮化合物并加入最小体积(～30-40mL)的氯仿以得到4。产量12.39g，87.1％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.65(d，J＝16Hz，2H)，7.23(d，8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝16Hz，2H)，6.41(s，6H)，6.28(d，J＝1.6Hz，2H)，4.18(q，J＝7.22Hz，2H)，3.59(s，6H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
(d)步骤43-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(5)的合成。向阮内镍(10.0g，Ranev 2800镍在水中活性催化剂)在乙醇-二噁烷(2∶1，50mL)中的悬浮液中加入4(13.0g，27.4mmol)在乙醇-二噁烷(2∶1，400mL)混合物中的溶液，并且将获得的混合物在氢气下在大气压力下剧烈搅拌15hr。由HPLC监测反应的完成(时间随搅拌的速度变化)。通过Celitet硅藻土的床层过滤催化剂，并且采用乙醇-二噁烷(2∶1，200mL)洗涤床层，然后蒸发溶剂。将获得的固体溶于热甲苯(150mL)并且在4℃下冷却过夜。将分离的固体过滤，并且采用冰冷却的甲苯(50mL)洗涤，然后在55℃下干燥6hr。产量11.61g，90.5％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(t，J＝2.0Hz，1H)，6.27(d，J＝1.6Hz，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.84(t，J＝8Hz，2H)，2.60(t，J＝8Hz，2H)，1.15(t，J＝8Hz，3H)。
(e)步骤53-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(6)的合成。在氩气下向乙醇钠在乙醇的溶液(21％w/w，65mL)中加入乙酸乙酯(3.12mL)，然后回流20min。在75℃下将脲(18g，0.3mol)溶于上述乙醇钠在乙醇中的溶液。向此溶液中一次中加入5(13g，0.027mol)。在所有的物质溶解之后，将获得的混合物在75℃下搅拌另外5min，在15min内快速冷却到15-20℃，加入TFA(13mL)，和然后采用5％的HCl调节到pH4-5。在室温下搅拌1hr之后，将混合物缓慢加入到水(520mL)中。将分离的固体过滤，在10％异丙醇的乙酸乙酯(150mL)溶液中回流20min。让混合物冷却到室温，然后在4℃下孵育过夜。过滤混合物并干燥固体。产量8.5g。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.35(br，1H)，10.20(s，1H)，7.75(br，1H)，7.68(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39(t，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)。
(f)步骤63-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(1)的合成。在氩气下，向6(5g，0.01mol)在干燥DMF(35mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(1.38g，0.01mol)。向此物质中加入硫酸二甲酯(3.8g，0.03mol)，并在室温下搅拌30min。将反应混合物采用5％的HCl水溶液酸化，并采用乙酸乙酯萃取。将有机层通过无水硫酸镁干燥并蒸发。搅拌下将油性残余物溶于己烷/乙酸乙酯(2∶3，30mL)，并且在4℃下孵育过夜用于结晶。将固体通过真空过滤收集和干燥。产量3.3g，65％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(br，1H)，7.72(br，1H)，7.72(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21(s重叠，1H)，7.01(d，J＝6.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝2.2Hz，2H)，6.28(d，J＝2.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.57(s，6H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例23-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(8)的合成在基本如PCT/US99/09982(WO 99/58127)中所示进行，3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯合成中，以副产物获得2-{4-[4-(2-氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(7)。将7(460mg，1.0mmol)在干燥THF(6mL)中吸收并冷却到-78℃。向此溶液中，将二异丙基酰胺锂(LDA)(2M，0.55mL，1.1mmol)加入并搅拌10min。将氯甲酸乙酯(0.11mL，1.2mmol)加入并在室温下搅拌过夜。将反应采用饱和氯化铵水溶液骤冷，然后加入乙酸乙酯(50mL)。有机层采用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下蒸发。将粗产物由硅胶色谱精制，然后采用己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脱。产量264mg，49.8％。

分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，7.70(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.40(t，J＝2.1Hz，1H)，6.27(d，J＝2.1Hz，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.56(s，6H)，2.76(m，4H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例32-{4-[4-(3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(9)的合成将如在实施例2中制备的7(1.38，3.0mmol)在干燥THF(20mL)中吸收，并且冷却到-78℃。向此溶液中，加入LDA(2M，1.8mL，3.6mmol)中并且搅拌10min。将氯甲酸苄酯(0.67g，39mmol)加入并且在室温下搅拌过夜。将反应采用饱和氯化铵水溶液骤冷，并且入乙酸乙酯(150mL)。将有机层采用盐水(2×25mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且在减压下蒸发。将粗产物由硅胶色谱精制，并且采用己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脱。产量0.68g，37.3％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，7.72(s，1H)，7.38-7.39(m，5H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.72(s，3H)，3.57(s，6H)，2.79(m，4H)。
实施例43-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(10)的合成将3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(4，2.37g，5.0mmol)溶于乙醇-二噁烷(2∶1，150mL)的混合物中，和加入披钯木炭(10％，500mg)。将混合物在氢气下搅拌15hr。然后通过过滤除去催化剂，并且在减压下蒸发溶剂以定量得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(18)。在80℃，氩气氛中将脲(0.21g，3.58mmol)溶于乙醇钠(2.7M，2.2mL，5.92mmol)，并且向此物质中加入18(1.13g，2.37mmol)在无水乙醇(15mL)的溶液和在此温度下加热13hr。在减压下蒸发乙醇，加入水(20mL)，由5％的HCl水溶液酸化到pH1并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用水(2×25mL)、盐水(2×20mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥和蒸发。将粗产物由硅胶色谱精制并且由包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(3∶7)洗脱，随后从乙醇中再结晶。产量256mg，22.8％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，10.17(s，1H)，7.74(br，J1H)，7.31(d，J＝9.2Hz，2H)，7.21(d，J＝9.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.33(d，J＝2.0Hz，2H)，6.29(t，J＝2.0Hz，1H)，3.83(t，J＝/8.0Hz，1H)，3.68(s，6H)，3.19(dd，J＝14.4 & 8.4Hz，1H)，2.88-2.80(m，3H)，2.59(t，J＝8.0Hz，2H)实施例53-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸(11)的合成在80℃，在氩气氛中，将脲(0.21g，3.58mmol)溶于乙醇钠(2.7M，2.2mL，5.92mmol)，向此物质中加入4(1.14g，2.37mmol)在无水乙醇(15mL)中的溶液并在此温度下加热13hr。在减压下蒸发乙醇，加入水(20mL)，由5％的HCl水溶液酸化到pH1并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层采用水(2×25mL)、盐水(2×20mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥和蒸发。将粗产物由硅胶色谱精制并用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(3∶7)洗脱，随后从乙醇中再结晶。产量167mg，14.4％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.51(br，1H)，10.30(s，1H)，7.92(br，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.30(br，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(q，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝9.2Hz，2H)，6.73(d，J＝16.0Hz，1H)，6.40(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.59(s，6H)。
实施例63-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯(12)的合成向6(0.40g，0.81mmol)在干燥DMSO(3mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(0.14g，0.98mmol)。向此物质中，加入硫酸二乙酯(0.115g，0.91mmol)，并且在室温下搅拌30min。将反应混合物倾入水(30mL)中并用乙酸乙酯萃取。将有机层通过无水硫酸镁干燥并且蒸发。将粗产物由柱色谱通过硅胶精制并采用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱。产量0.39g，92.2％。

分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.74(br，1H)，7.70(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(重叠，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝1.6Hz，1H)，6.28(d，J＝1.6Hz，2H)，4.19(q，J＝8.0Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例73-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(13)的合成向6(1.68g，3.43mmol)在干燥DMF(30mL)的搅拌溶液中加入羰基二咪唑(1.1g，6.86mmol)，并且将反应混合物加热到60℃下1hr。将反应混合物冷却到0℃，然后加入二甲胺在THF中的溶液(2M，8.6mL，17.2mmol)并搅拌18hr。将反应混合物用水(100mL)稀释，并且采用乙酸乙酯(100mL)萃取。然后将有机相按顺序采用10％柠檬酸(2×50mL)、水(2×50mL)、和盐水(20mL)清洗，然后利用无水硫酸镁干燥并且蒸发。将粗产物由硅胶色谱使用包含1％乙醇的己烷-乙酸乙酯(3∶7)精制。产量1.77g，100％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(br，1H)，7.74(br，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(br，1H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.82(t，J＝7.2Hz，J＝8.0Hz，3H)，2.59(t，J＝8.0Hz，J＝7.2Hz，2H)。
实施例82-(4-{4-[3-(3-环己基脲基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸(14)的合成在75℃下将环己基脲(1.3g，9mmol)溶于乙醇钠在乙醇中的(21％w/w，3mL)溶液中。向此溶液一次加入5(0.5g，1.1mmol)。将获得的混合物在75℃下搅拌5min，然后快速冷却到40-50℃。加入TFA(0.5mL)，然后加入5％的HCl水溶液(1N，0.6mL)。在室温下搅拌1hr之后，将混合物在4℃下放置过夜。将分离的固体过滤，然后在乙酸乙酯(4mL)中回流20min。让混合物冷却到室温，过滤并且采用硅胶色谱使用己烷-乙酸乙酯(1∶1)精制粗产物。产量0.27g，45％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，10.30(s，1H)，8.32(br，1H)，7.67(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，2H)，3.5 8(s，6H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.61(m，2H)，1.51(m，1H)，1.32-1.16(m，5H)。
实施例9[3-(4-苯氧基苯基)-丙酰基]-脲(15)的合成将4-苯氧基-苯甲醛与磷酸乙酸三乙酯反应以得到3-(4-苯氧基苯基)-丙烯酸乙酯，然后采用H2利用碳上的钯催化剂使其还原以得到3-(4-苯氧基苯基)-丙酸甲酯(19)。在80℃，氩气氛中，将脲(1.20g，19.99mmol)溶于乙醇钠(2M，6.7mL，13.4mmol)中，并向此溶液中加入19(1.71g，6.67mmol)的无水乙醇(8mL)溶液，并且在此温度下加热1hr。在减压下蒸发乙醇，加入水(20mL)，由5％的HCl水溶液酸化到pH1，然后采用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层采用水(2×25mL)、盐水(2×20mL)洗涤、利用无水硫酸镁干燥和蒸发。将粗产物由硅胶色谱精制并且采用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，随后从乙醇中再结晶。产量113mg，5.6％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，7.74(br，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例102-{4-[4-(3-乙酰基脲基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(17)的合成[参见方案II]步骤13-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-羟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯酸甲酯(22)的合成。首先采用类似于以上实施例1(f)的方式通过加入DM、K2CO3和硫酸二甲酯，将相应的游离酸(3)转化成甲基酯制备3-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-[4-(4-甲酰基苯氧基)-苯基]-丙烯酸甲酯(21)。将硼氢化钠(0.125g，3.3mmol)加入到21(1.26g，3mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液中，并且在室温下搅拌1hr。将反应采用5％的HCl水溶液骤冷，并且在减压下蒸发乙醇。将残余物在乙酸乙酯(50mL)中吸收，并且采用盐水(2×20mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥并且蒸发。将粗产物由硅胶色谱精制并且采用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱。产量1.14g，95.0％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，5.18(t，J＝6.4Hz，1H)，4.49(d，J＝4.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.57(s，6H)。
(b)步骤22-[4-(4-溴甲基苯氧基)-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(23)的合成。在10℃下向22(1.05g，2.5mmol)在二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中，加入PBr3(1M，3.75mL)并且搅拌1hr。采用碳酸氢钠饱和水溶液骤冷反应。将有机层采用水(20mL)、盐水(2×30mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥和蒸发。将粗产物由硅胶色谱精制，并且采用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱。产量0.85g，70.4％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00-(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，4.74(s，2H)，3.73(s，3H)，3.58(s，6H)。
(c)2-{4-[4-(3-乙酰基脲基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(17)的合成。向氢化钠(在油中60％含量，0.11g，2.8mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)的搅拌溶液中，加入N-酰基脲(0.11g，1.12mmol)并且在室温下搅拌30min。加入23(0.54g，1.12mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液并在80℃下加热过夜。将反应采用水骤冷和采用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将结合的有机层采用盐水(2×25mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥并且蒸发。将粗产物由硅胶柱色谱精制并且用包含1％乙酸的己烷-乙酸乙酯(3∶7)洗脱。产量0.16g，28.4％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ8.34(t，J＝5.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，4.24(d，J＝5.2Hz)，3.73(s，3H)，3.57(s，6H)，1.87(s，3H)。
羧酸转化成酰胺的通用方法将羧酸(1.1mmol)和羰基二咪唑(1.3mmol)在DMF(20mL)中的混合物在60℃下加热30min。在冷却反应混合物到室温之后，将胺(2M，1mL，2.0mmol)的溶液加入并且搅拌18hr。向反应混合物中加入水(100mL)并且采用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将有机层采用10％柠檬酸(20mL)、水(2×50mL)、和盐水(50mL)洗涤，然后通过无水硫酸镁干燥并且除去溶剂。由硅胶色谱精制粗产物。
实施例11N，N-二甲基-2-4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-乙酰胺(26)的合成在80℃，氩气氛中，将脲(0.78g，13mmol)和3-[4-(4-羧基甲基苯氧基)-苯基]-丙酸乙酯，24(0.5g，1.5mmol)溶于乙醇钠在乙醇的溶液(2M，6.5mL，13mmol)中，并且将反应混合物在此温度下加热1h。在冷却到5℃之后由TFA(0.5mL)骤冷反应。向反应混合物中加入水(40mL)。将粗产物过滤，然后利用硅胶色谱精制，并且采用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，随后从甲苯中的再结晶得到25(0.28g，54％)。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.28(br，1H)，7.73(br，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(br，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，3.54(s，2H)，2.81(d，J＝7.2Hz，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)。
遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法，并且使用二甲胺作为胺，以97％的产率将25转化成26。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.73(s，1H)，7.22(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.00(s，3H)，2.81(t，J＝8.0Hz，2H)，2.58(t，J＝8.0Hz，2H)。
实施例12(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基]-苯氧基)-苄基)-氨基甲酸甲酯(29)的合成
3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-3-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸，27，(0.4g，0.77mmo1)与5％的LiOH(2mL)甲醇(19mL)溶液的反应在室温下进行18h。将反应混合物由5％的HCl水溶液酸化到pH3并且采用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层采用水(2×50mL)、盐水(2×20mL)洗涤，利用无水硫酸镁干燥并且蒸发。将粗产物由硅胶色谱精制并且采用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱。产量(28)0.31g，83％。分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.75(br，1H)，7.68(t，J＝4.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.39(t，J＝2.8Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，2H)，4.17(d，J＝6.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.55(s，3H)。
遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作为胺，以96％的产率将28转化成29。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.68(t，J＝4.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.35(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，4.16(d，J＝6.4Hz，2H)，3.59(s，6H)，3.55(s，3H)，3.05(br，3H)，2.91(br，3H)。
实施例132-{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)的合成在80℃，在氩气氛中，脲(0.78g，13mmol)和3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[-4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸5(0.45g，1.5mmol)溶于乙醇钠的乙醇溶液中(2M，6.5mL，13mmol)，并且将反应混合物在此温度下加热5h。在冷却到5℃之后由TFA(0.5mL)骤冷反应。向反应混合物中加入水(40mL)。将粗产物过滤和由硅胶色谱精制并且采用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱。产量(30)0.39g，93％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.73(br，1H)，7.68(s，1H)，7.29(br，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(br，1H)，6.39(t，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.79(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35(t，J＝8.0Hz，2H)。
遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作为胺，以98％的产率将30转化成31。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.30(br，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(br，1H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.34(t，J＝8.0Hz，2H)。
实施例142-[4-(4-乙酰基氨基苯氧基)-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(34)的合成在NaH存在下，化合物2与1-氟-4-硝基苯在DMF中反应以得到3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-硝基苯氧基)-苯基]-丙烯酸(32)。在120℃下反应15h完成在乙酸(100mL)中由锌粉(15g，230mmol)对32(10g，24mmol)的还原反应，将混合物冷却到室温。向反应混合物中缓慢加入水(250mL)。将沉淀的产物过滤并且用水(70mL)洗涤以得到粗产物。从甲苯中再结晶产物。产量(33)9.7g，94％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.35(br，1H)，9.96(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.34(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，2.03(s，3H)。
遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作为胺，以98％的产率将33转化成34。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.34(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.04(br，3H)，2.90(br，3H)，2.03(s，3H)。
实施例153-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲磺酰基苯氧基)-苯基]-N，N-二甲基丙烯酰胺(36)的合成在氮气氛中将化合物2(3g，10mmol)溶于无水DMF(70mL)，分批次加入碳酸钾(1.4g，10mol)。当溶液变均匀时，加入4-氟苯基二甲砜(1.74g，10mmol)并且将混合物在150℃下加热2h。在冷却到室温之后，将溶液倾入水(150mL)中。将混合物采用5％的HCl水溶液酸化到～pH4然后通过吸滤收集固体产物。从甲苯再结晶粗产物。产量(35)4.3g，96％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.72(br，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(t，J＝2.8Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，2H)，3.59(S，6H)，3.21(s，3H).
遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作为胺，以96％的产率将35转化成36。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.36(t，J＝2.8Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，2H)，3.59(S，6H)，3.20(s，3H)，3.08(br，3H)，2.92(br，3H).
实施例163-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸乙酯(37)的合成遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作为胺，以97％的产率将5转化成37。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.84(t，J＝8.4Hz，2H)，2.61(t，J＝8.4Hz，2H)，1.15(t，J＝6.4Hz，3H).
实施例172-4-[4-(N-脲基-2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(39)的合成用1N NaOH溶液对13进行水解得到38。由上述羧酸转化成酰胺的通用方法制备1，1-羰基二咪唑(CDI)衍生物。通过反应此物质与氨基脲以73％产率将38的CDI中间体转化成39。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ9.48(br，1H)，7.72(br，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，5.86(s，2H)，3.58(s，6H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H).

实施例183-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(40)的合成通过反应它与吗啉以94％的产率将38的CDI中间体转化成40。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d；J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.49(m，4H)，3.41(m，4H)，3.05(br，3H)，2.90(br，3H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H).
实施例192-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酸二甲酯(43)的合成在作为碱的氢化钠存在下，3与丙二酸二甲酯的缩合生成41，它在由锌/乙酸的还原后得到42。由上述羧酸转化成酰胺的通用方法以94％的产率完成42向43的转化。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.87(t，J＝8Hz，1H)，3.61(s，6H)，3.58(s，6H)，3.08(d，J＝7.6Hz，2H)，3.05(br，3H)，2.91(br，3H).
实施例20N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯基}-3-羟基苯甲酰胺(44)的合成在室温下将2-(4-氨基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺，43，(0.59g，1.5mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三-(二甲基氨基)磷鎓(BOP，0.88g，2.0mmol)，3-羟基苯甲酸(0.28g，2.0mmol)，三乙胺(0.2g，2.0mmol)在DMF(8.0mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物倾入水(50mL)中并且将分离的固体过滤，干燥并且用HPLC检查纯度(97.6％)。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，9.81(s，1H)，7.79(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.60(s，1H)，6.40(t，J＝2.0Hz，1H)，6.36(d，J＝2.0Hz，2H)，3.63(s，6H)，3.08(brs，3H)，2.96(brs，3H).

实施例21N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基丙烯酰胺(47)的合成遵循方案I进行从3-吡啶羧基醛到45的合成。在80℃，氩气氛中，将脲(0.78g，13mmol)和2-{4-[4-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基丙烯酸，45(0.5g，1.2mmol)溶于乙醇钠的乙醇溶液(2M，6.5mL，13mmol)中，并且将反应混合物在此温度下加热1h。在冷却到5℃之后由TFA(0.5mL)骤冷反应。向反应混合物中加入水(40mL)。将粗产物过滤并且用硅胶色谱精制和采用包含乙酸(1％)的己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，随后从甲苯中再结晶。产量(46)0.33g，63％。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.78(br，1H)，10.29(s，1H)，8.42(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(br，1H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(tt，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.30(br，1H)，7.28(m，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝16Hz，1H).
遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法将46转化成47。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.39(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(br，1H)，7.66(d，J＝16Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(tt，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.32(br，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.73(d，J＝16Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.07(br，3H)，2.93(br，3H).

实施例223-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(49)的合成遵循上述羧酸转化成酰胺的通用过程和使用二甲胺作为胺，将2转化成49。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，7.07(d，J＝8.8，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(s，1H)，6.23(t，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，2H)，3.57(s，6H)，2.99(brs，3H)，2.89(brs，3H).
实施例23[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酰基]-脲(51)的合成遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法和使用哌啶作为胺，将6转化成51。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，7.73(brs，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.50(br，4H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.58(br，2H)1.40-1.45(br，4H).

实施例243-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二乙基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(53)的合成遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法并且使用二甲胺作为胺，将6转化成53。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.70(brs，1H)，7.26(overlapped d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(overlapped d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，2H)，3.32-3.37(br，4H)，3.59(s，6H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.03(br，3H)，0.92(br，3H).
实施例252-{4-[4-(3-乙酰基氨基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)的合成向{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-乙酸，54，(0.45g，1.5mmol)在乙酸酐(15mL)的溶液中加入4-氟苯甲醛(0.17mL，1.6mmol)和乙酸钾(0.17g，1.8mmol)并且回流过夜。将反应混合物倾入水(50mL)中并且采用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。由硅胶色谱精制粗产物以得到55。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(br，1H)，10.64(s，1H)，7.74(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10-7.15(m，6H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，2.81(d，J＝6.8Hz，2H)，2.76(d，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H).
遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法并且采用二甲胺作为胺，将55转化成56。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，6.63(s，1H)，2.81(d，J＝6.8Hz，2H)，2.76(d，J＝6.8Hz，2H)，2.15(s，3H).
实施例262-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酸(58)和2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酰胺(59)的合成向2-(4-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基)-苄基)-丙二酸二甲酯、43(0.40g，0.73mmol)在DMF(6mL)和乙醇(10mL)的溶液中，加入氢氧化铵(20mL，28％)和1N的NaOH(0.36mL，0.36mmol)并且在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并用硅胶色谱精制粗产物以得到58和59。
分析1HNMR(DMSO-d6+D2O)of 58δ7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.29(t，J＝2.0Hz，1H)，6.21(d，J＝2.0Hz，2H)，3.53(s，6H)，3.13(br，1H)，3.01(brs，3H)，2.92(br，2H)，2.86(brs，3H).
分析1HNMR(DMSO-d6)of 59δδ7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(br，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H).7.03(br，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.29(t，J＝8Hz，1H)，3.05(br，3H)，2.95(d，J＝7.6Hz，2H)，2.91(br，3H).
实施例273-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-N-吡啶-4-基丙烯酰胺(60)的合成遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法并且使用4-氨基吡啶作为胺，将6转化成60。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.24(brs，1H)，7.71(br，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(br，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.47(d，J＝2.4Hz，2H)，6.43(t，J＝2.4Hz，2H)，3.65(s，6H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H).
实施例28N-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(61)的合成遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法并且使用4-氯苯胺作为胺，将6转化成61。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.24(brs，1H)，7.65(brs，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(br，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.47(d，J＝2.4Hz，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，3.66(s，6H)，2.83(t，J＝8.0Hz，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H).

实施例293-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(63)的合成遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法，并且使用2-氨基-1-吗啉-4-基-乙酮作为胺，将3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸，38，转化成63。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(t，J＝5.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，2H)，3.93(d，J＝5.6Hz，2H)3.56(s，6H)，3.52-3.56(m，4H)，3.40-3.42(m，4H)，3.05(brs，3H)，2.91(brs，3H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H).
实施例303-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[3-(4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(64)的合成遵循上述羧酸转化成酰胺的通用方法并且使用4-甲基哌嗪作为胺，将3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸，38，转化成64。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.28(d，J＝2.8Hz，2H)，7.25(d，J＝2.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，2H)，6.19(s，6H)，3.40(dt，2＝18.0 and 4.8Hz)，3.04(brs，3H)，2.90(brs，3H)，2.79(t，J＝8.0，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.20(t，J＝5.2Hz，2H)，2.14(s，3H).
实施例313-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-丙烯酰胺(66)的合成在碳酸钾(0.28g，2.0mmol)存在下，将3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟苯基)-丙烯酸，2，(0.6g，2.0mmol)，2-氟吡啶(0.19g，2.0mmol)在二甲基乙酰胺(4.0mL)中的溶液在175℃下加热2h，然后采用水(25mL)骤冷，采用稀HCl中和及采用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥和蒸发有机层。由硅胶色谱精制粗产物以得到65(0.15g，19.9％)。
将3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-丙烯酸，65，(0.11g，0.3mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三-(二甲基氨基)磷鎓(BOP，0.15g，0.35mmol)，在THF中的二甲胺(2M，0.5mL，1.0mmol)，在DMF(6.0mL)中的三乙胺(0.035g，035mmol)的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倾入水(50.0mL)中，然后采用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。在减压下蒸发溶剂，并且用硅胶色谱精制残余物以得到66。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ8.14(m，1H)，7.88(m，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(m，3H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.34(t，J＝2.0Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.10(brs，3H)，2.92(brs，3H).

实施例32在采用本发明化合物治疗的3T3-L1脂肪细胞中增加的葡萄糖摄入量的测量在3T3-L1分化脂肪细胞中测量采用1的治疗对葡萄糖摄取的效果。基本根据Tafuri SR，Endocrinology，137，4706-4712(1996)的方法时行测定。将脂肪细胞用不同浓度的测试化合物、包含10％胎牛血清(FBS)的达尔伯克改良伊格氏培养基(DMEM)中孵育48小时，然后洗涤，并在无葡萄、无血清培养基中在37℃下孵育60分钟。然后加入14C-脱氧葡萄糖并且在室温下孵育细胞30分钟。在洗涤之后，溶解细胞(0.1％SDS)并且测量放射性以确定葡萄糖摄取量。将葡萄糖摄取计算为占未采用药物治疗的细胞中看到的基础水平百分比。如图1所示，采用1的治疗导致葡萄糖摄取依赖于剂量而增加。
实施例33在采用胰岛素结合本发明化合物治疗的3T3-L1脂肪细胞中增加的葡萄糖摄取的测量基本如以上在实施例32中所述，在3T3-L1脂肪细胞中测定1增强胰岛素-刺激葡萄糖摄取的能力。在DMEM加10％FBS中，将脂肪细胞采用载体(0.1％DMSO)或测试化合物(5μM的1)孵育48小时。然后将细胞血清饥饿，采用不同浓度的胰岛素孵育30分钟，然后在室温下葡萄糖摄取10分钟。当与采用载体的治疗比较时，采用1的治疗增强了胰岛素刺激的葡萄糖摄取(参见图2)。
实施例34在采用本发明化合物治疗的ob/ob鼠中葡萄糖降低效果的测量在ob/ob鼠，2型糖尿病的动物模型中测量1的葡萄糖降低效果。在糖尿病发作时，七周大的雄性ob/ob鼠用管饲法接收载体(0.5％CMC)或1(10mg/kg)的口服每日剂量七天。血糖水平在第0天(在第一剂量给药之前的24小时)、第1天(刚好在第一剂量之前)，以及在第2，4，6和8天(在先前剂量给药之后24小时)进行测量。在药物治疗相比于载体治疗的动物中，在第6天(36％下降，p＜0.05)和第8天(23％下降，p＜0.05)记录了血糖水平的显著下降(参见图3)。
实施例35在采用本发明化合物治疗的ob/ob鼠中脂质降低效果的测量在对ob/ob鼠治疗一周之后还对1的脂质降低效果进行了测量。在以上实施例34中所述的试验中，在第8天测量血清甘油三酯和游离脂肪酸的浓度。在药物治疗相比于载体治疗的鼠中，观察到血清甘油三酯(49％下降，p＜0.05)和游离脂肪酸(19％下降，p＜0.05)水平的显著下降(参见图4)。
实施例36在采用本发明化合物治疗的RAW264.7细胞中LPS-诱导的TNF-α产生的抑制的测量在鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7中测定的1抑制LPS-诱导TNF-α产生的能力。在包含10％FBS的RPMI-1640中，将RAW细胞采用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM的1在37℃下预孵育1小时。在1小时之后加入LPS(0.1μg/ml)，并且另外孵育细胞6小时。然后收集细胞上层清液，整分并且在-70℃下冷冻，一份等分试样用于由ELISA测定TNF-α的浓度。如图5所示，采用1的治疗显著抑制LPS-诱导的TNF-α的产生。抑制效果接近采用地塞米松看到的抑制效果。
实施例37在采用本发明化合物治疗的RAW264.7细胞中对LPS-诱导IL-1β产生的抑制的测量在RAW264.7细胞中还检查了1抑制LPS-诱导IL-1β产生的能力。在包含10％FBS的RPMI-1640中，将RAW细胞采用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM的1在37℃下预孵育1小时。在1小时之后加入LPS(0.1μg/ml)并且另外孵育细胞6小时。然后将细胞上清液收集，整分并且在-70℃下冷冻，一份等分试样用于由ELISA测定IL-1β的浓度。如图6所示，采用1的治疗显著抑制IL-1β的LPS-诱导产生。采用1观察到的抑制效果具有与采用地塞米松相同的近似大小。
实施例38在采用本发明化合物治疗的RAW264.7细胞中由LPS-诱导的IL-6产生的抑制的测量在RAW264.7细胞中还测量了1抑制LPS-诱导IL-6产生的能力。在包含10％FBS的RPMI-1640中，将RAW细胞采用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM的1在37℃下预孵育1小时。在1小时之后加入LPS(0.1μg/ml)并且另外孵育细胞6小时。然后收集细胞上清液，整分并且在-70℃下冷冻，一份等分试样用于由ELISA测定IL-6的浓度。如图7所示，采用1的治疗显著抑制LPS-诱导的IL-6产生。抑制效果大于采用地塞米松看到的抑制效果。
实施例39在采用本发明化合物治疗的RAW264.7细胞中由LPS-诱导的iNOS和COX-2产生的抑制的测量在RAW264.7细胞中还检查了1抑制LPS-诱导iNOS和COX-2产生的能力。在包含10％FBS的RPMI-1640中，将RAW细胞采用1μM地塞米松(Dex)或10、30或100μM的1(测试Cpd)或其它参考化合物(Ref Cpd A或Ref Cpd B)在37℃下预孵育1小时。在1小时之后加入LPS(0.1μg/ml)并且另外孵育细胞6小时。不进行药物治疗，采用或不采用LPS孵育的细胞用作对照物。溶解细胞并且将25μg/池的总蛋白质在4-20％三甘氨酸SDS凝胶上电泳移动。将蛋白质转移到硝基纤维素膜，并且将获得的印迹采用抗体对iNOS进行探测，然后脱离再用抗体对COX-2进行探测，然后脱离并且再用抗体对COX-1进行探测。如图8所示，采用1的治疗显示依赖于剂量的LPS-诱导iNOS产生的抑制。此外，在LPS-刺激的细胞中，采用1的治疗选择性抑制COX-2产生而不抑制COX-1产生。
实施例40采用本发明的化合物由人类单核细胞的LPS-诱导TNF-α释放的抑制将冷冻人类净化单核细胞(Advanced Biotechnologies Incorporated)解冻，并且每个1-ml管形瓶都混有～12ml 10％的FBS完全培养基(在RPMI 1640培养基中的10％热灭活胎牛血清，其中补充有100U/ml青霉素、100μg/ml练霉素和50μM 2-巯基乙醇)。使用具有GH-3.8转子的Beckman GS-6离心机，在800rpm下在室温下离心细胞10min，并且将细胞片状沉淀物悬浮在20％FBS完全培养基(在RPMI 1640培养基中的20％热灭活FBS，其中补充有100U/ml青霉素、100μg/ml练霉素和50μM 2-巯基乙醇)并且再次在800rpm下在室温下离心10min。将细胞片状沉淀物悬浮在20％的FBS完全培养基中，并且将细胞悬浮液汇集和通过70-微米细胞过滤器以除去任何聚集物或凝块。在20％FBS完全培养基中将细胞悬浮液调节到2.5×106细胞/ml。将细胞悬浮液(160μl，4×105细胞)加入到96-池组织培养物处理的聚苯乙烯板的每个池中，并且在37℃下孵育1-2.5h。将细胞采用载体(DMSO)或测试化合物(0.3、1.0、3.0、10或30μM)在20％FBS完全培养基中在37℃下预处理1h。在预处理之后，向20％FBS完全培养基的细胞中加入来自鼠伤寒沙门氏菌的脂多糖(LPS)。在200μl/池的最终容量中，最终浓度是0.1％DMSO和10ng/ml LPS。将细胞在37℃下孵育20h，和然后收集上清液，并且将上清液的等分试样在-80℃下冷冻用于随后的分析。使用MTS/PMS分析(Cory AH等人，Cancer Commun 3207-212，1991)测定板上细胞的细胞存活力。细胞上清液中TNF-α的浓度采用对于人类TNF-α(R&D Systems)的定量夹层酶免疫分析进行测量。从多次测量，对于每个测试化合物浓度，计算了相对于载体的TNF-α释放的平均抑制百分比。如表2所示，本发明的化合物引起对人类单核细胞的LPS-诱导TNF-α释放的显著抑制。
表2


*细胞存活力＜70％实施例41采用本发明的化合物在3T3-L1脂肪细胞中对葡萄糖摄取的刺激使用Greenberg AS等人，J Biol Chem 27645456-61，2001的方法进行鼠3T3-L1脂肪细胞的分化。简要地，通过在包含10％FBS、72μg/ml猪胰岛素、0.5mM的3-异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)和400ng/ml地塞米松的DMEM中在37℃下孵育2×48h，将3T3-L1成纤维细胞分化成脂肪细胞。将分化细胞保持在包含10％FBS而没有胰岛素、IBMX或地塞米松的培养基中直到它们用于试验。基本根据Tafuri SR，Endocrinology 1374706-12，1996的方法评定采用本发明的化合物对分化脂肪细胞的葡萄糖摄取的治疗效果。将脂肪细胞采用载体(0.1％DMSO)或测试化合物(0.1、1.0或10uM)在包含10％FBS的DMEM中孵育48h，然后洗涤并且在高葡萄糖、无血清培养基中，37℃下孵育3h。然后将细胞洗涤，在包含100nM胰岛素的无葡萄糖、无血清培养基中孵育20min，然后用0.1mM的冷脱氧葡萄糖中的2.5μCi/ml14C-脱氧葡萄糖进行补充处理，并且在室温下进一步孵育10min。在洗涤之后，采用0.5％SDS溶解细胞，然后在闪烁计数器中测量放射性以确定葡萄糖摄取量。对于由三次测定得出的每个浓度的测试化合物，计算相对于载体(设定在100％)的葡萄糖摄取的平均刺激百分比。如表3所示，本发明的化合物在分化脂肪细胞中引起葡萄糖摄取的显著刺激。
表3

实施例42采用本发明化合物的PDE4和PDE3活性的抑制检查化合物13抑制PDE4和PDE3酶活性的能力。使用从人类U-937前单核细胞部分精制的PDE4和从人类血小板部分精制的PDE3。将测试化合物(1、10或30μM)或载体(0.1％DMSO)采用0.2μg PDE4酶或1μg PDE3酶和包含0.01μg[3H]cAMP的1μM cAMP，在pH7.5的三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液中在30℃下孵育20min。通过沸腾2min中止反应，并且将获得的AMP通过加入10mg/ml蛇毒核苷酸酶转化成腺苷，然后在30℃下进一步孵育10min。未水解的cAMP结合到AGI-X2树脂，而且水相中的剩余[3H]腺苷由闪烁计数定量化。从两次测定计算PDE4或PDE3活性的平均抑制百分比(表4)。化合物13显示PDE4(IC50＜1μM)和PDE3(IC50＝13.6μM)两者酶活性的显著抑制。
表4

实施例43采用本发明化合物对p44/42 MAP激酶的LPS-诱导磷酸化的抑制考察了化合物13抑制LPS-诱导和LPS/IFN-γ诱导的p44/42 MAP激酶磷酸化的能力。在试验前一天，将RAW 264.7γNO(-)细胞以1×106/池(2ml每个池)接种在6-池组织培养板中。为开始试验，将细胞采用RPMI 1640培养基、0.5％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml练霉素、1mM丙酮酸钠洗涤2X，然后采用载体(0.1％DMSO)或测试化合物(10或30μM)在37℃下预处理1h。在预处理之后，将细胞在包含10ng/mlLPS或LPS(10ng/ml)/IFN-γ(10U/ml)的RPMI 1640培养基、10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml练霉素、1mM丙酮酸钠中在37℃下孵育15min。然后将细胞采用冷PBS(pH7.4)洗涤2X，并且在20mMTris-HCl(pH7.5)、150Mm NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1％Triton、2.5mM焦磷酸钠、1mMβ-磷酸甘油、1mM Na3VO4、1μg/ml亮肽素、1mM PMSF中在冰上溶解10min。将溶解的细胞收集，并且在～20,800xg下在4℃下离心10min。将上清液(溶胞产物)收集，等分，并且在-80℃下冷冻贮存直到使用。将溶胞产物(29μg总蛋白质每个样品)进行SDS-聚丙烯酰胺(4-20％)凝胶电泳，然后将分离的蛋白质转移到硝基纤维素膜。将膜采用5％脱脂奶粉、10mM Tris-HCI(pH8.0)、150mM NaCl，0.1％Tween-20在室温下封闭1h，然后采用抗磷酸基-p44/42 MAP激酶的mAb(Thr 202/Tyr 204)在室温下点杂交1h。然后将膜洗涤，采用辣根过氧化物酶-结合的抗鼠第二抗体在室温下孵育1h。使用ECL蛋白印迹法的检测试剂检测信号。结果显示化合物13在30μM下但不在10μM下抑制p44/42 MAP激酶的LPS-诱导磷酸化，同时化合物以30μM和10μM(数据未示出)含量下的剂量依赖性方式抑制了LPS/IFN-γ诱导的p44/42磷酸化。
实施例44采用本发明化合物对抗-CD3/抗-CD28刺激的淋巴细胞增殖的抑制考察了化合物13抑制抗-CD3/抗-CD28刺激淋巴细胞增殖的能力。抗原、或抗体与CD3/CD28结合引起T-淋巴细胞的活化和增殖，它是加速免疫反应中涉及的关键步骤(Abbas，Lichtman and Pober，Cellularand Molecular Immunology，第3版，W B.Saunders Company，Philadelphia，1997)。从BALB/c鼠(雌性，～8周大)收集肠系膜淋巴结，并且将细胞隔离在PBS(pH7.4)中，并且与培养基(RPMI 1640培养基，10％FBS，100U/ml青霉素，100μg/ml练霉素，50μM 2-巯基乙醇)混合。使用具有GH-3.8转子的Beckman GS-6离心机，将细胞悬浮液在900rpm下室温离心10min。在离心之后，细胞片状沉淀物在培养基中再悬浮，而且再次在900rpm下室温离心10min。将细胞片状沉淀物在培养基中再悬浮并且计数。将2×105淋巴结细胞每池加入96-池细胞培养板中。对于治疗(n＝4)，向细胞中加入载体(DMSO)或测试化合物。将细胞采用精制仓鼠抗-鼠CD3ε(2μg/ml)和抗鼠CD28(0.2μg/ml)单克隆抗体或采用培养基治疗。在200μl每池的最终容量中，最终浓度是0.1％DMSO和10μM测试化合物。使用具有GH-3.8转子的BeckmanGS-6离心机，将细胞在37℃下孵育67h，然后将板上的细胞在900rpm下室温离心10min。将来自每个池的150μl上清液随后收集并在-80℃下冷冻用于进一步的分析(ELISA)。对于板上的细胞，将150μl培养基加入到每个池中以代替收集的上清液并且向每个池中加入40μl MTS/PMS溶液。在37℃下进一步孵育140min之后，该培养板在505nm下在微量培养板分光光度计中读板。O.D.值(在减去空白细胞的平均O.D.之后)用于比较治疗细胞的增殖。如表5所示，10μM化合物13引起由抗-CD3/抗-CD28单克隆抗体刺激的鼠肠系膜淋巴结细胞增殖的约50％的抑制。CD3/CD28介导的T-细胞增殖的抑制效果表明了化合物13能够阻断免疫相关的细胞反应，可能通过与信号传导级联中某个步骤的相互作用。这表示化合物13具有免疫调制活性，它可用于免疫增生性疾病的治疗。
表5

实施例45采用本发明的化合物鼠中胶原诱导关节炎的改善使用II型鸡胶原的免疫接种，在45DBA/1J鼠中引入胶原诱导关节炎(CIA)。引入程序如下第0天，100μg/100μl以弗氏完全佐剂(CFA)皮内；在第21天，100μg/100μl以不完全弗氏佐剂皮下；在第31天，100μg/100μl以CFA皮下；所有在尾根部用药。在第35天动物向腹膜内接受脂多糖(从E.coli血清分型O 111B4去毒；40μg/mL)。当关节炎的体征出现时，将鼠分成四个治疗组载体对照组(0.5％羧甲基纤维素(CMC))；化合物31(40mg/kg在CMC中悬浮液)；化合物31(100mg/kg在CMC中)；阳性对照物(地塞米松；5mg/kg)。在每只鼠每次用药250μl剂量下，向动物由管饲法口服给药，每天两次共14天。在不考虑不同治疗组的情况下对研究进行评分。称鼠重量并且对关节一周评分三次。将关节炎评价为患肢和患指的计数，评价为跗节、踝关节到跖关节的红斑和肿胀，直到关节的移动限制和变形。在最终剂量4小时后从动物体内收集血浆，用于循环药物水平的测量。在终止时，将动物安乐死并且取下后肢用于病理组织学检查，后肢收集在福尔马林中。将脱钙的组织平行于骨头纵向切开，并且由不了解治疗组的兽医组织病理学家使用标准类风湿性关节炎评分系统对苏木精和曙红染色的切片进行评分。如图9所示，在给药开始之前(0天)各组中的动物都具有中度关节炎。载体组在研究过程中表现出严重性的增加，而且从约第10天起倾向于平稳。与载体对照组相比，低剂量的化合物31对动物不具有明显效果。高剂量防止了严重性的增加，达到约与地塞米松相同的程度。组织学显示载体组和低剂量化合物31组具有形成血管翳的滑膜、和骨头和软骨的破坏的显著慢性炎症，而在地塞米松组中关节在正常限度内。在高剂量化合物31下，血管翳形成、炎症细胞浸润和骨头/软骨损害的发病率和严重性降低。因此在软组织和骨头和软骨两者上观察到化合物31的剂量依赖性效应，与此模型中化合物的疾病缓解效果一致。
从以上内容可以看出根据本发明的化合物不仅仅降低糖尿病病况中的血糖水平、甘油三酯水平和游离脂肪酸水平，而且抑制炎症中的TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2和iNOS产生，以及抑制PDE4和PDE3活性，p44/42 MAP激酶的磷酸化和淋巴细胞增殖。以上展示的性能表明本发明的化合物适用于治疗与胰岛素抗药性有关的病症、高血糖、高脂血症、冠状动脉疾病和周围血管疾病及用于治疗炎症、炎性疾病、免疫性疾病、增生性疾病和癌症，特别是由细胞因子、环氧化酶、磷酸二酯酶和/或MAP激酶介导的那些。
实施例46N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯基]-苯甲酰胺(67)的合成将2-(4-氨基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺，43，(0.49g，1.2mmol)和苯甲酰氯(0.26g，1.8mmol)在无水苯(18.0mL)中的混合物在90℃下加热2h。蒸发溶剂，并且由硅胶色谱精制粗产物。
分析1HNMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.62(m，3H)，7.26(d，J＝9.2Hz，2H)，6.55(s，1H)，6.35(t，J＝2.0Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，2H)，3.58(s，6H)，3.03(brs，3H)，2.91(brs，3H).
实施例473-{4-[4-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(69)的合成将3-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代丙酸，24(1.0g，3.0mmol)、胡椒醛(0.67g，0.45mmol)、三乙胺(5.12mL)和乙酸酐(5mL)的混合物在80℃下加热3h。将反应混合物倾入水(50mL)中。将分离的固体过滤和在甲苯中沸腾，冷却和过滤。由硅胶色谱精制粗固体以得到68，0.35g(产率，25.0％)。
将4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-{4-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代丁-3-烯酸，68，(0.08g，0.17mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三-(二甲基氨基)磷鎓(BOP，0.09g，0.21mmol)，三乙胺(36μL，0.25mmol)，THF中的二甲胺(2M，0.25mL，0.5mmol)的混合物在DMF(2.0mL)中在室温下搅拌10min。将反应混合物倾入水(20mL)。将分离的固体过滤和在甲苯中沸腾，冷却和过滤。由硅胶色谱精制粗固体以得到69。分析1HNMR(DMSO-d6)δ7.24(d，J＝8.8Hz，4H)，6.95(overlapped d，J＝8.8Hz，4H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.51(s，1H)，5.96(s，2H)，4.05(q，J＝4.0Hz，2H)，3.05(brs，3H)，2.85(brs，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)and 1.15(t，J＝4.0Hz，3H).
实施例482-{4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶-3-基乙烯基)-苯氧基]-苄基)-丙二酰胺(71)的合成向2-{4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶-3-基乙烯基)-苯氧基]-苄基}-丙二酸二甲酯，70(0.49g，1.0mmol)，在DMF(5mL)中的溶液里加入氢氧化铵(28％的水溶液，12mL)并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入水(30mL)中，并且采用氯仿(5×25mL)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并且蒸发。由硅胶色谱精制粗产物以得到71，0.23g(产率，24.5％)。
分析1HNMR(CDCl3+CD3OD)δ8.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.18(overlapped d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(overlapped d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，2H)，6.60(s，1H)，3.22(d，J＝12.0Hz)，3.12(brd，J＝12.0Hz)，2.98(brs，3H)，2.96(brs，3H).
如下列权利要求所规定的，应理解可以对如上文描述的本发明进行各种修订，其中
权利要求
1.具有选自通式I-XIII的结构的化合物 其中由星号(*)标记的立体中心是R-或S-；由虚线加实线表示的键是双键或单键；且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基、氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、线性或支化烷芳基、线性或支化烯基芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵、氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示选自吗啉、哌啶、哌嗪的环状部分；非必要取代的C1-C6酰氨基烷基；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环状氨基；OH；非必要取代的C1-C20烷氧基、非必要取代的C1-C20烷酰基；非必要取代的C1-C20酰氧基；卤素；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR″″其中R和R″″独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和选自四唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基和吲哚基的C4-C8杂环；R8和R9每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵、或氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、烷氧基、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C3-C10环烷基或环烯基或非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基、或其中NR′R″表示选自吗啉、哌啶、羟基哌啶、咪唑、哌嗪、或甲基哌嗪的环状部分；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环状氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR″″其中R和R″″独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；R10和R11每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵、或氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示选自吗啉、哌啶、或哌嗪的环状部分；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环状氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR″″其中R和R″″独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；R12、R13、R18、R19和R20每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵、或氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示选自吗啉、哌啶和哌嗪的环状部分；C1-C20烷酰基；C1-C20烷基酰氨基；C6-C20芳酰基或杂芳酰基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；吗啉代羰基甲基；哌嗪并羰基甲基；和哌啶并羰基甲基；R12和R13可以不存在，或R12和R13一起可以是选自吗啉、哌啶、哌嗪、和N-甲基哌啶的非必要取代的杂环；R14选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵、或氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示选自吗啉、哌啶和哌嗪的环状部分；氰基；和四唑基；R15、R16和R17每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基，该烷基包括氯烷基和氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵、和氨丁三醇；CONR′R″，其中R′和R″独立地是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基或其中NR′R″表示选自吗啉、哌啶、和哌嗪的环状部分；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)、环烷基氨基或环状氨基；OH；C1-C20烷氧基；C1-C20烷酰基；C1-C20酰氧基；卤素；C1-C20烷基羧基氨基；氰基；硝基；SO2NRR″″其中R和R″″独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和四唑基；X独立地选自O、N、S、S＝O、SO2、或NR″，其中R″可以是H或非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基、非必要取代的C1-C20酰基、非必要取代的C1-C20酰氧基和非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；Y选自O、S或NH；Z选自ORa，其中Ra选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基、氯烷基或氟烷基、非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基、氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1其中Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；并且其中Rb和Rc一起可以结合以形成选自氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪的3-6元环；和CRdReRf，其中Rd、Re和Rf每个独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基、氯烷基或氟烷基、非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOR其中R是H、非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基、钠、钾、钙、镁、铵、或氨丁三醇；NH2；C1-C20烷基氨基、双(烷基氨基)；环烷基氨基或环状氨基；OH；非必要取代的C1-C20烷氧基、三氟甲氧基；非必要取代的C1-C20烷酰基；非必要取代的C1-C20酰氧基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；卤素；氰基；硝基；非必要取代的C1-C20烷基羧基氨基；SO2NRR″″其中R和R″″独立地是H、C1-C20烷基或芳基；SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和SO3R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；或基团-C(＝Y)Z可表示氢或R12或可以不存在；Q选自ORa，其中Ra选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基、氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；和NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基、氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；非必要取代的C3-C10环烷基或环烯基；COOZ1其中Z1是非必要取代的C1-C20烷基、非必要取代的C2-C20烯基或非必要取代的C6-C10芳基；非必要取代的C6-C20芳酰基或杂芳酰基；非必要取代的C1-C20烷酰基；和SO2R其中R是H、C1-C20烷基或芳基；并且其中Rb和Rc一起可以结合以形成3-6元环如氮丙啶、吗啉、哌啶和哌嗪等；和SRg、SORg或SO2Rg其中Rg选自H；非必要取代的C1-C20线性或支化烷基、氯烷基或氟烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C1-C20酰基；非必要取代的C1-C20烷氧基羰基；C2-C20烷氧基；非必要取代的C6-C10芳基或杂芳基；和非必要取代的C6-C10芳酰基或杂芳酰基，基团A是非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、线性或支化烷芳基、线性或支化烯基芳基；选自吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、四唑基和哌嗪的非必要取代的杂芳基；COR其中R是非必要取代的C1-C20线性或支化烷基；非必要取代的C2-C20线性或支化烯基；非必要取代的C6-C20芳基、线性或支化烷芳基、线性或支化烯基芳基；选自吡啶、吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、和四唑基的非必要取代的杂芳基；基团B是OH、C1-C20烷氧基；SO2R其中R可以是H或线性或支化C1-C20烷基；基团Het表示选自吡啶基、吲哚基、四唑基、咪唑基、吗啉基(morphonyl)、哌啶基、哌嗪基和噻吩基的杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中由虚线加实线表示的键是双键，并且为E或Z构型。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中由虚线加实线表示的键是单键，其中获得的立体中心具有R-或S-构型。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个芳族环具有多于一个的相邻取代基，并且其中的取代基相互结合以形成环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R8和R9结合在一起以形成C4-C8杂环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R10和R11结合在一起以形成C4-C8杂环。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Rd和Re结合在一起以形成3-6元环，并且其中获得的立体中心具有R-或S-构型。
8.根据权利要求1所述的化合物，具有通式I。
9.根据权利要求8所述的化合物，选自3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯；2-{4-[4-(3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙酸；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基]-丙烯酰胺；和2-(4-{4-[3-(3-环己基脲基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有通式II。
11.根据权利要求10所述的化合物，选自[3-(4-苯氧基苯基)-丙酰基]-脲；和{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]-丙烯酰基}-脲。
12.根据权利要求1所述的化合物，具有通式III。
13.根据权利要求12所述的化合物，选自2-{4-[4-(3-乙酰基脲基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯；和2-{4-[4-(3-乙酰基硫脲基甲基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸。
14.根据权利要求1所述的化合物，具有通式IV。
15.根据权利要求14所述的化合物，选自1-乙酰基-3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-苄基]-脲；和1-乙酰基-3-[4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-苄基]-脲。
16.一种组合物，包括权利要求1的化合物和药用载体。
17.一种治疗糖尿病的方法，包括权利要求1的化合物和选自如下药剂的共同用药胰岛素或胰岛素模拟剂、磺酰脲或其它胰岛素促分泌剂、噻唑烷二酮、贝特或其它PPAR-α促效剂、PPAR-δ促效剂、双胍、斯达汀或其它羟甲基戊二酰基(HMG)CoA还原酶抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、胆汁酸结合树脂、apoA1、尼亚新、普罗布考、和烟酸。
18.一种治疗炎性疾病或免疫性疾病的方法，包括权利要求1的化合物和选自如下的药剂的共同给药非类固醇类消炎药(NSAID)、环氧化酶-2抑制剂、皮质类固醇或其它免疫抑制剂、缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)、TNF-α抑制剂、其它细胞因子抑制剂、其它免疫调制剂、和麻醉剂。
19.一种治疗炎性疾病或免疫性疾病的方法，包括向需要这种治疗的对象给予治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。
20.根据权利要求19所述的方法，其中与选自如下的药剂结合给予化合物NSAID、环氧化酶-2抑制剂、免疫抑制剂、DMARD、TNF-α抑制剂、细胞因子抑制剂、免疫调制剂和麻醉剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中药剂是皮质类固醇或甲氨喋呤。
22.一种治疗糖尿病的方法，包括向患糖尿病病况的对象给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
23.根据权利要求20所述的方法，其中与选自如下的药剂结合给予化合物胰岛素、胰岛素模拟剂、胰岛素促分泌剂、PPAR-γ促效剂、PPAR-α促效剂、PPAR-δ促效剂、双胍、HMG CoA还原酶抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、胆汁酸结合树脂、apoA1、尼亚新、普罗布考、和烟酸。
24.根据权利要求21所述的方法，其中药剂选自磺酰脲、噻唑烷二酮、贝特和斯达汀。
25.根据权利要求22所述的方法，其中药剂是磺酰脲。
26.一种抑制TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42 MAP激酶、iNOS或COX-2活性的方法，包括向需要这样抑制的宿主给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.一种抑制细胞因子、磷酸二酯酶、MAP激酶或环氧化酶的不期望发生的作用的方法，包括向需要这种治疗的宿主给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
28.一种治疗高脂血症的方法，包括向需要这种治疗的宿主给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
29.一种治疗冠心病的方法，包括向需要这样治疗的宿主给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
30.一种治疗癌症或增生性疾病的方法，包括向需要这种治疗的宿主给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
31.根据权利要求19所述的方法，其中炎性疾病或免疫性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、和多发性硬化症。
32.具有如下通式的化合物， 其中化合物是3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯。
33.具有如下通式的化合物， 其中化合物是3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺。
34.一种抗炎组合物，包括有效量的选自如下的化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(13)；2-{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酸乙酯(37)；N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯基}-3-羟基苯甲酰胺(44)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-羟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(49)；[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酰基]-脲(51)；2-{4-[4-(3-乙酰基氨基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)；2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酸(58)；2-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基乙烯基]-苯氧基}-苄基)-丙二酰胺(59)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氧)-苯基]-丙烯酰胺(66)；N，N-二甲基-2-4-[4-(3-氧代-3-脲基丙烯基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基丙烯酰胺(47)；N-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基]-苯基}-苯甲酰胺(67)；2-{4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯氧基]-苄基}-丙二酰胺(71)；3-{4-[4-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基)-苯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(69)；3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-丙烯酰胺(72)；N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(73)。
35.一种抗糖尿病组合物，包括有效量的选自如下的化合物3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酸甲酯(8)；(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-二甲基氨基甲酰基-乙烯基]-苯氧基}-苄基)-氨基甲酸甲酯(29)；2-{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-{4-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(40)；[3-(4-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-羰基)-乙烯基]-苯氧基}-苯基)-丙酰基]-脲(51)；2-{4-[4-(3-乙酰基氨基-3-氧代丙基)-苯氧基]-苯基}-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(56)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-N-吡啶-4-基丙烯酰胺(60)；N-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{4-[4-(3-氧代-3-脲基丙基)-苯氧基]-苯基}-丙烯酰胺(61)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(63)；3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基-2-(4-{4-[3-(4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-苯氧基}-苯基)-丙烯酰胺(64)。
36.2-{4-[4-(2-氨基甲酰基乙基)-苯氧基]-苯基}-3-(3，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(31)。
全文摘要
本发明给出了新颖的酰基、硫、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯和相关化合物，它们在培养细胞中抑制细胞因子介导的炎症应答、在关节炎的动物模型中改善骨组织破坏、和在II型糖尿病的动物模型中降低血糖水平。本发明公开了该化合物可用于各种治疗，包括糖尿病、胰岛素抗药性、炎症、炎性疾病、免疫性疾病、和癌症的治疗。
文档编号C07D213/64GK1615295SQ02827100
公开日2005年5月11日 申请日期2002年11月27日 优先权日2001年11月29日
发明者P·尼奥吉, D·戴伊, T-K·李, J·富勒, L·陈 申请人:特拉科斯公司