专利名称：5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，特别涉及到药物中间体5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成方法。
背景技术：
5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮是一种药物合成中间体，主要用于心脑血管药物醋丁酰心安的合成。
关于5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成，曾有相关的研究报道。美国专利US 3,726,919的方法是经过两步反应制得5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮。首先是4-丁酰胺基酚(根据美国专利US 2,654,722制得)通过酯化反应得到4-丁酰胺基乙酰氧基苯；而后4-丁酰胺基乙酰氧基苯经过Fries重排反应，生成5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮。这两步反应的方程式如下所示 在第二步Fries重排反应中，美国专利US 3,726,919以无水三氯化铝为催化剂，1，1，2，2-四氯乙烷为溶剂在140℃下加热反应。但该方法后处理需反复萃取洗涤多次，过程复杂，溶剂消耗量大；成本偏高。另有文献报道以无水三氯化铝为催化剂，在不加溶剂的情况下使反应物直接重排为所需产物。用这种方法进行该反应时，反应结束后所得的反应混合物为固体块状物。由于其硬度较大，也给后处理工作带来一定困难。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中存在的反应后处理过程复杂，产品批量生产困难，收率低，成本高等问题，提供一种反应条件温和，操作简便，产品收率高，成本低并适宜工业化生产的5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成新方法。
本发明提供的5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成方法，包括两步反应，即 (1)4-丁酰胺基甲氧基苯的合成在反应器中，以每克4-丁酰胺基甲氧基苯酚加碱溶液5～25ml的比例，将4-丁酰胺基苯酚溶于碱性水溶液中，所述碱溶液浓度为5wt％～20wt％，优选10wt％～15wt％；然后在搅拌下向反应体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量为4-丁酰胺基苯酚摩尔数的1～10倍，优选3～4倍；反应温度控制在15～85℃，反应时间为1～40小时。
在上述反应完成后，将反应体系冷却至室温，体系即分为油水两相。分出油层，水层用有机溶剂提取。所述有机溶剂为常用酯类、醚类、芳香烃或卤代烷。将油层和有机溶剂提取液合并，蒸馏除去溶剂后得4-丁酰胺基甲氧基苯固体产物。
(2)5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成在反应器中，将步骤(1)的4-丁酰胺基甲氧基苯溶于有机溶剂中，有机溶剂为二硫化碳或卤代烷；然后加入酰化试剂，用量为4-丁酰胺基甲氧基苯的摩尔数的1～6倍，优选2～3倍；同时加入催化剂路易斯酸，其用量为催化量；反应温度40～70℃，反应时间为3～24小时。
在上述反应完成后，将反应体系冷却至室温，然后加入碎冰和浓盐酸。搅拌后用有机溶剂萃取产物。所述有机溶剂为常用酯类、醚类或卤代烷。蒸馏除去溶剂后得到5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮固体产物。
在本发明的合成方法中，步骤(1)4-丁酰胺基甲氧基苯的合成中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱溶液浓度为5％～20％，优选10％～15％。这样既使反应体系中有足够浓度的酚氧负离子发生反应，又避免了酰胺上氢离子的离去而造成的副反应。碱溶液用量为每克4-丁酰胺基甲氧基苯酚加碱溶液5～25ml。
在4-丁酰胺基苯酚和硫酸二甲酯的反应完成后，反应体系分为油水两相。分出油层，水层用有机溶剂提取。所述有机溶剂为常用酯类、醚类、芳香烃或卤代烷。酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚类如乙醚；芳香烃如甲苯、二甲苯；卤代烷如二氯甲烷或三氯甲烷等。合并油层和提取液，减压蒸馏除去溶剂后，得到4-丁酰胺基甲氧基苯固体产物。该产物可通过重结晶进行纯化。这一步的收率可达85％。
在本发明的合成方法中，步骤(2)5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成中将4-丁酰胺基甲氧基苯溶于有机溶剂中后，再加入酰化试剂和催化剂进行反应。所述有机溶剂为二硫化碳或卤代烷，卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷。溶剂用量为每克4-丁酰胺基甲氧基苯加溶剂5～40ml。所述酰化试剂如乙酰氯或乙酸酐，用量为4-丁酰胺基甲氧基苯的摩尔数的1～6倍，优选2～3倍。所用催化剂为路易斯酸，如无水三氯化铝、无水氯化锌或无水四氯化锡等，用量为催化量。
在上述反应完成后，将反应体系冷却至室温，然后加入碎冰和浓盐酸。每克4-丁酰胺基甲氧基苯加入碎冰10～20g，加浓盐酸2～4ml。剧烈搅拌，待固体物质全部分解后，用有机溶剂萃取产物。所述有机溶剂为常用酯类、醚类或卤代烷。酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚类如乙醚；卤代烷如二氯甲烷或三氯甲烷等。减压蒸馏除去溶剂后得5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮固体产物。该产物可通过重结晶纯化，收率可达65％。经高效液相色谱分析，纯化后的产品纯度为99.5％。
本发明提供的5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成方法，简便易行，合成过程中反应条件温和，无高温和低温要求，分离方法简便，纯化技术成熟，总收率从相关文献的21.8％提高到55.3％(按实际所得产品质量与理论上应得产品质量之比计算)，为药物中间体5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成探索出一条确有优势的新方法。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1(1)4-丁酰胺基甲氧基苯的合成在1000ml容器中，将40g固体氢氧化钠溶于400ml水中，得到氢氧化钠溶液，然后加入4-丁酰胺基苯酚57.2g，搅拌，4-丁酰胺基苯酚全部溶解，成为紫黑色溶液。在搅拌下，缓慢滴加硫酸二甲酯180ml，在12h内滴加完毕。继续在室温下搅拌，当总反应时间达到25h后，停止反应。
用乙醚萃取产物三次，合并乙醚萃取液，加无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂乙醚，得粗产品。重结晶后得白色针状晶体4-丁酰胺基甲氧基苯51.3g，收率为83.2％。
(2)5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成在1000ml容器中，将4-丁酰胺基甲氧基苯48g溶于500ml二硫化碳中，成为无色溶液，然后在搅拌下加入无水三氯化铝100g，乙酰氯27ml。在46～50℃下回流5h后，停止反应。待反应体系冷却至室温后，向反应容器中加入碎冰150g和浓盐酸50ml，剧烈搅拌。待固体物质全部分解后，用三氯甲烷萃取产物三次。合并三氯甲烷萃取液，加无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂三氯甲烷后，得粗产品。重结晶后得白色片状晶体33.5g，收率60.9％。经高效液相色谱分析，该产品纯度达99.3％。
实施例2(1)4-丁酰胺基甲氧基苯的合成在500ml容器中，将25g固体氢氧化钠溶于250ml水中，得到氢氧化钠溶液，然后加入4-丁酰胺基苯酚35.8g，搅拌，4-丁酰胺基苯酚全部溶解，成为紫黑色溶液。在搅拌下，缓慢滴加硫酸二甲酯75ml，在50min内滴加完毕。在75～80℃下继续搅拌，当总反应时间达到2h后，停止反应。
用乙醚萃取产物三次，合并乙醚萃取液，加无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂乙醚，得粗产品。重结晶后得白色针状晶体4-丁酰胺基甲氧基苯29.7g，收率为76.9％。
(2)5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成在500ml容器中，将4-丁酰胺基甲氧基苯19g溶于300ml二硫化碳中，成为无色溶液，然后在搅拌下加入无水三氯化铝90g，乙酸酐20ml。在50℃下回流24h后，停止反应。待反应体系冷却至室温后，向反应容器中加入碎冰70g和浓盐酸30ml，剧烈搅拌。待固体物质全部分解后，用乙酸乙酯萃取产物三次。合并乙酸乙酯萃取液，加无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂乙酸乙酯后，得粗产品。重结晶后得白色片状晶体13.9g，收率63.9％。经高效液相色谱分析，该产品纯度达99.4％以上。
权利要求
1.一种5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成方法，其特征是所述的合成方法包括(1)4-丁酰胺基甲氧基苯的合成在反应器中，将4-丁酰胺基苯酚溶于碱性水溶液中；然后在搅拌下向反应体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量为4-丁酰胺基苯酚摩尔数的1～10倍；反应温度控制在15～85℃；反应完成后，分出油层，水层用有机溶剂提取，将油层和有机溶剂提取液合并，蒸馏除去溶剂后得4-丁酰胺基甲氧基苯固体产物；(2)5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成在反应器中，将步骤(1)的4-丁酰胺基甲氧基苯溶于有机溶剂中；然后加入酰化试剂，酰化试剂用量为4-丁酰胺基甲氧基苯的摩尔数的1～6倍，同时加入催化剂路易斯酸；反应温度40～70℃；反应完成后，加入碎冰和浓盐酸；搅拌后用有机溶剂萃取产物，蒸馏除去溶剂后得到5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮固体产物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)4-丁酰胺基苯酚溶于碱性水溶液中的比例是每克4-丁酰胺基甲氧基苯酚加碱溶液5～25ml。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征是所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，浓度为5wt％～20wt％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(2)有机溶剂用量为每克4-丁酰胺基甲氧基苯加有机溶剂5～40ml。
5.如权利要求1或4所述的方法，其特征是所述的步骤(2)溶于4-丁酰胺基甲氧基苯的有机溶剂为二硫化碳或卤代烷。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(2)用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷或三氯甲烷。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(2)酰化试剂用量为4-丁酰胺基甲氧基苯的摩尔数的2～3倍。
8.如权利要求1或7所述的方法，其特征是所述的酰化试剂是乙酰氯或乙酸酐。
9.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌或无水四氯化锡。
10.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的步骤(1)有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，特别涉及到药物中间体5－丁酰胺基－2－羟基苯乙酮的合成方法。在反应器中，将4－丁酰胺基苯酚溶于碱性水溶液中，然后在搅拌下向反应体系中滴加硫酸二甲酯，反应温度控制在15℃～85℃，蒸馏除去溶剂后得4－丁酰胺基甲氧基苯固体产物；将4－丁酰胺基甲氧基苯溶于有机溶剂中；然后加入酰化试剂，酰化试剂用量为4－丁酰胺基甲氧基苯的摩尔数的1～6倍，同时加入催化剂路易斯酸；反应温度40℃～70℃；蒸馏除去溶剂后得到5－丁酰胺基－2－羟基苯乙酮固体产物。本发明的方法简便易行，合成过程中反应条件温和，无高温和低温要求，分离方法简便，纯化技术成熟，总收率从相关文献的21.8％提高到55.3％。
文档编号C07C233/33GK1532184SQ0311939
公开日2004年9月29日 申请日期2003年3月18日 优先权日2003年3月18日
发明者王乃兴, 刘薇 申请人:中国科学院理化技术研究所