专利名称：(20S)－1α－羟基－2－亚甲基－19－去甲－双高孕钙化醇及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及维生素D类化合物，更具体而言指(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇(bishomopregnacalciferol)及其药物学用途。
背景技术：
已知天然激素lα，25-二羟维生素D3和其麦角甾醇系列的类似物，如lα，25-二羟维生素D2是人和动物中钙体内平衡的调节剂，并且其对细胞分化的作用也已确立(见Ostem等，Proc.Natl.Acad Sci.USA，84，2610(1987))。已制备并测试了这些代谢物的许多结构上的类似物，包括1α-羟基维生素D3、1α-羟基维生素D2、各种侧链的同系化的维生素和其氟化类似物。这些化合物中的一些呈现出有趣的在细胞分化与钙调节作用上的不同。该活性上的差异可用于治疗许多疾病如肾性骨营养不良、抗维生素D佝偻病、骨质疏松症、牛皮癣和某些恶性肿瘤。
最近，发现一类新的维生素D类似物，即所谓19-去甲-维生素D类化合物，其特征为维生素D系统代表性的A环环外亚甲基被两个氢原子替代。对这种19-去甲-类似物(如1α，24-二羟基-19-去甲-维生素D3)的生物学测试显示其选择性的活性特征诱导细胞分化的效力高及非常低的钙动员活性。因此，这些化合物有作为恶性肿瘤或各种皮肤疾病的治疗药剂的应用潜力。文献已记述有关于两种不同的制备该19-去甲-维生素D类似物的合成方法(Perlman等，TetrahedronLett.31，1823(1990)；Perlman等，Tetrahedron Lett.32，7663(1991)，和DeLuca等第5,086,191号美国专利)。
在第4,666,634号美国专利中，Chugai group已记述并对1α，25-二羟维生素D3的2β-羟基和烷氧基(如ED-71)类似物作为潜在的骨质增生治疗剂及抗肿瘤剂进行研究。又见Okano等，Biochem.Biophys.Res.Commun.163，1444(1989)。1α，25-二羟维生素D3的其它2-取代(被羟烷基，如ED-120，及氟烷基基团)的A-环类似物也得以制备并对其进行研究(Miyamoto等，Chem.Pharm.Bull.41，1111(1993)；Nishii等，Osteoporosis Int.Suppl.1，190(1993)；Posner等，J.Org.Chem.59，7855(1994)，和J.Org.Chem.60，4617(1995))。
近来，合成了lα，25-二羟基-19-去甲-维生素D3的2-取代类似物，如在2-位被羟基或烷氧基基团(DeLuca等，第5,536,713号美国专利)、被2-烷基基团(DeLuca等，第5,945,410号美国专利)、被2-亚烷基基团(DeLuca等，第5,843,928号美国专利)取代的化合物，它们显示出有趣且选择性的活性特征。所有这些研究都显示出维生素D受体的结合位可以适应合成维生素D类似物的不同的C-2取代基。
在持续的探索19-去甲类药理学有意义的维生素D化合物的努力中，合成并测试了一种特征为在碳2(C-2)位存在亚甲基取代基的类似物。特别令人感兴趣的是特征为碳1位置被羟基基团取代并在碳20位连接一缩短的侧链的类似物，如(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇(此处记作2-MbisP)。因为相对小的C-2亚甲基取代应该不会妨碍与维生素D受体的结合，该维生素D类似物似乎是一种令人感兴趣的研究对象。并且在1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-维生素模型上进行的分子工程学研究表明这种分子修饰对环己二醇环A的构造并无实质性改变。但是，19-去甲-维生素D碳骨架中引入2-亚甲基改变了其1α-与3β-A-环羟基的特征。现在它们都在烯丙基位置，类似于如1α-羟基基团(对生物学活性是决定性的)在天然激素1α，25-(OH)2D3分子中。
本发明还涉及通过制备其晶体形态来纯化2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α-羟基-双高孕钙化醇(2-MbisP)。
对有机化合物的纯化，尤其是那些指定为药用的，对于合成该化合物的化学家非常重要。这些化合物的制备往往需要很多合成步骤，并且因此最终产物不仅会被最后一步合成步骤的副产物污染，还会被之前的步骤中产生的化合物污染。甚至用非常有效但是却相对耗时的色谱纯化法也常常不能提供足够纯度的化合物以供药用。
根据合成1α-羟基维生素D化合物的方法，会有不同的少量杂质化合物伴随最终产物。从而，例如，如果直接C-1羟基化维生素D的5，6-反式几何异构体，然后SeO2/NMO氧化，光化学照射[见Andrews等，J.Org.Chem.51，1635(1986)；Calverley等，Tetrahedron 43，4609(1987)；Choudry等，J.Org.Chem.58，1496(1993)]，最终的1α-羟基维生素D产物会被1β-羟基-和5，6-反式异构体污染。如果方法中含有前维生素D化合物的4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮加合物的C-1烯丙基氧化，然后是碱性环境下所修饰加合物的裂环反应[Nevinckx等，Tetrahedron 47，9419(1991)；Vanmaele等，Tetrahedron41，141(1985)和40，1179(1991)；Vanmaele等，Tetrahedron Lett.23，995(1982)]，可以预期产物1α-羟基维生素会被前维生素5(10)，6，8-三烯和1β-羟基异构体污染。在非常广泛的范围及许多的实际应用中，其中最有用的一种C-1羟基化的方法是Paaren等所详细描述的试验简单的过程[见J.Org.Chem.45，3253(1980)和Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75，2080(1978)]。该方法包括用SeO2/t-BuOOH对易于从维生素D甲苯磺酸酯的缓冲溶剂分解得到的3，5-环维生素D衍生物进行烯丙基氧化，然后进行酸催化的裂环反应，形成所希望的1α-羟基化合物。考虑到该合成路线，可以设想最终产物可能会被1α-羟基差向(立体)异构体、5，6-反式异构体和前维生素D形式所污染。1α-羟基维生素D4是另一种存在于从维生素D2或麦角甾醇合成的1α-羟基维生素D类化合物中的杂质。1α-羟基维生素D4由维生素D4的C-1氧化而来，而维生素D4又源自商业麦角甾醇原料中的杂质。有代表性地，最终产物可以最高含有1.5重量％的1α-羟基维生素D4。因此，非常期待一种可以消除或者显著减少1α-羟基维生素D4在最终产物中含量至0.1～0.2％以下的纯化技术。
维生素D的共轭三烯系统不仅对光、热敏感，还易于被氧化生成复杂的强极性化合物的混合物。氧化通常发生在维生素D化合物长时间储存的情况下。其他可以造成维生素D化合物部分分解的过程包括某些消除水的反应；它们的驱动力是羟基基团的烯丙基(1α-)和高烯丙基(3β-)位。用薄层色谱可以轻易发现上述氧化及消除反应产物的存在。因此，例如，用预涂铝硅薄层板[含紫外指示剂；见EM Science(Cherry Hill，NJ)]和溶剂系统己烷-乙酸乙酯(4∶6)，可以观察到1α-OH-D2(Rf0.27)和其消除产物(Rf’s ca.0.7-0.9)的斑点。同样，在喷洒硫酸及加热后，还可看到另外一个来自氧化产物的斑点(Rf0)。
通常，所有的1α-羟基化过程都需要至少一次色谱法纯化。但是，即使色谱法纯化过的lα-羟基维生素D类化合物，尽管其显示出一致的表明其均一性的光谱数据，却并不能达到可以用于口服、非胃肠道或透皮给药的治疗药物的纯度标准。因此，显然需要一种合适的纯化2MBP的方法。
发明内容
本发明涉及(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇(2-MbisP)、其生物活性、该化合物的种种药物学用途和一种得到其晶体形态的纯化方法。
该19-去甲类似物的结构特征如下结构通式I所示 上述化合物显示出所希望的、非常有利的生物活性模式。该化合物特征为相对高的维生素D受体结合率、与1α，25-二羟基维生素D3相比非常低的肠钙转运作用和与1α，25-二羟基维生素D3相比非常低的骨钙动员能力。从而，可以认为该化合物的特征是具有即使存在也很微弱的高钙血活性。因此，其可以用于抑制肾性骨营养不良的继发性甲状旁腺功能亢进。
还发现本发明化合物特别适用于以免疫系统不平衡为特征的人类疾病的治疗和预防，如自身免疫性疾病包括多发性硬化、lupis、糖尿病、宿主抗移植物反应和器官移植中的排斥；还可用于治疗炎性疾病，如类风湿性关节炎、哮喘以及炎性肠疾病如乳糜泻和croans病，以及可用于改善骨折的治疗与骨移植。痤疮、脱发和高血压等其它病症也可用本发明化合物治疗。
上述化合物的特征还有相对高的细胞分化作用。因此，该化合物亦可用作治疗牛皮癣的药物，还可作为抗肿瘤药，特别是应用于白血病、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。此外，由于其相对高的细胞分化作用，该化合物可以用于治疗不同的皮肤症象，包括皱纹、缺乏足够的皮肤水合作用即皮肤干燥、皮肤不紧缩即皮肤松弛和皮脂分泌不足。应用该化合物不仅可以增加皮肤的水分，还可以提高皮肤的屏障功能。
该化合物可以用于治疗上述疾病或紊乱的组合物中，其在组合物中的用量为0.01微克/克～100微克/克。该组合物可以局部、透皮、口服或非非胃肠道给药，剂量为约0.01微克/天到约100微克/天。本发明还研究了通过重结晶纯化2-MbisP的方法。在重结晶过程中，溶剂扮演关键的角色，其典型为单一液态物质或适宜的不同液体的混合物。对于重结晶2-MbisP，最适宜的溶剂和/或溶剂系统特征因素如下(1)毒性低；(2)沸点低；(3)溶解度性质高度依赖于温度(提供满意的重结晶产率的必要条件)；及(4)成本相对低。
研究发现由于2-MbisP在其中溶解度低，强非极性溶剂(如烃类)不适于作为重结晶的溶剂。在强剂型溶剂介质(如醇类)中情况恰恰相反，2-MbisP在其中的溶解度太高。因此，结论是2-MbisP的成功重结晶需要中等极性的溶剂。有趣的是，研究发现一种单一溶剂，即丙酮，最适于2-MbisP的重结晶。此外，相信应用乙酸乙酯、或异丙醇、或氯仿、或二氯甲烷、或二乙醚的溶剂系统效果也不错。这些溶剂易于通过蒸发或其他众所周知的方法除去。在所有情况下，重结晶过程都轻易且高效地进行；并且析出晶体足够大，可以保证过滤后的回收。
图1A-1E显示此处叙述及检测的化合物的结构，即1α，25-二羟-19去甲-维生素D3，下文记作1，25(OH)219-去甲-D3(图1A)；天然激素1α，25-二羟维生素D3，下文记作1，25(OH)2D3(图1B)；1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲孕钙化醇，下文记作2-Mpregna(图1C)；(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲双高孕钙化醇，下文记作2-MbisP(图1D)；和1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲高孕钙化醇，下文记作2-MP(图1E)；图2为1，25(OH)219-去甲-D3、2-Mpregna、2-MbisP、2-MP和1，25(OH)2D3同[3H]-1，25-(OH)2-D3竞争与全长重组大鼠维生素D受体结合的相对活性图；图3为显示HL-60细胞分化百分比随1，25(OH)219-去甲-D3、2-Mpregna、2-MbisP、2-MP和1，25(OH)2D3浓度变化的图；图4A-4C为1，25(OH)2D3和1，25(OH)219-去甲-D3的骨钙动员活性同2-MbisP(图4A)、2-Mpregna(图4B)和2-MP(图4C)相比较的条状图；图5A-5C为1，25(OH)2D3和1，25(OH)219-去甲-D3的肠钙转运活性同2-MbisP(图4A)、2-Mpregna(图4B)和2-MP(图4C)相比较的条状图；图6为给药1，25(OH)2D3和1，25(OH)219-去甲-D3慢性剂量的雌性大鼠的血清钙水平与给药2-MbisP(图4A)、2-Mpregna(图4B)和2-MP(图4C)相比较的条状图；图7为此处发现并阐明的通过原子位置参数确定的2-MbisP的三维结构图。
具体实施例方式
合成并测试(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇(此处记作2-MbisP)。该19-去甲类似物的结构特征如本文前述结构通式I所示。
具有基本结构I的(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇的制备可由普通的常规方法实现，即双环温道斯-格伦德曼型酮II与烯丙基氧化膦III缩合得到对应的2-亚甲基-19-去甲维生素D类似物IV，然后去掉后面化合物IV中的C1和C3位保护得到化合物I即2-MbisP。
在结构II、III和IV中，基团Y1和Y2为羟基保护基，本领域中众所周知，任何可能会易于发生或妨碍缩合反应的官能团都应得到适宜的保护。上述过程代表一种缩合原理的应用，该原理有效应用于制备维生素D类化合物中[如Lythgoe等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，590(1978)；Lythgoe，Chem.Soc.Rev.9，449(1983)；Toh等，J.Org.Chem.48，1414(1983)；Baggiolini等，J.Org.Chem 51，3098(1986)；Sardina等，J.Org.Chem.51，1264(1986)；J.Org.Chem.51，1269(1986)；Deluca等，第5,086,191号专利；Deluca等，第5,536,713号美国专利]。
结构通式II的茚烷酮是已知的，或可以由已知方法制备。
为制备所需的结构通式III所示的氧化膦，如Perlman等，Tetrahedron Lett.32，7663(1991)和Deluca等第5,086,191号美国专利所述，发展出一种从奎尼酸甲酯(methyl quinicate)衍生物开始的合成路线。奎尼酸甲酯易于由市售(1R，3R，4S，5R)-(-)-奎尼酸制备。
化合物I的全部合成过程在题为“2-亚烷基-19-去甲-维生素D类化合物”的第5,843,928号美国专利以及题为“1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲高孕钙化醇及其应用”的第6,440,953号美国专利中有更为全面的阐释和描述。
在说明书和权利要求书中应用的“羟基保护基”一词表示任意可以用作起到暂时保护羟基作用的基团，例如，烷氧基羰基、酰基、烷基甲硅烷基或烷基芳基甲硅烷基等基团(此处指简单如“甲硅烷基”的基团)，以及烷氧基烷基。烷氧基羰基保护基为烷基-O-CO-基团组，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或烯丙氧基羰基。“酰基”一词表示含有1到6个碳的烷酰基及其所有的异构体形式，或1到6个碳的羧基烷酰基，如乙二酰、丙二酰、琥珀酰、戊二酰，或如苯甲酰或卤代、硝代或烷基取代的苯甲酰基团的芳香酰基基团。权利要求书的描述中所使用的“烷基”一词表示1到10个碳的直链或支链烷基以及其所有的异构体形式。烷氧基烷基保护基指如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧乙氧基甲基或四氢呋喃基和四氢吡喃基。优选的甲硅烷基保护基为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、二丁基甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二苯基-叔-丁基甲硅烷基和类似的烷基化甲硅烷基基团。“芳基”一词具体指苯基或烷基、硝基或卤取代的苯基基团。
“保护的羟基”基团为任意由上述通常用于暂时或永久保护羟基的基团如甲硅烷基、烷氧基烷基、酰基或烷氧基羰基所衍生或保护的羟基。术语“羟烷基”、“氘代烷基”、“氨基烷基”、“卤素烷基”、“烷氧基烷基”、“芳氧基烷基”和“氟代烷基”指烷基基团分别为一个或多个羟基、氘、氨基、卤素、烷氧基、芳氧基或氟基团取代。“卤素”基团包括构成元素周期表第VIIA族一部分的五种元素氟、氯、溴、碘、砹中的任何一种。
现在参看合成路线图I-III，它们表示三种不同的从维生素D2开始的合成2-MbisP的方法。起始的5步在每种得到保护的20(S)-醛的合成方法中都是相同的(见合成路线图I)。之后，在合成路线图I和II中醛转化成保护的20(S)-醇，该醇的侧链又通过两种不同的方式转化为双高(bis-homo)(合成路线图I对合成路线图II)。对比之下，合成路线图III表示直接将保护的20(S)-醛转化为双高侧链。
合成路线图III
(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇的生物活性与lα，25-二羟维生素D3相比，1α-羟基-19-去甲孕钙化醇的2-位引入亚甲基基团对与猪肠内维生素D受体的结合影响很小或无影响。同基准的1，25-(OH)2D3相比，该化合物与猪受体有同样良好的结合(图2)。从这些结果可能可以预期该化合物具有等效的生物活性。但令人惊奇的是，2-MbisP中的2-亚甲基取代产生了具有独特生物活性的高选择性类似物。
图4B显示与1，25-二羟基维生素D3(1，25(OH)2D3)相比2-MbisP在刺激肠钙转运方面具有非常小的活性。
图5B显示与1，25(OH)2D3相比，2-MbisP的骨钙激活活性非常小。
因此，图4B和5B显示出2-MbisP的特征可能是具有很小——如果有——的高钙血活性。
图3显示2-MbisP对HL-60的分化几乎同1，25(OH)2D3一样有效，使其成为优秀的治疗牛皮癣和癌症的候选药，尤其是治疗白血病、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。此外，由于其相对高的细胞分化活性，该化合物可用于治疗各种皮肤症象，包括皱纹、缺乏足够的皮肤水合作用即皮肤干燥、皮肤不紧缩即皮肤松弛和皮脂分泌不足。从而应用该化合物不仅可以增加皮肤的水分，还可以提高皮肤的屏障功能。
图6显示大鼠服用慢性剂量的2-MbisP后血清钙的分析。这些数据提供了对图4B和5B中数据的进一步支持，证明2-MbisP具有很小的高血钙活性，因此在推荐剂量下相对不易引起高血钙。
Sicinski等(J.Med.Chem.41，4662-4674，1998)描述的一连串的体外和体内分析被用于将2-Mpregna、2-MbisP和2-MP的生物活性与1，25(OH)219-去甲-D3和天然维生素D激素1，25(OH)2D3相比。
Ostrem等(J.Biol.Chem.262，14164-14171，1987)对HL-60前髓细胞到单细胞的分化进行了测定。
数据解释VDR结合与HL60细胞分化。2-MbisP、2-Mpregna和2-MP同[3H]-1，25-(OH)2-D3竞争与全长重组大鼠维生素D受体结合的能力(图2)几乎相等(2-MbisP、2-Mpregna和2-MP的Ki各为0.3、0.6和0.3nM)。并且，这三种化合物的竞争结合活性与1，25(OH)219-去甲-D3(Ki＝0.2nM)及天然激素1，25(OH)2D3(Ki＝0.2nM)相似。这5种化合物除2-Mpregna(EC50＝17nM)略低于2-MbisP(EC50＝7nM)、2-MP(EC50＝6nM)、1，25(OH)219-去甲-D3(EC50＝4nM)和1，25-(OH)2-D3(EC50＝5nM)外促进HL-60分化的能力(效力或力量)没有什么区别(见图3)。该结果显示由于其对引起细胞分化及抑制细胞分解的直接细胞活性，2-MbisP对牛皮癣将十分有效。该结果还显示其作为抗肿瘤剂亦将具有显著的活性，特别是治疗白血病、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌，以及可用于治疗如皮肤干燥(缺乏皮肤水合作用)、过度皮肤松弛(皮肤不紧缩)、皮脂分泌不足和皱纹等皮肤症象。
维生素D缺乏动物的骨钙动员及肠钙吸收。对维生素D缺乏大鼠喂低钙餐(0.02％)，测定这些化合物在肠和骨中的活性。与预期一致的是天然激素(1，25(OH)2D3)在所有剂量下都提高血钙水平(图4)。图4还显示2-MbisP、2-Mpregna和2-MP具有很小——如果有——的骨钙动员活性。2-MbisP、2-Mpregna、2-MP或1，25(OH)219-去甲-D3在260pmol/天的剂量下给药7天并没引起骨钙动员，提高2-MbisP、2-Mpregna和2-MP的剂量到1300pmol/天(5倍)也无效。对1，25(OH)219-去甲-D3也有相似的发现。
采用同组动物以肠囊外翻法评价肠钙转运(图5)。结果显示2-MbisP、2-Mpregna在260或1300pmol/天的剂量下服用都不提高肠钙转运，而1，25(OH)2D3在260pmol/天的剂量下即可显著提高肠钙转运。相对于2-MbisP和2-Mpregna，2-MP显示与1，25(OH)2D3在本浓度及5倍更高浓度下肠钙转运活性相等，但更高的剂量却降低其活性。如图4所示，1，25(OH)219-去甲-D3与2-MbisP和2-Mpregna衍生物相似，不具备肠钙转运活性。
维生素D充足动物中血清钙对正常钙餐的反应。同1，25(OH)219-去甲-D3和1，25(OH)2D3相比，2-MbisP、2-Mpregna和2-MP不能在正常动物中产生高血钙，由此例证了其优点。在图6所示的试验中，正常雌性大鼠给1，25(OH)2D32500pmol/天共7天或给2-MbisP、2-Mpregna、2-MP或1，25(OH)219-去甲-D35000pmol/天。上述剂量分成两组分别通过口服或腹腔注射给药，最后一次给药后4小时测定其血清钙水平。不管是哪种途径，接受1，25(OH)2D3的动物都显示出高血钙，一些严重的甚至需要安乐死。同样的，1，25(OH)219-去甲-D3产生明显的高血钙。对比之下，接受2-MP，2-MbisP和2-Mpregna的动物中都没有观察到血清钙的升高。
这些结果显示2-MbisP是许多人类疗法的优良的候选药物，其可能用于许多病症，如自身免疫性疾病、癌症和牛皮癣。2-MbisP是优良的治疗牛皮癣的药物的原因是(1)它具有显著的VDR结合及细胞分化活性；(2)与1，25(OH)219-去甲-D3和1，25(OH)2D3不同，它不具有高血钙倾向；以及(3)它易于合成。由于2-MbisP具有显著的维生素D受体结合活性且几乎没有提高血清钙的能力，它也可以用于治疗肾性骨营养不良。
为了治疗的目的，结构式I所示的本发明化合物可以依照本领域熟知的常规方法设计成为下列剂型以供药用在无毒溶剂中的溶液剂，或在适宜溶剂或载体中的乳剂、悬浮剂或分散剂，或加入固体载体的丸剂、片剂或胶囊剂。任意类似剂型还可以包含其他药物学可接受的无毒的赋形剂，如稳定剂、抗氧剂、粘合剂、着色剂或乳化剂或矫味剂。
该化合物可以口服、局部、非胃肠道或透皮给药。该化合物利于以注射或静脉滴注或适宜的无菌溶液，或以通过食道的液体或固体制剂，或以霜剂、软膏、糊剂或类似适于透皮应用的药物载体的形式给药。从每天0.01微克到100微克的化合物都适用于治疗目的，如本领域所了解，该剂量可以根据所治疗的疾病、其严重程度及患者的反应进行调整。由于该化合物显示出活性的特殊性，其可能适于单独给药，或与梯级剂量的其他活性维生素D类化合物，如1α-羟基维生素D2或D3、或1α，25-二羟基维生素D3，在不同程度的骨矿物质动员及钙转运有益的情况下一起给药。
在上述治疗中使用的组合物包括有效量的结构式I所示(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇作为有效成分及适宜的载体。根据本发明，该化合物的有效量为每克组合物中含有从0.01微克到100微克的该化合物，并且可以每天0.01微克到100微克的剂量通过局部、透皮、口服或非胃肠道方式给药。
该化合物可以制备成霜剂、洗剂、软膏、局部贴剂、丸剂、胶囊、或片剂，或液体形式如在药物上无毒并可接受的溶剂或油中的溶液、乳剂、分散剂、混悬剂等剂型，并且该制剂可以含有另外的其他药物上无毒且有益的成分，如稳定剂、抗氧剂、乳化剂、着色剂、粘合剂或矫味剂。
该化合物利于在足够作用于前髓细胞分化成正常巨噬细胞的剂量下应用。上述剂量是适宜的，并且如本领域所了解，该剂量可以根据所治疗疾病的严重程度及患者的病情和反应进行调整。
本发明剂型包含活性成分以及与之相关的药物上可接受的载体，还可选地包含其他治疗成分。该载体必须与剂型中其他成分相容并且对应用的患者无毒，从而是“可以接受的”。
本发明适于口服的剂型可以是分散单元的形式，如胶囊、小药囊或锭剂，其都含有既定量的活性成分；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油或油包水型的乳剂。
直肠给药的剂型可以是混合了活性成分及载体如可可油的栓剂，或灌肠剂。
非胃肠道给药的剂型方便地包含活性成分消毒的油或水制剂，其优选为与患者血液等渗。
适于局部应用的剂型包括如擦剂、洗剂、applicants、水包油或油包水型乳剂如霜剂、软膏或糊剂；或溶液剂或混悬剂如滴剂；或喷雾剂。
用于治疗哮喘时，可使用分散于喷雾罐、雾化吸入器或喷雾器中的粉末吸入剂、自推进剂或喷雾剂。当分散时，这些剂型的粒径优选为10到100微米。
剂型可以方便地呈现为剂量单位形式并可由药学领域所熟知的任何方法制备。“剂量单位”一词指单位的，也就是含有所述活性成分或其与固态或液态药物稀释剂或载体的混合物，能够应用于患者的物理化学稳定的单位剂量。
2-MbisP的重结晶本发明还提供了晶体形式的2-亚甲基-19-去甲-20(S)-1α-羟基双高孕钙化醇(2-MbisP)。本发明进一步提供了一种有价值的提纯2-MbisP的方法。该提纯技术包括通过提纯过程得到2-MbisP产物的晶体形式。在该提纯过程中，待提纯的2-MbisP溶解于含有丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、氯仿、二氯甲烷或二乙醚的单溶剂系统中。优选的溶剂为丙酮。然后，可在或不在真空中蒸发或用所熟知的其他方法除去溶剂。该技术可以用于纯化大范围的含有由其任意已知合成方法得到2-MbisP的最终产物，还可用于不同浓度，如从微克量到千克量。本领域技术人员熟知，可以根据所需纯化的2-MbisP量最小化或调整溶剂量。
本重结晶过程的用处和优点如下具体实施例1和2所示。重结晶后，所析出物质在显微镜下观察，证实为其晶体形式。此外，用X-射线衍射进行分析。重结晶产量高且所得晶体显示出相对较准确的熔点(熔程相对较窄)162～164℃。
所述的2-MbisP合成产物的重结晶过程代表了一种有价值的纯化方法。其不仅可以除去一些来自合成路线中的副产物，并且还可除去伴随的1α-羟基D4。这种杂质来自于天然麦角甾醇22，23-二氢类似物对天然麦角甾醇的污染。
实施例实施例1从丙酮中重结晶(a)将所需纯化的2-MbisP产物在氩气环境下溶解于沸腾的丙酮(1.2ml，Aldrich)中，室温(68°F)下放置数小时(1～3小时)，然后在冰箱中(35～45°F)过夜(8～12小时)。所析出晶体过滤，用少量冷(0℃)丙酮洗涤，干燥。
(b)然后用步骤1(a)中所述丙酮(0.5ml)重结晶该2-MbisP晶体。所析出的晶体具有相对较准确的熔点(熔程相对较窄)162～164℃。
实施例2试验例用大小为0.40×0.25×0.03mm的无色盘状晶体进行结构分析。用配备在平台角度计上的Siemens HISTAR面探测仪以Goebel光学器件聚焦CuKα发光(λ＝1.54178埃)采集其强度数据。将晶体置于涂有真空润滑油的尼龙布上，在环境温度(293°K)下采集数据。测量一系列每个0.25°的ω振动帧得到其强度数据；其包括5次探测器2θ为-85°的扫描(每次500张图像，每张40秒)和2次探测器2θ为-40°的扫描(每次500张图像，每张20秒)。探测器在512×512模式下置于距离样品6厘米处工作。单一数据的范围为95.4％，达θ中的58.88度。最初50帧在数据采集终点重复，显示出在数据采集中晶体衍射基本没有衰减。在4.38＜θ＜58.88°范围内共测量了6917个数据。用SAINT(Bruker-AXS，Inc.)将数据合并并换算成一组2697个R(int)＝0.0562的独立数据。
斜方空间群P2(1)2(1)2(1)由系统消光及统计检验测定，并由其后的求精(refinement)确证。用直接法得到其结构并以SHELXL-97(G.M.Sheldrick，1994；SHELXTL Version 5 Reference Manual，Bruker-AXS，Inc.)用F2的满矩阵最小平方法求精(refined)。氢原子的位置最初在傅立叶微分图(Fourier difference maps)中，且由具有理想几何学特征的riding模型求精。非氢原子由各项异性置换参数求精。对总共229个参数进行0制约求精，由2697个数据得出wR(F2)＝0.1369和S＝1.088，权重为w＝1/[s2(F2)+(0.0824P)2]，其中P＝[Fo2+2Fc2]/3。对于2697个观察到的[F＞2s(F)]数据，最终的R(F)为0.0544。最终的微分图的最大和最小值分别为0.126和-0.153e/3。
由随后的物理数据和此处描述和计算的原子位置参数确定的2-MbisP的三维结构如图7所示。
表12-MbisP的晶体数据和结构精修经验式 C23H36O2分子量 344.52温度 293(2)K波长 1.54178晶体系统，空间群 斜方的，P2(1)2(1)2(1)晶胞大小 a＝6.6320(13) α＝90°b＝15.514(3)β＝90°c＝20.194(4)γ＝90°体积 2077.7(7)Z，计算密度 4，1.101Mg/m3吸收系数 0.520mm-1F(000) 760结晶粒度 0.40×0.25×0.03mm数据采集的θ范围 4.38～58.88°限制指标 -7＜＝h＜＝5，-12＜＝k＜＝17，-22＜＝1＜＝21反射采集/单值6917/2697[Rint＝0.0562]θ＝25.00完成度 95.4％精修方法 F2满矩阵最小平方法数据/限定/参数 2697/0/229F2吻合度1.088最终R指数[I＞2Sigma(I)] R1＝0.0544，wR2＝0.1369R指数(所有数据) R1＝0.0622，wR2＝0.1453最大差异峰谷值 0.126和-0.153e/A-3
表22-MbisP的原子坐标(×104)和等量各向同性位移参数(2×103)U(eq)定义为正交化Uij张量迹的1/3x y z U(eq)O(1)1842(3)3525(1)5011(1)62(1)O(3)7954(4)3113(1)4476(2)78(1)C(1)3883(5)3729(2)4852(2)50(1)C(2)4569(5)3359(2)4201(2)58(1)C(3)6698(5)3569(2)4030(2)61(1)C(4)7074(6)4537(2)4057(2)59(1)C(5)6301(5)4937(2)4686(2)48(1)C(6)7497(5)5433(2)5059(2)52(1)C(7)7012(5)5872(2)5673(2)53(1)C(8)8248(5)6371(2)6020(2)50(1)C(9)10390(5) 6589(2)5828(2)65(1)C(10) 4161(5)4704(2)4851(2)51(1)C(11) 10739(6) 7562(2)5809(2)70(1)C(12) 10108(6) 8006(2)6452(2)61(1)C(13) 7933(5)7806(2)6640(1)47(1)C(14) 7696(5)6814(2)6661(2)50(1)C(15) 5663(6)6668(2)6982(2)62(1)C(16) 5453(5)7416(2)7474(2)59(1)C(17) 7251(5)8038(2)7353(2)51(1)C(18) 6466(6)8205(2)6135(2)64(1)C(19) 3405(7)2898(3)3811(2)97(2)C(20) 6703(6)8967(2)7542(2)65(1)C(21) 6012(8)9017(3)8269(2)92(2)C(22) 8368(7)9636(2)7418(2)89(1)C(23) 10284(9) 9512(3)7809(3)116(2)
表32-MbisP的键长[]和键角[°]O(1)-C(1) 1.426(4)O(3)-C(3) 1.416(4)C(1)-C(2) 1.505(5)C(1)-C(10) 1.524(4)C(2)-C(19) 1.314(5)C(2)-C(3) 1.490(5)C(3)-C(4) 1.522(4)C(4)-C(5) 1.504(5)C(5)-C(6) 1.335(4)C(5)-C(10) 1.502(5)C(6)-C(7) 1.452(4)C(7)-C(8) 1.327(4)C(8)-C(9) 1.511(5)C(8)-C(14) 1.511(4)C(9)-C(11) 1.527(5)C(11)-C(12) 1.530(5)C(12)-C(13)1.523(5)C(13)-C(18) 1.539(5)C(13)-C(14)1.548(4)C(13)-C(17) 1.553(4)C(14)-C(15)1.513(5)C(15)-C(16) 1.534(5)C(16)-C(17)1.553(5)C(17)-C(20) 1.535(5)C(20)-C(22)1.536(6)C(20)-C(21) 1.540(5)C(22)-C(23)1.508(7)O(1)-C(1)-C(2) 113.5(2)O(1)-C(1)-C(10) 109.6(2)C(2)-C(1)-C(10)109.9(3)C(19)-C(2)-C(3) 122.5(3)C(19)-C(2)-C(1)123.6(3)C(3)-C(2)-C(1) 113.9(3)O(3)-C(3)-C(2) 107.5(3)O(3)-C(3)-C(4) 111.9(3)C(2)-C(3)-C(4) 111.3(3)C(5)-C(4)-C(3) 112.5(3)C(6)-C(5)-C(10)125.1(3)C(6)-C(5)-C(4) 120.7(3)C(10)-C(5)-C(4)114.2(3)C(5)-C(6)-C(7) 128.3(3)C(8)-C(7)-C(6) 126.0(3)C(7)-C(8)-C(9) 125.1(3)C(7)-C(8)-C(14)124.6(3)C(9)-C(8)-C(14) 110.3(3)C(8)-C(9)-C(11)111.7(3)C(5)-C(10)-C(1) 110.8(2)C(9)-C(11)-C(12) 112.5(3)C(13)-C(12)-C(11) 112.2(3)C(12)-C(13)-C(18) 110.6(3)C(12)-C(13)-C(14) 107.8(3)C(18)-C(13)-C(14) 110.8(3)C(12)-C(13)-C(17) 117.3(3)C(18)-C(13)-C(17) 109.7(3)C(14)-C(13)-C(17) 100.1(2)C(15)-C(14)-C(8) 121.0(3)C(15)-C(14)-C(13) 104.6(3)C(8)-C(14)-C(13) 113.8(2)C(14)-C(15)-C(16) 104.2(3)C(15)-C(16)-C(17) 107.4(3)C(20)-C(17)-C(16) 111.3(3)C(20)-C(17)-C(13) 121.2(3)C(16)-C(17)-C(13) 103.0(2)C(22)-C(20)-C(17) 115.0(3)C(22)-C(20)-C(21) 109.6(3)C(17)-C(20)-C(21) 110.8(3)C(23)-C(22)-C(20) 115.7(4)
表42-MbisP的各向异性位移参数(2×103)各向异性系数指数形式为-2π2[h2a*2U11+…+2hka*b*U12]U11U22 U33 U23 U13 U12O(1)36(1) 59(1)92(2) -7(1) -3(1) -5(1)O(3)42(1) 48(1)145(2)3(1) -17(2)2(1)C(1)34(2) 45(2)70(2) -5(2) -11(2)-1(1)C(2)39(2) 51(2)83(2) -21(2)-14(2)6(1)C(3)55(2) 52(2)75(2) -19(2)-7(2) 8(2)C(4)60(2) 56(2)61(2) -2(2) 2(2) 0(2)C(5)52(2) 34(1)58(2) 3(1) -5(2) 1(1)C(6)51(2) 45(2)61(2) 2(1) 5(2) -9(2)C(7)56(2) 42(2)62(2) 2(1) 6(2) -8(2)C(8)47(2) 44(2)58(2) 3(1) -1(2) -10(2)C(9)48(2) 75(2)73(2) -15(2)3(2) -12(2)C(10) 44(2) 41(2)66(2) -11(1)-6(2) 4(1)C(11) 59(2) 78(2)72(2) -12(2)11(2) -32(2)C(12) 59(2) 61(2)63(2) -5(2) 1(2) -22(2)C(13) 43(2) 51(2)47(2) 5(1) -6(2) -7(2)C(14) 45(2) 52(2)53(2) 4(1) -4(2) -8(2)C(15) 53(2) 64(2)69(2) 1(2) 9(2) -19(2)C(16) 48(2) 71(2)58(2) 3(2) 4(2) 0(2)C(17) 49(2) 53(2)50(2) 1(1) -7(2) -1(2)C(18) 71(3) 66(2)57(2) 10(2) -11(2)-5(2)C(19) 53(3) 122(4) 117(3)-68(3)-9(3) -8(2)C(20) 73(3) 59(2)64(2) -5(2) -2(2) 8(2)C(21) 117(4) 82(3)76(2) -16(2)20(3) 9(3)C(22) 104(4) 63(2)99(3) -12(2)18(3) -6(2)C(23) 107(4) 101(4) 140(5)-39(3)-4(4) -25(3)
表52-MbisP的氢坐标(×104)和各向同性位移参数(2×103)x y z U(eq)H(10) 20302820518875H(30) 92483381457394H(1) 47443489520160H(3) 69723366358073H(4A) 85104644402171H(4B) 64184808368271H(6) 88075506490463H(7) 57165796584064H(9A) 10678 6347539578H(9B) 11311 6330614478H(10A)32614960452861H(10B)38174933528461H(11A)99797806544484H(11B)12157 7673572884H(12A)10992 7820680774H(12B)10264 8624640374H(14) 86906614698660H(15A)56276117721074H(15B)45926682665574H(16A)54827201792571H(16B)41867714740571H(17) 83377857765261H(18A)67808804607797H(18B)51098148629597H(18C)65937911571997H(19A)390426893412117H(19B)208327803935117H(20) 55479133726878H(21A)703787798551138H(21B)478586978323138H(21C)578396098388138H(22A)870396276950106H(22B)783210203 7518 106H(23A)997495028273174H(23B)11194 99787717174H(23C)10902 89767684174
表62-MbisP的扭转角[°]O(1)-C(1)-C(2)-C(19) 0.5(5) C(10)-C(1)-C(2)-C(19) -122.6(4)O(1)-C(1)-C(2)-C(3) 179.9(3)C(10)-C(1)-C(2)-C(3) 56.8(3)C(19)-C(2)-C(3)-O(3) -111.3(4) C(1)-C(2)-C(3)-O(3) 69.2(3)C(19)-C(2)-C(3)-C(4) 125.8(4)C(1)-C(2)-C(3)-C(4) -53.7(4)O(3)-C(3)-C(4)-C(5) -71.4(4)C(2)-C(3)-C(4)-C(5) 48.9(4)C(3)-C(4)-C(5)-C(6) 128.0(3)C(3)-C(4)-C(5)-C(10) -50.1(4)C(10)-C(5)-C(6)-C(7) -2.4(5) C(4)-C(5)-C(6)-C(7) 179.7(3)C(5)-C(6)-C(7)-C(8) -178.8(3) C(6)-C(7)-C(8)-C(9) 1.4(5)C(6)-C(7)-C(8)-C(14) -179.6(3) C(7)-C(8)-C(9)-C(11) 125.7(3)C(14)-C(8)-C(9)-C(11)-53.4(4)C(6)-C(5)-C(10)-C(1) -125.0(3)C(4)-C(5)-C(10)-C(1) 53.1(3) O(1)-C(1)-C(10)-C(5) 179.9(2)C(2)-C(1)-C(10)-C(5) -54.7(3)C(8)-C(9)-C(11)-C(12) 53.0(4)C(9)-C(11)-C(12)-C(13) -54.6(4)C(11)-C(12)-C(13)-C(18) -66.8(4)C(11)-C(12)-C(13)-C(14) 54.5(4) C(11)-C(12)-C(13)-C(17) 166.4(3)C(7)-C(8)-C(14)-C(15)3.9(5) C(9)-C(8)-C(14)-C(15) -177.0(3)C(7)-C(8)-C(14)-C(13)-122.0(3) C(9)-C(8)-C(14)-C(13) 57.2(4)C(12)-C(13)-C(14)-C(15) 168.8(3)C(18)-C(13)-C(14)-C(15) -70.1(3)C(17)-C(13)-C(14)-C(15) 45.6(3) C(12)-C(13)-C(14)-C(8)-57.1(3)C(18)-C(13)-C(14)-C(8) 64.1(4) C(17)-C(13)-C(14)-C(8)179.7(3)C(8)-C(14)-C(15)-C(16) -163.1(3) C(13)-C(14)-C(15)-C(16) -33.1(3)C(14)-C(15)-C(16)-C(17) 7.4(4) C(15)-C(16)-C(17)-C(20) 151.9(3)C(15)-C(16)-C(17)-C(13) 20.6(3) C(12)-C(13)-C(17)-C(20) 79.2(4)C(18)-C(13)-C(17)-C(20) -48.2(4)C(14)-C(13)-C(17)-C(20) -164.7(3)C(12)-C(13)-C(17)-C(16) -155.7(3) C(18)-C(13)-C(17)-C(16) 76.9(3)C(14)-C(13)-C(17)-C(16) -39.5(3)C(16)-C(17)-C(20)-C(22) -178.0(3)C(13)-C(17)-C(20)-C(22) -56.8(5)C(16)-C(17)-C(20)-C(21) 56.9(4)C(13)-C(17)-C(20)-C(21) 178.1(3)C(17)-C(20)-C(22)-C(23) -62.9(5)C(21)-C(20)-C(22)-C(23) 62.8(5)
表7 2-MbisP观测与计算得到的结构因子h k l 10Fo 10Fc 10s h k l 10Fo 10Fc 10s hk l10Fo10Fc10s h kl10Fo10Fc 10shkl 10Fo10Fc 10s4 0 0 5150 32 8 0 211 1963 -5 1 1107 120 2 5 4127 26 4 181 69 68 26 0 0 4854 43 8 0 6664 1 -4 1 1162 152 4 6 4183 84 3 281 89 87 21 1 0 108 12514 8 0 315 3022 -2 1 1338 350 3 7 4137 41 6 381 152 14512 1 0 813 82310 5 8 0 6763 3 -1 1 11141120514-75158 45 5 481 54 51 64 1 0 448 43546 8 0 3828 6 11 11134120611-65126 18 16 581 67 59 45 1 0 6262 11 9 0 247 2607 41 1163 152 1 -55179 76 2 681 46 46 46 1 0 6572 22 9 0 243 2442 51 1109 120 2 -45144 46 1 -6 91 37 28 120 2 0 650 82083 9 0 193 1862 61 156 55 11-351136 1372 -5 91 84 71 31 2 0 510 51964 9 0 405 3983 71 119 16 18-251337 3364 -4 91 105 10312 2 0 8888 25 9 0 8 2 8 -7 2 138 15 7 -151171 1742 -3 91 156 15114 2 0 217 21326 9 0 8175 7 -6 2 141 44 4 0 51274 2942 -2 91 54 46 15 2 0 120 11710 10 0 119 1242 -5 2 128 16 5 1 51174 1742 -1 91 194 20186 2 0 3642 51 10 0 5449 1 -4 2 1256 252 5 2 51343 3364 091 227 23327 2 0 3749 72 10 0 127 1241 -3 2 1108 98 2 3 51126 1371 191 190 20171 3 0 352 37533 10 0 116 1151 -2 2 198 100 2 4 5145 46 2 291 50 46 32 3 0 3935 34 10 0 260 5 -1 2 1465 481 4 5 5182 76 3 391 157 15113 3 0 5855 25 10 0 6363 4 02 115 2 3 6 5124 18 14 491 114 10314 3 0 8480 11 11 0 7775 2 12 1478 482 4 7 5168 45 4 591 74 71 55 3 0 4342 82 11 0 4645 3 22 193 99 2 -66187 91 4 691 36 28 66 3 0 5451 53 11 0 1515 5 42 1257 252 2 -561125 1282 -5 10 1 54 57 47 3 0 347 74 11 0 142 1412 52 117 16 8 -46161 61 1 -4 10 1 107 11030 4 0 114 11825 11 0 4635 1462 141 44 6 -36177 73 1 -3 10 1 168 16611 4 0 173 30 12 0 5855 3 72 117 14 16-26173 71 2 -2 10 1 79 79 32 4 0 8882 11 12 0 6769 1 -7 3 141 49 6 -161327 3254 -1 10 1 139 14924 4 0 8787 12 12 0 145 1451 -6 3 152 50 4 0 61298 3288 010 1 127 13815 4 0 1915 18 3 12 0 4340 4 -5 3 1171 175 1 1 61326 3244 110 1 145 14816 4 0 9910454 12 0 3224 4 -4 3 1239 231 3 2 6162 70 2 210 1 74 79 17 4 0 6656 45 12 0 4536 4 -3 3 1457 454 6 3 6176 73 2 310 1 168 16511 5 0 174 71 13 0 269 7 -2 3 1306 308 4 4 6168 62 1 410 1 107 11022 5 0 7264 12 13 0 161 1641 -1 3 1375 403 4 5 61125 1292 510 1 62 57 43 5 0 108 10663 13 0 137 1411 03 1358 411 196 6189 91 2 -5 11 1 22 6 134 5 0 8682 14 13 0 4342 9 13 1394 402 3 -571152 1585 -4 11 1 77 79 25 5 0 3429 30 14 0 7984 2 23 1304 307 4 -471168 1651 -3 11 1 51 50 16 5 0 2922 61 14 0 4032 2 33 1472 455 6 -371138 1362 -2 11 1 70 71 17 5 0 5741 62 14 0 3226 4 43 1240 231 2 -271101 94 2 -1 11 1 92 93 20 6 0 645 70883 14 0 8789 2 53 1169 176 3 -171219 2193 011 1 98 10021 6 0 360 43750 4 14 0 4943 4 63 144 50 5 0 71223 2362 111 1 94 93 22 6 0 101 96 21 1 15 0 4353 3 73 154 49 5 1 71213 2203 211 1 68 71 13 6 0 3639 32 15 0 8287 2 -7 4 146 41 5 2 7191 93 2 311 1 52 50 24 6 0 1917 43 15 0 5349 3 -6 4 181 84 2 3 71136 1371 411 1 79 79 25 6 0 8076 50 16 0 2824 8 -5 4 134 26 204 71174 1651 511 1 6 6 56 6 0 4844 41 16 0 2518 5 -4 4 1171 165 1 5 71160 1582 -5 12 1 49 46 81 7 0 3128 32 16 0 1712 8 -3 4 1189 193 3 6 7133 17 24 -4 12 1 40 35 4
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权利要求
1.具有如下结构式的(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇
2.晶体形态的(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
3.如权利要求2所述的晶体形态，其具有由斜方空间群P2(1)2(1)2(1)所确定的分子敛集排列和晶胞大小a＝6.6、b＝15.5、c＝20.1、α＝90°、β＝90°和γ＝90°。
4.如权利要求3所述的参数确定的(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇的三维结构。
5.一种治疗牛皮癣的方法，其包括将有效量的具有如下结构式的(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇给药于牛皮癣患者
6.如权利要求5所述的方法，其中口服给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
7.如权利要求5所述的方法，其中非胃肠道给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
8.如权利要求5所述的方法，其中透皮给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
9.如权利要求5所述的方法，其中局部给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
10.如权利要求5所述的方法，其中(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇在制剂中的应用的剂量为约0.01微克/天～100微克/天。
11.一种治疗白血病、结肠癌、乳腺癌或前列腺癌的方法，其包括将有效量的具有如下结构式的(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇给药于罹患上述疾病的患者
12.如权利要求11所述的方法，其中口服给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
13.如权利要求11所述的方法，其中非胃肠道给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
14.如权利要求11所述的方法，其中透皮给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
15.如权利要求11所述的方法，其中(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇的给药剂量为约0.01微克/天～100微克/天。
16.一种治疗多发性硬化、lupis、糖尿病、宿主抗移植物反应或器官移植中的排斥反应的方法，其包括将有效量的具有如下结构式的(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇给药于罹患上述疾病的患者
17.如权利要求16所述的方法，其中口服给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
18.如权利要求16所述的方法，其中非胃肠道给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
19.如权利要求16所述的方法，其中透皮给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
20.如权利要求16所述的方法，其中(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇的给药剂量为约0.01微克/天～100微克/天。
21.一种治疗类风湿性关节炎、哮喘，炎性肠疾病的方法，其包括将有效量的具有如下结构式的(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇给药于罹患上述疾病的患者
22.如权利要求21所述的方法，其中口服给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
23.如权利要求21所述的方法，其中非胃肠道给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
24.如权利要求21所述的方法，其中透皮给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
25.如权利要求21所述的方法，其中(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇的给药剂量为约0.01微克/天～100微克/天。
26.一种治疗选自以下组中的皮肤症象的方法皱纹、皮肤松弛、皮肤水合作用缺乏和皮脂分泌不足，其包括将有效量的具有如下结构式的(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇给药于罹患上述症象的患者
27.如权利要求26所述的方法，其中口服给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
28.如权利要求26所述的方法，其中非胃肠道给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
29.如权利要求26所述的方法，其中透皮给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
30.如权利要求26所述的方法，其中局部给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
31.如权利要求26所述的方法，其中(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇的给药剂量为约0.01微克/天～100微克/天。
32.一种治疗肾性骨营养不良的方法，其包括将有效量的具有如下结构式的(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇给药于肾性骨营养不良患者
33.如权利要求32所述的方法，其中口服给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
34.如权利要求32所述的方法，其中非胃肠道给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
35.如权利要求32所述的方法，其中透皮给药(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇。
36.如权利要求32所述的方法，其中(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇的给药剂量为约0.01微克/天～100微克/天。
37.一种纯化(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇的方法，其包括以下步骤(a)在惰性气体中沸腾选自以下组的溶剂丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、氯仿、二氯甲烷和二乙醚；(b)将要纯化的含有(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇的产物溶解于上述溶剂中；(c)在环境温度下冷却该溶剂和溶解的产物足够时间以析出(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇晶体；和(d)回收(20S)-1α-羟基-2-亚甲基-19-去甲-双高孕钙化醇晶体。
38.如权利要求37所述的方法，还进一步包括在环境温度以下冷却之前将上述溶剂和溶解的产物先冷却到环境温度的步骤。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述惰性气体为氩气。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述溶剂和溶解的产物冷却至约35°F到约45°F。
41.如权利要求37所述的方法，其中回收步骤包括过滤。
42.如权利要求37所述的方法，还进一步包括使用由用步骤(d)回收的晶体当作步骤(b)的产品而重复步骤(a)到(d)的步骤(e)。
全文摘要
本发明涉及(20S)－1α－羟基－2－亚甲基－19－去甲－双高孕钙化醇、其药物学用途和一种得到其晶体形式的此化合物的纯化方法。该化合物显示出显著的抑制未分化细胞增殖及诱导其分化为单细胞的作用，因此显示出其可作为抗肿瘤剂，且其既可用于治疗皱纹、皮肤松弛、皮肤干燥等皮肤症象还可治疗如牛皮癣等皮肤疾病。该化合物的致高钙血作用即使有也很小，因此可以用于治疗免疫性疾病和肾性骨营养不良。
文档编号C07C401/00GK1620431SQ02828104
公开日2005年5月25日 申请日期2002年12月12日 优先权日2001年12月13日
发明者赫克托·F.·德卢卡, 洛里·A.·普拉姆, 玛格丽特·克拉格特·达梅, 詹姆斯·B.·托登, 黑兹尔·M.·霍尔登, 苏米斯拉·高卢加里, 帕维尔·格日瓦奇 申请人:威斯康星校友研究基金会