专利名称：替勃龙晶型i的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学制药领域，具体涉及替勃龙晶型I的制备。
背景技术：
替勃龙(Tibolone)，化学名为17β-羟基-7α-甲基-19-失碳-17α-孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮，具有下述式I的结构 替勃龙是具有孕激素和雄激素作用的甾体化合物，其制剂产品商品名为Livial，目前主要用于治疗更年期妇女的骨质疏松症。替勃龙具有I型和II型两种晶型，由于I型晶型更为稳定，因此制剂中使用I型结晶可使制剂稳定性更好，延长药物的有效期。但I型结晶的获得具有一定的难度，因此，随着替勃龙产品的使用量增加，开发制备高纯度I型晶型替勃龙的工业化工艺有着相当大市场潜力。
欧洲专利EP 0389035公开了替勃龙I型结晶及制备方法，该专利方法是将溶解有不定型晶型替勃龙的有机溶液在激烈搅拌下快速倒入含有I型晶种的水溶液中，然后冷却结晶获得。该方法必须事先制备高纯度I型晶体的晶种，操作繁琐，且两种溶液的迅速混合在工业化生产中难以控制和掌握。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是在EP 0389035公开的制备替勃龙I型晶体方法的基础上加以改进，提供一种操作简便，易于控制，获得晶体纯度高的适合工业化生产的制备替勃龙I型晶体的方法。
本发明公开的制备替勃龙I型晶体的方法是将水滴加到溶解有替勃龙产品的有机溶液中，通过控制加入水的比例，在一定温度下使结晶体系自身析出I型晶体，并以此I型晶体为晶种，诱导结晶出大量I型晶体。
本发明公开的替勃龙I型晶体的制备具体包括下列步骤(1)惰性气体保护下，在含替勃龙的有机溶液中加入0.1％～0.5％v/v的稳定剂；(2)滴加入体积是有机溶剂0.1～1.2倍量的水，搅拌析出结晶，控制温度在0～40℃；(3)在此温度下继续搅拌滴加水，最终使水与有机溶剂的体积比的比值是0.5～5；(4)降温至-5～20℃结晶，过滤，固体真空干燥，即得。
本发明所述的含替勃龙有机溶液是指溶解有替勃龙II型晶体、不定型体或I型和II型晶体的混晶产品的有机溶液，其中替勃龙与有机溶剂的重量体积比范围是1∶10～1∶60，优选1∶15～1∶35，最优选1∶20～1∶30。
本发明方法步骤(2)中第一次加入的水量是有机溶剂体积0.1～1.2倍，优选0.2～0.8；控制的结晶温度是0～40℃，优选20～30℃。
本发明方法步骤(3)中最终使水与有机溶剂的体积比的比值是0.5～5，优选比值1～3。
本发明制备方法步骤(4)中降温析晶的温度范围是-5～20℃，优选0～10℃。
为保证在转型过程中替勃龙的稳定性，本发明采用在有机溶剂和水中添加弱碱性有机碱作为稳定剂，优选稳定剂为吡啶、哌啶、三乙胺，加入量为0.1～0.5％v/v。
本发明在结晶过程中加入的水可含有或不含有稳定剂。
本发明所采用的有机溶剂为极性溶剂，优选丙酮、、乙醇、异丙醇或乙腈等。
用本发明方法制得的I型晶体熔点在164～166℃，经DRIFT测定纯度为94～100％(见图1)。
本发明的主要利用替勃龙I型和II型晶体在有机溶剂和水的混合溶液中的溶解度差异，通过控制有机溶剂和水的比例使溶解度小的I型晶体首先析出，从而制备高纯度的I型晶体产品。
本发明制备方法避免了原专利工艺中需制备I型晶体的过程及结晶过程难以控制的缺点，整个操作简便、稳定、重现性好，易于控制，更适合工业化大规模生产。
图1、实施例1获得的I型晶体DRIFT图谱。
具体实施例方式实施例1在氮气保护下，1g II型晶型的替勃龙产品用25ml丙酮(含0.1％吡啶)室温下溶解完全后，搅拌下先往丙酮液中滴加入水15ml，搅拌至反应体系内析出多量的晶体后，在室温下再滴加入水25ml。搅拌5分钟后冰水浴降温至10℃，保温搅拌析晶1hr，隔尘过滤，用水10ml×2洗涤两次，抽干，T≤50℃真空干燥，得约0.93g白色I型晶体产物，重量收率93％，DRIFT晶型I的纯度100％(见图1)；熔点165-166℃。
实施例2用含30ml三乙胺的乙醇35L将II型晶型的替勃龙产品1.2Kg溶解后，抽滤，滤液通氮气进行保护，于室温搅拌下加水20L，于25℃，搅拌析晶30分钟析出大量晶体后，再加入30L水，滴加结束搅拌10分钟，降温到15℃，析晶1.5小时，抽滤，T≤50℃真空干燥。得到I型产品1.14kg，DRIFT晶型I的纯度95％。熔点164-165℃。
实施例3在氮气保护下，1g II型晶型的替勃龙产品用30ml异丙醇(含0.2％吡啶)室温下溶解完全后，搅拌下先往异丙醇液中加入水15ml(含0.3％吡啶)，搅拌至反应体系内析出多量的晶体后，于25℃再滴加入水15ml(含0.3％吡啶)，搅拌5分钟，冰水浴降温至10℃，搅拌析晶1hr，隔尘过滤，用水10ml×2洗涤两次，抽干，于T≤50℃真空干燥，得约0.90g白色Form I型晶体产物，DRIFT晶型I的纯度约94％；
实施例4在氮气保护下，1g I和II晶型混晶的替勃龙产品用20ml乙醇(含0.2％吡啶)室温下溶解完全后，搅拌下先往乙醇液中滴加入水12ml(含0.3％吡啶)，搅拌至反应体系内析出多量的晶体后，于20℃再滴加入水15ml(含0.3％吡啶)，搅拌5分钟，冰水浴降温至10℃，搅拌析晶1hr，隔尘过滤，用水10ml×2洗涤两次，抽干，于T≤50℃真空干燥，得约0.92g白色I型晶体产物，DRIFT晶型I的纯度约96％；
权利要求
1.替勃龙晶型I的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)惰性气体保护下，在含替勃龙的有机溶液中加入0.1％～0.5％，v/v的稳定剂；(2)滴加体积是有机溶剂0.1～1.2倍量的水，搅拌析出结晶，控制温度在0～40℃；(3)在此温度下继续搅拌滴加水，最终使水与有机溶剂的体积比的比值是0.5～10；(4)降温至-5～20℃结晶，过滤，固体真空干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的替勃龙晶型I的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的含替勃龙有机溶液是指溶解有替勃龙II型晶体、不定型体或I型和II型晶体的混晶产品的有机溶液。
3.根据权利要求1或2所述的替勃龙晶型I的制备方法，其特征在于其中所述的含替勃龙有机溶剂中替勃龙与有机溶剂的重量体积比范围是1∶10～1∶60。
4.根据权利要求1或2所述的替勃龙晶型I的制备方法，其特征在于其中所述的含替勃龙有机溶剂中替勃龙与有机溶剂的重量体积比范围是1∶20～1∶30。
5.根据权利要求1所述的替勃龙晶型I的制备方法，其特征在于其中所述的稳定剂是指弱碱性的有机碱，选自吡啶、三乙胺或哌啶。
6.根据权利要求1所述的替勃龙晶型I的制备方法，其特征在于其中所述的有机溶剂为极性溶剂，选自丙酮、乙醇、异丙醇或乙腈。
7.根据权利要求1所述的替勃龙晶型I的制备方法，其特征在于步骤(2)中第一次加入的水量是有机溶剂体积的0.2～0.8倍。
8.根据权利要求1所述的替勃龙晶型I的制备方法，其特征在于第一次加入水后搅拌析晶的温度为20～30℃。
9.根据权利要求1所述的替勃龙晶型I的制备方法，其特征在于步骤(3)中最终使水与有机溶剂的体积比的比值是1～3。
10.根据权利要求1所述的替勃龙晶型I的制备方法，其特征在于步骤(4)中降温析晶的温度范围是0～10℃。
全文摘要
本发明涉及替勃龙晶型I的制备方法，该方法是将水滴加到溶解有替勃龙II型晶体、不定型体或I型和II型晶体的混晶产品的有机溶液中，通过控制加入水的比例，在一定温度下使结晶体系自身析出I型晶体，并以此I型晶体为晶种，诱导结晶出大量I型晶体。本发明方法操作简便、稳定、重现性好，易于控制，适合工业化大规模生产。
文档编号C07J1/00GK1534041SQ0311610
公开日2004年10月6日 申请日期2003年4月1日 优先权日2003年4月1日
发明者蒋志保 申请人:上海迪赛诺医药科技开发有限公司, 上海迪赛诺化工有限公司