专利名称：制备3－氨基丙磺酸的方法
技术领域：
本发明涉及的是一种用于制备可作为γ-氨基丁酸受体激动剂的中间体3-氨基丙磺酸的方法。
背景技术：
3-氨基丙磺酸是用于制备γ-氨基丁酸受体激动剂的一种医药中间体。对该化合物的合成方法，除在Annalen der chemie 565 Bend(22～35)中有所介绍外，尚未发现有其它制备奋报导。该文献所报导的合成制备方法，为在乙醇中通入氨气，使其饱和，冷却下加入1，3-丙烷磺内酯，再升温至32℃进行反应，即得到所说的产物。该方法由于使用乙醇作溶剂，反应中生成的产物在乙醇中呈粘状，易夹杂未反应的原料，反应不易完全，且纯化困难，产物重结晶时的损失较大。实验结果显示，该方法的收率一般为85％左右，且纯度＜90％。因此，用该方法制备得到的产物如不经重结晶纯化处理，无法得到纯度大于98％的产品。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一种合成制备3-氨基丙磺酸的新方法，使其原料易得，且操作条件温和，工艺过程简单，并适合工业化生产。
本发明制备制备3-氨基丙磺酸的方法，是先向原料3-氨基丙醇中用氯化氢进行氯代反应后，加入乙醇稀释并冷却析晶，得到γ-氯丙胺盐酸盐中间体化合物。然后，将分离得到的该中间体化合物配制成水溶液，再与碱金属的亚硫酸盐类的水溶液在回流下进行磺化反应。反应完毕用盐酸进行酸化处理并趁热过滤后，冷却析晶，即得到所说的3-氨基丙磺酸产物。其反应过程如下式所示 在上述的制备方法中，第一步反应中所说的用氯化氢进行的氯代反应，一般可以采用常用的加入浓盐酸的方式进行，也可以采用向原料3-氨基丙醇中通入氯化氢气体至停止吸收时止的方式进行，或采用将两者结合同时使用的方式。
实验显示，在完成上述第一步所说的氯代反应后，加入乙醇进行稀释将有利于中间产物的析晶。并且，以采用先将反应物冷却至室温后再用乙醇进行稀释的方式为好。所说的用于稀释的乙醇，一般以采用体积含量85％以上的乙醇，甚至是无水乙醇的效果为好。乙醇的稀释用量一般采用为反应物体积的1-5倍即可，其中优选的为2-3倍。乙醇稀释的用量过多或过少都会影响收率进一步，实验显示，对反应物用乙醇稀释后，以析晶方式得到γ-氯丙胺盐酸盐中间体化合物时，一般使析晶的冷却温度控制在降至15℃以下较为理想，可以使析晶达到尽量完全的程度，提高中间体化合物的收率。
实验结果还显示，在上述的制备方法中，为进行第二步的磺化反应，将所说的用γ-氯丙胺盐酸盐中间体化合物配制成的水溶液重量浓度范围以控制在70％～80％为好。配制成的水溶液浓度过高或过低，都会对产物的收率有不利影响。并且，所说的该磺化反应，一般以采用使中间体化合物与碱金属亚硫酸盐类为1～2∶1的摩尔比的条件下进行反应为好。
进行所说的磺化反应时，作为磺化试剂使用的上述碱金属的亚硫酸盐类的水溶液，作为可供实施时参考方式之一的，采用钾或钠的亚硫酸盐或亚硫酸氢盐等常用易得的盐类化合物的水溶液即可。
一般情况下，磺化反应后用盐酸进行酸化处理时，一般将反应物调节至pH6～7，即，使所得的产物成为游离胺的状态即可。酸化处理后即趁热过滤。此处对所说趁热过滤时的温度控制范围并无十分严格的要求，例如在50％-100℃范围内均可，主要目的是以尽可能地减少因过滤过程中有结晶的析出而影响过滤的顺利进行及影响产物的收率。进行冷却析晶时，最佳的是使温度至少降至0℃或更低，以保证析晶完全。
采用本发明上述制备方法的两步反应后，对于所得到的3-氨基丙磺酸终产物粗品，还可以用目前对该化合物的常规方式进行重结晶的纯化处理。例如，可作为一种具体实施时的参考方式，是采用50～95％的乙醇进行重结晶的纯化处理。
由上述制备方法的过程可以看出，本发明合成制备3-氨基丙磺酸的方法，以3-氨基丙醇为起始原料，其原料易得，且制备过程中的氯代和磺化两步反应条件温和，操作简单，非常适合于工业化的生产。
在上述内容的基础上，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
图1是本发明方法产物的IR图谱。
具体实施例方式
实施例1在反应瓶中加入3-氨基丙醇15g(0.2mol)，在加入浓盐酸20ml并充分搅拌的条件下，于40～50℃再继续通入氯化氢至饱和后，继续反应4小时，将反应液冷却至室温。并加入75ml无水乙醇稀释，冷却至10℃或更低，有白色固体析出。过滤，抽干得γ-氯丙胺酸盐酸盐中间体化合物。分离得到此中间体化合物分离后，加水10ml，搅拌下加入30g Na2SO3的过饱和溶液，回流反应6小时，减压尽量蒸除水分后，趁热过滤后，滤液用盐酸调至pH6～7，并再加入无水乙醇15ml适当稀释，以便能得到更为理想的晶形，然后冷却至0℃析晶。过滤后得到3-氨基丙磺酸23g，收率为83.9％，测熔点为290℃。产物的红外光谱图与红外标准图谱集中的3-氨基丙磺酸图谱完全一致。
IR(KBr压片)3044cm-1(-NH2)，1263cm-1(宽)，1035cm-1(-SO3H)。
实施例2在反应瓶中加入3-氨基丙醇10g(0.13mol)50℃搅拌下通入氯化氢至不再吸收为止，大约反应4小时。反应物中加入95％的乙醇50ml，冷却至室温后过滤，得到γ-氯丙胺酸盐酸盐中间体化合物。对该中间体化合物用85％乙醇溶液洗涤后，加水5ml溶解，并在搅拌下向中间体溶液中加入加热至沸腾的20g NaHSO3浓溶液后，再回流5小时。减压蒸除水分后，趁热过滤。滤液用盐酸调至中性后，加入无水乙醇10ml适当稀释，冷却至0℃析晶。过滤，得到3-氨基丙磺酸15g，重结晶时，用85％乙醇200ml加热回流后，冷却，自然析晶，可得12g，熔点＞290℃。产物的红外光谱图与红外标准图谱集中的3-氨基丙磺酸图谱完全一致。
IR(KBr压片)3044cm-1(-NH2)，1263-1248cm-1(宽)，1035cm-1(-SO3H)。
权利要求
1.制备3-氨基丙磺酸的方法，其特征是先向原料3-氨基丙醇中用氯化氢进行氯代反应后，加入乙醇稀释并冷却析晶，得到γ-氯丙胺盐酸盐中间体化合物，再将分离后的该中间体化合物配制成水溶液，与碱金属的亚硫酸盐类的水溶液在回流下进行磺化反应，反应完毕，用盐酸进行酸化处理并趁热过滤后，冷却析晶，得到所说的3-氨基丙磺酸产物。
2.如权利要求1所述的制备3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所说的用氯化氢进行氯代反应时可以采用加入浓盐酸或通入氯化氢气体至停止吸收两种方式中的至少一种。
3.如权利要求1所述的制备3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所说的进行完氯代反应后加入乙醇进行稀释前，先将反应物冷却至室温后再进行稀释。
4.如权利要求1所述的制备3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所说的进行完氯代反应后用于进行稀释的乙醇，为体积含量85％以上的乙醇，乙醇的稀释用量为反应物体积的1-5倍，优选的为2-3倍。
5.如权利要求1所述的制备3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所说的在对反应物用乙醇稀释后，以析晶方式得到γ-氯丙胺盐酸盐中间体化合物时的析晶冷却温度为15℃以下。
6.如权利要求1所述的制备3-氨基丙磺酸的方法，其特征是为进行磺化反应时将所说的用γ-氯丙胺盐酸盐中间体化合物配制成的水溶液重量浓度范围为70％～80％，中间体化合物与碱金属亚硫酸盐类的摩尔比1～2∶1。
7.如权利要求1所述的制备3-氨基丙磺酸的方法，其特征是进行所说的磺化反应时用的碱金属的亚硫酸盐类的水溶液，为钾或钠的亚硫酸盐或亚硫酸氢盐的水溶液。
8.如权利要求1所述的制备3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所说的磺化反应完成后进行的酸化处理为将反应物调节至pH6～7。
9.如权利要求1所述的制备3-氨基丙磺酸的方法，其特征是所说的磺化反应完成并进行酸化处理后趁热过滤的温度为50℃-100℃，过滤后进行冷却析晶时的温度为至少降至0℃。
10.如权利要求1至9之一所述的制备3-氨基丙磺酸的方法，其特征是对反应后所说得到的终产物可用50～95％的乙醇进行重结晶纯化处理。
全文摘要
本发明为一种制备3－氨基丙磺酸的方法。先向原料3－氨基丙醇中通入氯化氢气体至停止吸收后，加入乙醇稀释后冷却析晶，得到中间体化合物，再将分离后的该中间体化合物配制成水溶液，与碱金属的亚硫酸盐类的水溶液在回流下进行磺化反应，反应完毕，用盐酸进行酸化处理并趁热过滤后，冷却析晶，得到所说的3－氨基丙磺酸产物。本发明制备方法的原料易得，操作条件温和，工艺过程简单，适合工业化的生产。
文档编号C07C309/14GK1451652SQ03117659
公开日2003年10月29日 申请日期2003年4月10日 优先权日2003年4月10日
发明者张秋材, 丁敏, 李文忠, 程志鹏, 梁隆 申请人:四川科伦大药厂有限责任公司