专利名称：衍生自喹唑啉的新化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及衍生自喹唑啉的新化合物、其制备方法以及含有该新化合物的药物组合物。
本发明的化合物可以用作法呢基转移酶抑制剂。
大量蛋白质可以进行能改变其定位及其功能的翻译后修饰。具体地讲，脂质类型的修饰可以使某些在其游离形式无活性的蛋白质固定到质膜上，这是确保其功能的关键步骤。这可应用于异戊二烯化(Curr.Opin.Cell.Biol.，4，1992，1008-1016)，其通过数种酶进行催化法呢基转移酶(FTase)和两种香叶基香叶基转移酶(GGTase-I和GGTase-II)，所述的酶将异戊二烯基偶联到底物蛋白质的羧基末端部分的第15个碳(反式，反式-法呢基)或第20个碳上(全-反式-香叶基香叶基)(J.Biol.Chem.，271，1996，5289-5292；Curr.Opin.Struct.Biol.，7，1997，873-880)。FTase催化从焦磷酸法呢酯开始的转移，以在底物蛋白质上的末端四肽共有序列CA1A2X的半胱氨酸上形成硫醚键，其中C表示半胱氨酸，A1和A2表示脂肪族氨基酸，X表示丝氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。GGTase-I使用香叶基香叶基焦磷酸作为进行类似转移的供体底物，但此时的共有序列CAAX的末端是亮氨酸或苯丙氨酸。这两种杂二聚体酶具有相同的48kDa的α亚基，但具有两种不同的β链，尽管它们具有30％的氨基酸序列同源性。GGTase-II作用于XXCC和XCXC类型的末端序列，并具有不同于上述酶的α和β亚基。
抑制其中的一种酶FTase的重要性在于，异戊二烯化的致癌基因Ras与肿瘤的增殖有关(Annu.Rev.Biochem.，56，1987，779-827)。Ras蛋白质具有四种主要形式Harvey或H-Ras、N-Ras、Kirsten或K-Ras A和B。这些蛋白质在至少四分之一的癌症中以突变的形式表达，对于某些肿瘤组织学类型并且根据Ras的形式，其发生率更高。例如，K-Ras B的突变在胰腺癌中为80至90％，在结肠癌中为30至60％(Int.J.Oncol.，7，1995，413-421)。大量的临床前数据已证实了致癌基因在肿瘤的进展、特别是细胞生长中的作用。细胞外信号(例如通过生长因子激活的信号)传导到各种胞质激酶然后再传导到细胞核与增殖、细胞死亡和细胞存活形式的整合作用(Cancer Met.Rev.，13，1994，67-89；Curr.Opin.Genetics&Develop.，8，1998，49-54；J.Biol.Chem.273，1998，19925-19928)或者肿瘤环境的调节、特别是血管生成形式的整合作用(Cancer Res.，55，1995，4575-4580)有着重要关系。
因此，对FTase抑制剂的寻找在肿瘤学中倍受关注(Curr.Opin.Chem.Biol.，2，1998，40-48)。由于0.5％的动物蛋白质可能进行异戊二烯化，而大多数进行香叶基香叶基化，因此，相对于GGTase、特别是GGTase-I(其与FTase结构相似)而言对FTase具有特异性的抑制剂相当重要。用该抑制剂(法呢基化共有序列的肽模拟类似物)进行的最早的研究工作以及随后用通过化学物质库筛选得到的分子进行的研究工作在体外和动物实验中验证了该抗肿瘤方案(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，37，1997，143-166；Biochim.Biophys.Acta，1423，1999，C19-C30；Cancer Res.，58，1998，4947-4956)。用突变的H-Ras蛋白质基因特异性转染并植入动物体内的成纤维细胞可产生肿瘤块，其生长的减慢随着动物接受的FTase抑制剂的剂量而变化。在适当增强子的控制下表达突变形式的H-Ras的转基因动物中，会引起自发性乳腺或唾液腺肿瘤的随机出现，同样的抑制剂可以在治疗期间引起已经确立的肿瘤的回缩并阻止新肿瘤的出现。最后，该物质还可以在小鼠中抑制人异种移植物的生长，并且随着模型的不同，还可能具有增加存活率的作用。突变的Ras蛋白并不是这些抑制剂在肿瘤病理学中的唯一的直接靶点(The Lancet Oncology，2，2001，18-26；Cell.Mol.Life Sci.，58，2001，1636-1649)。对多种肿瘤模型的研究证实，对肿瘤生长的抑制与突变的Ras蛋白的存在无关。该作用可能部分地与直接的抗血管生成活性有关，因此可能与肿瘤的致癌基因分布(oncogenic profile)无关(Eur.J.Caner，35，1999，1394-1401)。该观察结果强化并增加了该类型抑制剂用于抗肿瘤的潜力，并且，对正常细胞功能没有不利的副作用对于在各种与通过法呢基化的蛋白质而改变和增加的机制有关的各种病理学中抑制FTase也是有利的。除了癌症以外，其还特别适用于血管成形术或血管手术后的再狭窄以及I型神经纤维瘤病(Mol.Cell.Biol.，17，1997，862-872)。
本发明的化合物具有新的结构并能够相对于GGTases而言选择性地抑制FTase。因此，它们可用于治疗所有与通过Ras蛋白质或其它法呢基化的蛋白质而进行的细胞内信号传导有关的病理学过程，以及与血管生成的增加有关的病理学过程。因此，它们可用于治疗癌症，并可用于治疗血管成形术或血管手术后的再狭窄，以及用于治疗I型神经纤维瘤病。
本发明尤其涉及式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐 其中√A表示键或亚烷基、亚链烯基、亚炔基、T、*-A1-T-、*-T-A1-、*-A1-T-A’1-或*-A1-T-A’1-T’-基团(其中T和T’可以相同或不同，分别表示羰基、羰基氧基、硫代、亚磺酰基、磺酰基、氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羰基氨基、羰基氨基烷基、羰基氨基芳基、氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基羰基、氨基芳基羰基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、磺酰基氨基芳基、氨基磺酰基、氨基烷基磺酰基或氨基芳基；A1和A1’可以相同或不同，分别表示亚烷基、亚链烯基或亚炔基；符号“*”表示连接到喹唑啉环的氮原子N3上的点)，√B表示未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基氨基芳基或未取代的或取代的芳基烷基芳基，√D表示其中的烃链碳原子可以被未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的杂芳基烷基或未取代的或取代的环烷基烷基所取代的亚烷基，√X表示氧或硫原子，√R1表示卤原子或烷基、烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基或烷氧基羰基氨基，√R2表示氢原子或烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所有的这些基团均可以是未取代的或被选自卤原子或烷基、烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基、烷氧基羰基氨基、未取代的或取代的芳基氨基或未取代的或取代的芳基烷基的取代基所取代，√m表示0至4并包括0和4在内的整数，√n表示0至3并包括0和3在内的整数，其中-当m大于1时，R1基团可以彼此相同或不同，-当n大于1时，R2基团可以彼此相同或不同，-当咪唑基的两个氮原子被取代时，咪唑基变成阳离子的咪唑啉鎓基团，-术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的烃链，-术语“烷氧基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基氧基，-术语“亚烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的二价烃链，-术语“亚链烯基”是指含有1至3个双键和2至6个碳原子的直链或支链的二价烃链，-术语“亚炔基”是指含有1至3个三键和2至6个碳原子的直链或支链的二价烃链，-术语“环烷基”是指含有3至10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或多环基团，-术语“杂环烷基”是指5至7元的、含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的单环或多环基团，-术语“芳基”是指苯基、萘基或联苯基，-术语“杂芳基”是指芳香族的或含有至少一个芳环的、具有5至11个环原子并且含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环基团，-限定术语烷基的表达式“未取代的或取代的”是指烃链的1至3个碳原子可以被1至3个相同或不同的取代基所取代，所述的取代基选自卤原子或烷基、烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基或烷氧基羰基氨基，-若无相反说明，限定术语芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基芳基和芳基氨基芳基的表达式“未取代的或取代的”是指这些基团的环状部分可以被1至3个相同或不同的取代基所取代，所述的取代基选自卤原子或烷基、烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基或烷氧基羰基氨基，-术语“全卤代烷基”是指被1至9个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基或丁基。对于环烷基，可以提到环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2，2，1]庚基、金刚烷基……。
对于杂芳基，可以提到吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基……。
对于杂环烷基，可以提到哌啶基、哌嗪基、吗啉基……。
对于可药用酸，可以提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
对于可药用碱，可以提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
本发明尤其涉及其中的A表示键、磺酰基或亚烷基的式(I)化合物。
有利地是，本发明涉及其中的B表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂芳基的式(I)化合物。
在式(I)化合物中，m优选为0。
本发明的优选化合物是其中的X表示氧原子的那些化合物。
本发明的优选化合物是其中的D表示被未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的芳基烷基所取代的亚烷基的那些化合物。
式(I)的其它优选化合物是其中的R2表示氢原子、烷基或未取代的或取代的芳基烷基的那些化合物。
在式(I)的优选化合物中，n是0、1或2。
本发明尤其涉及其中的m是0、X表示氧原子、A表示键、磺酰基或亚烷基、B表示未取代的或取代的苯基、苄基苯基、吡啶基、苯氨基苯基或噻吩基、D表示未取代的或被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的苯基甲基所取代的亚烷基、n是0、1或2并且R2表示烷基或未取代的或取代的芳基烷基的式(I)化合物。
本发明尤其涉及其中的m是0、X表示氧原子、A表示键、磺酰基或亚烷基、B表示未取代的或取代的苯基、苄基苯基、吡啶基、苯氨基苯基或噻吩基、D表示未取代的或被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的苯基甲基所取代并且连接到咪唑基的其中一个氮原子上的亚烷基、n是0、1或2并且R2表示烷基或未取代的或取代的芳基烷基的式(I)化合物。
本发明尤其涉及如下化合物4-(1-[2-苄基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基-氨基甲酸叔丁酯，1-[2-苄基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，1-[2-苄基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮二-三氟乙酸盐，3-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于，用式(II)化合物作为原料 其中R1、A、B和m如式(I)中所定义，将其在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的存在下，与式(III)的醇类化合物缩合 其中Ar表示未取代的或取代的苯基，q是0至2并包括0和2在内的整数，R2和D如式(I)中所定义，p是0至1并包括0和1在内的整数，以生成式(IV)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定义，将式(IV)化合物与酮官能团硫化试剂反应以生成式(V)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定义，式(IV)和式(V)化合物可以用式(VI)表示 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定义，X如式(I)中所定义，*当D通过氮原子N1’连接到咪唑基上时(此时p为0)，式(VI)化合物相当于式(I/a)化合物，其是式(I)化合物的一种具体情况 其中R1、R2、A、B、D、X、m和q如上文中所定义，可将该化合物与如下试剂反应Hal-R3(其中Hal表示卤素原子，R3可以具有R2除芳基或杂芳基之外的任何一种含义)，以生成阳离子化合物(I/b)，其是式(I)化合物的一种具体情况 其中R1、R2、R3、A、B、D、X、m和q如上文中所定义，Hal(-)表示对应于卤素原子Hal的阴离子，*当D通过碳原子C2’、C4’和C5’连接到咪唑基上时(此时p为1)，式(VI)化合物相当于式(VII)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、D、X、m和q如上文中所定义，该化合物可以→或者与酸例如盐酸反应以得到脱除保护的化合物(I/c)，其是式(I)化合物的一种具体情况 其中R1、R2、A、B、D、X、m和q如上文中所定义，其中咪唑基的氮原子N1’可以在碱性介质中，任选地在适当催化剂的存在下被如下试剂取代Hal-R4(其中Hal如上文中所定义，R4可以具有R2除氢原子和芳基及杂芳基以外的任何一种含义)，以生成式(I/d)化合物，其是式(I)化合物的一种具体情况 其中R1、R2、R4、A、B、D、X、m和q如上文中所定义，→或者与如下烷基化试剂反应Hal-R5(其中Hal表示卤原子，R5可以具有R2除氢原子和芳基及杂芳基之外的任何一种含义)，以生成式(VIII)的阳离子化合物 其中Ar、R1、R2、R5、A、B、D、X、m、Hal(-)和q如上文中所定义，通过在甲醇中加热将其脱保护，以生成式(I/e)化合物，其是式(I)化合物的一种具体情况 其中R1、R2、R5、A、B、D、X、m和q如上文中所定义，式(I/a)至(I/e)化合物的全体构成了式(I)化合物的全部，-如果需要，可以按照常规纯化技术将其纯化，-通过常规分离技术任选地将其分离成其异构体(非对映体、对映体和几何异构体)，-如果需要，可以在合成过程中将其中间体进行保护和脱保护，以有利于生成所需产物，-如果需要，可以用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
本发明还涉及包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物以及一种或多种可药用的、惰性、无毒的赋形剂或载体的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，尤其可以提到适于口服、胃肠外、经鼻或经皮给药的那些，例如片剂或糖衣丸、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶等。
有用的剂量根据患者的年龄和体重、病症的性质和严重程度以及给药途径而变化，所述给药途径可以是口服、经鼻、直肠或胃肠外给药。对于每24小时1至3次给药的治疗，单位剂量通常为0.05至500mg。
用如下实施例来说明本发明，但这些实施例并不以任何方式限制本发明。所述化合物的结构通过常规光谱技术得到证实。
使用的原料或者是已知的产物，或者是按照已知方法制备的产物。制备例13-(3-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮在120℃下将10g靛红酸酐、6g 3-溴苯胺和20g羰基二咪唑的混合物搅拌1小时30分钟。降至室温后，向固体残余物中加入100ml水，通过过滤回收不溶物并用最少量的乙醇洗涤。将得到的15g粗品固体通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)。得到10g预期产物。
熔点(毛细管)＞250℃元素的微量分析C H N Br％计算值53.022.86 8.835.19％实测值52.732.84 8.604.90制备例24-(2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基-氨基甲酸叔丁酯按照制备例1进行反应，用4-苯氨基氨基甲酸叔丁酯代替3-溴苯胺制得产物。
元素的微量分析C H N％计算值64.585.4211.89％实测值64.225.3711.62制备例33-(苯基磺酰基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照专利申请WO 00/10982中记载的方法进行反应制得产物。制备例43-(3-噻吩基磺酰基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例3进行反应，但是用3-噻吩-磺酰胺作为原料制得产物。
元素的微量分析C H N S％计算值46.742.629.0920.80％实测值47.352.899.5321.22制备例53-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮在30分钟内将6.6g三光气的100ml二氯甲烷溶液加入到10g 2-氨基-N-甲基苯甲酰胺的500ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物在60℃搅拌1小时然后蒸除溶剂。将得到的10.5g粗产物通过硅胶色谱纯化(甲苯/甲醇/NH395/5/0.1)。得到2.2g产物。
熔点(毛细管) 205-209℃元素的微量分析C H N％计算值61.36 4.58 15.90％实测值61.66 4.38 15.00制备例63-(1H-咪唑-1-基)-1-丙醇在1小时内将100ml溴丙醇滴加到68g咪唑和43g氢氧化钠的100ml丁醇悬浮液中。将反应混合物在140℃搅拌小时。降至室温后，滤除不溶物并用乙醇洗涤。蒸除溶剂，然后将得到的油状物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/NH395/5/0.1)。得到95g油状产物。
元素的微量分析C H N％计算值57.12 7.9422.20％实测值57.35 7.4221.80制备例73-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-1-丙醇步骤a3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙酸乙酯将10g咪唑加入到10g阿托酸乙酯[Helvetica Chimica Acta，69，2048(1986)]的100ml乙醇溶液中。将反应混合物室温搅拌24小时然后减压蒸除溶剂。将得到的20g油状物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/NH395/5/0.1)。得到11g油状产物。
元素的微量分析C H N％计算值68.83 6.6011.47％实测值68.38 6.7611.18步骤b3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-1-丙醇在0℃下，在惰性气氛下将2.2g氢化锂铝(LiAlH4)在30分钟内加入到11g3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-丙酸乙酯的300ml THF溶液中。然后将反应混合物室温搅拌16小时。用潮湿的硫酸钠(Na2SO4)水解后，滤除不溶物。减压蒸除溶剂，将残余物加入到二氯甲烷中并用水洗涤，然后将有机相用硫酸镁干燥。得到6g产物。
元素的微量分析C H N％计算值71.76 6.48 13.85％实测值72.67 7.00 12.49制备例84-[2-羟基-1-(1H-咪唑-1-基甲基)乙基]苄腈按照与制备例7相同的操作条件制备2-(4-溴苯基)-3-咪唑-1-基-1-丙醇。
将5g氰化锌(ZnCN2)和1.5g四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)加入到5.5g2-(4-溴苯基)-3-咪唑-1-基-1-丙醇的30ml脱气DMF溶液中。在功率为300W的微波炉中将反应混合物搅拌15分钟。滤除不溶物。将蒸除溶剂后回收的7.5g粗产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/NH395/5/0.1)。得到4.2g产物。
熔点(毛细管) 140-143℃元素的微量分析C H N％计算值68.715.7718.49％实测值67.955.5818.10制备例92-苄基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙醇按照制备例7进行反应，用2-苄基丙烯酸乙酯[SyntheticCommunication，18，11，1213(1988)]代替阿托酸乙酯作为原料制得产物。得到6.5g油状产物。
元素的微量分析C H N％计算值72.197.1612.95％实测值71.857.0112.65制备例103-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基-1-丙醇步骤a3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基-1-丙酮将1.7g 3-氯苯基乙基酮、0.1g碘化钾(KI)和2g咪唑的悬浮液在150℃加热16小时。降至室温后，将产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙醇98/2)。得到0.9g产物。
元素的微量分析C H N％计算值71.986.0413.99％实测值71.976.0613.86步骤b3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基-1-丙醇在30分钟内将2g硼氢化钠加入到4g前面步骤制备的化合物的60ml甲醇溶液中。将反应混合物室温搅拌2小时。蒸除溶剂后，将产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇95/5)。得到1.6g产物。
熔点(毛细管)108-110℃元素的微量分析C H N％计算值71.266.9813.85％实测值70.556.8613.48制备例114-[1-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苄腈按照制备例10的描述，用1-[(4-溴苯基)-3-咪唑-1-基]苯基-1-丙酮作为原料合成1-(4-溴苯基)-3-咪唑-1-基-1-丙醇。用氰基取代溴在与制备例8相同的操作条件下进行。得到4.5g产物。
熔点(毛细管)94-97℃元素的微量分析C H N％计算值68.715.7718.49％实测值67.835.4518.02制备例123-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基-1-丙醇将1.6g 3-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烯酸乙酯[Tetrahedron Letter，37，40，7249(1996)]和0.6g5％钯/石墨(Pd/C)的10ml乙醇悬浮液在60psi氢气压下搅拌并在室温维持24小时。滤除催化剂。蒸除溶剂后得到1.1g 3-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙酸乙酯。在与制备例7所使用的相同操作条件下将其还原。得到0.4g产物。
熔点(毛细管)63-66℃元素的微量分析
C H N％计算值71.266.9813.85％实测值70.826.5113.63制备例133-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-1-丙醇步骤a3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯将10.9g 1H-咪唑-2-甲醛、47gK2CO3和28ml三乙氧基膦酰基乙酸乙酯的550ml乙醇悬浮液在70℃搅拌1小时。滤除不溶物并减压蒸除溶剂。将得到的油状物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇95/5)。得到12.7g产物。
元素的微量分析C H N％计算值57.826.0716.86％实测值57.616.0616.67步骤b3-(1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯将12.5g前面步骤制备的化合物和1.5gPd/C(10％)的500ml乙醇悬浮液在60psi氢气压下室温搅拌16小时。滤除催化剂并减压蒸除溶剂。得到12.5g产物。
熔点(毛细管)107-109℃元素的微量分析C H N％计算值57.137.1916.66％实测值57.067.1816.55步骤c3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯将8.4g前面步骤制备的化合物、15ml三乙基胺和15g三苯甲基氯的50ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入150ml水。过滤后得到21g产物。
熔点(毛细管)222-225℃元素的微量分析C H N％计算值79.006.386.82％实测值79.066.426.44步骤d3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-1-丙醇在与制备例7所使用的相同操作条件下，将前面步骤制备的酯用氢化锂铝(LiAlH4)还原。
熔点(毛细管)138-140℃元素的微量分析C H N％计算值81.496.567.60％实测值80.856.237.41制备例143-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-丙醇按照前面的制备例13所描述的步骤a-d的方法，用3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酸甲酯作为原料合成化合物。
元素的微量分析C H N％计算值81.496.567.60％实测值81.266.596.55制备例153-(4-氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-氯苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例163-(2-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-甲氧基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例173-(2-氟苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-氟苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例183-(2-氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-氯苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例193-(2-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-溴苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例203-(2-三氟甲基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-三氟甲基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例213-(2-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-硝基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例223-(2-苯氨基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-苯氨基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例233-(2-苄基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-苄基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例243-(3-氟苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3-氟胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例253-(3-氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3-氯苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例263-(3-三氟甲基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3-三氟甲基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例273-(3-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3-硝基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例283-(3-氰基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3-氰基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例293-(3-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3-甲氧基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例303-(3-二甲基氨基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3-二甲基氨基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例313-(3，5-二氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3，5-二氯苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例323-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3，5-二(三氟甲基)苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例333-(2，3-二甲基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2，3-二甲基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例343-(4-氟苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-氟苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例353-(4-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-溴苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例363-(4-三氟甲基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-三氟甲基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例373-(4-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-硝基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例383-(4-氰基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-氰基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例393-(4-甲基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-甲基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例403-(4-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-甲氧基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例413-(4-二甲基氨基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-二甲基氨基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例423-(4-苯氨基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-苯氨基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例433-(2-吡啶基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-氨基吡啶代替3-溴苯胺制得产物。制备例443-(3-吡啶基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3-氨基吡啶代替3-溴苯胺制得产物。制备例453-(4-吡啶基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用4-氨基吡啶代替3-溴苯胺制得产物。制备例463-环己基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用环己胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例473-二环[2.2.1]庚-2-基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用二环[2.2.1]庚-2-基胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例483-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例493-(1-萘基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用1-萘基胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例503-苄基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用苄胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例513-(2-苯乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-苯乙胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例523-(2-苯基丙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-苯基丙胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例533-(2-苯基丁基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-苯基丁胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例543-(2-吡啶基甲基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-吡啶基甲基胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例553-(3-吡啶基甲基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3-吡啶基甲基胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例563-(环丙基甲基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用环丙基甲基胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例573-(1-金刚烷基甲基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用1-金刚烷基甲基胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例583-(2-氧代-2-苯乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-氧代苯乙胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例593-(3，4-二氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用3，4-二氯苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例603-(2-氰基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮按照制备例1进行反应，用2-氰基苯胺代替3-溴苯胺制得产物。制备例612-(4-溴苄基)-3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙醇步骤a2-(4-溴苄基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯将60ml苯甲酰乙酸乙酯、100g 4-溴苄基溴、84g碳酸钾和16g碘化钠的200ml THF悬浮液在60℃搅拌4小时。将56g碳酸钾、20g低聚甲醛和400ml THF加入到反应混合物中并将混合物在60℃搅拌20小时。蒸除溶剂。将产物用乙醚萃取。将125g油状物加入到1升乙醇中并向溶液中加入125g咪唑。将混合物在70℃搅拌20小时。减压蒸除溶剂。将得到的产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇-NH395/5)。得到208g产物。
步骤b2-(4-溴苄基)-3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙醇在30分钟内将6.5g氢化锂铝(LiAlH4)加入到前面步骤制备的化合物的800ml乙醚溶液中。将反应混合物在25℃搅拌2小时。在20分钟内向反应混合物中加入50g潮湿的硫酸钠。滤除不溶物。减压蒸除溶剂。用乙醚结晶得到23g产物。制备例622-(4-氰基苄基)-3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙醇将5g制备例61得到的化合物、4.5g Zn(CN)2和1.2g Pd(PPh3)4的25ml二甲基甲酰胺悬浮液在微波下搅拌15分钟。滤除不溶物。将产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇95/5)。得到4.5g产物。实施制11-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮富马酸盐将1.5ml偶氮二甲酸二乙酯的10ml THF溶液滴加到2g市售产品3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮、1.2g制备例6的产物和5g在树脂上的三苯基膦的100ml四氢呋喃(THF)悬浮液中。将反应混合物搅拌16小时并滤除不溶物。将蒸除溶剂后得到的5g产物通过硅胶色谱纯化(甲苯/甲醇95/5)，然后通过加入富马酸的乙醇溶液将得到的产物转化成其富马酸盐。
熔点(毛细管)174-176℃元素的微量分析C H N％计算值62.33 4.7912.11％实测值61.60 4.8111.63实施例24-(1-[2-苄基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4--二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例9的产物代替制备例6的产物。
元素的微量分析CH N％计算值69.67 6.0312.70％实测值68.49 6.2211.98在手性柱上分离实施例2的对映体，能够以大于99％光学纯的形式得到两种对映体(R)和(S)对映体1熔点(毛细管)分解＞150℃元素的微量分析C H N％计算值69.676.0312.70％实测值68.565.8912.19对映体2熔点(毛细管)分解＞150℃元素的微量分析C H N％计算值69.676.0312.70％实测值68.386.0912.33实施例31-[2-苄基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例1的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例9的产物代替制备例6的产物。
元素的微量分析
C H N Br％计算值62.924.50 10.8715.50％实测值62.314.72 10.3415.21实施例41-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙基]-3-(苯基磺酰基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例3的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例7的产物代替制备例6的产物。
元素的微量分析C H N S％计算值64.184.5611.526.59％实测值64.044.6811.126.38实施例51-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙基]-3-(3-噻吩基磺酰基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例4的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例7的产物代替制备例6的产物。
元素的微量分析C H N S％计算值58.524.0911.37 13.02％实测值58.444.4710.96 13.18实施例64-(1-[2-(4-氰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例8的产物代替制备例6的产物。
元素的微量分析
C H N％计算值68.315.3714.94％实测值67.925.4614.64实施例74-(1-[1-(4-氰基苯基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例11的产物代替制备例6的产物。
元素的微量分析C H N％计算值68.315.3714.94％实测值67.945.4614.51实施例81-[2-苄基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例9的产物代替制备例6的产物。
元素的微量分析C H N％计算值74.295.5412.84％实测值73.496.3010.89在手性柱上分离实施例8的对映体，能够以大于99％光学纯的形式得到两种对映体(R)和(S)对映体1C H N％计算值74.295.5412.84％实测值73.205.8512.25对映体2C H N％计算值74.295.5412.84％实测值73.105.4112.25实施例94-(1-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例7的产物代替制备例6的产物。
熔点(毛细管)178-191℃元素的微量分析C H N％计算值69.265.8113.03％实测值67.465.8812.11实施例103-(3-溴苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例1的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例7的产物代替制备例6的产物。
元素的微量分析C H N Br％计算值62.294.2211.1715.94％实测值63.004.2210.8015.54实施例114-[1-(3-(3-溴苯基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-喹唑啉基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苄腈实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例1的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例11的产物代替制备例6的产物。
元素的微量分析C H N Br％计算值61.613.8313.30 15.18％实测值61.134.2012.65 14.65实施例121-[3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例10的产物代替制备例6的产物。
熔点＞230℃元素的微量分析C H N％计算值73.925.2513.26％实测值73.475.4313.02实施例131-[3-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例12的产物代替制备例6的产物。
熔点(毛细管)202-205℃元素的微量分析C H N％计算值73.925.2513.26％实测值73.695.3613.29实施例143-(3，4-二氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例59的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
熔点(毛细管)188-192℃元素的微量分析C H N Cl％计算值57.853.8813.4917.07％实测值57.564.1013.0716.76实施例151-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例7的产物代替制备例6的产物。
熔点(毛细管)111-115℃元素的微量分析CH N％计算值73.92 5.2513.26％实测值73.52 5.4912.39在手性柱上分离实施例15的对映体，能够以大于98％光学纯的形式得到两种对映体(R)和(S)对映体1熔点(毛细管)132-135℃C H N％计算值73.925.2513.26％实测值73.315.1613.00对映体2熔点(毛细管)133-136℃C H N％计算值73.925.2513.26％实测值72.725.1212.88实施例161-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(2-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例16的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
元素的微量分析C H N％计算值67.015.3614.88％实测值65.555.4214.53实施例174-(1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
熔点(毛细管)分解＞228℃元素的微量分析CH N％计算值65.06 5.9015.17％实测值63.04 5.8914.51实施例183-(3-溴苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例1的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
元素的微量分析C H N Br％计算值56.484.03 13.1718.79％实测值55.644.13 12.5718.26实施例191-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮富马酸盐实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例5的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
熔点(毛细管)212-213℃元素的微量分析CH N％计算值54.54 5.3013.39％实测值53.92 5.1713.02实施例203-(2，3-二甲基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例33的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱m/z＝375.1实施例211-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮盐酸盐步骤a3-苯基-1-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-2，4啉二酮该化合物按照与实施例1相同的方法，用市售产品3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮和制备例14的产物合成。
步骤b1-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮将2ml 4N盐酸加入到300mg前面步骤制得的化合物的3ml甲醇溶液中。将反应混合物在50℃搅拌16小时。减压蒸除溶剂，将得到的产物用乙醇/乙醚混合物结晶，分离出180mg产物。
熔点(毛细管)235-238℃元素的微量分析
C H N Cl％计算值62.745.0114.649.26％实测值62.124.9714.629.95实施例221-[3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮将60μl苄基溴加入到150mg实施例21制得的化合物和100mg碳酸钾(K2CO3)的2ml乙腈悬浮液中。将反应混合物室温搅拌16小时。滤除不溶物；蒸除溶剂后将产物通过硅胶色谱纯化(甲苯/甲醇97/3)分离出50mg产物。
元素的微量分析C H N％计算值74.295.5412.84％实测值74.136.0411.68实施例22’1-[3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮步骤a3-苯基-1-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑4-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物按照与实施例1相同的方法，用市售产品3-苯基2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮和制备例14的产物合成。
步骤b1-[3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮将80μl苄基溴加入到前面步骤合成的化合物(300mg)的3ml甲基乙基酮溶液中。将反应混合物在55℃搅拌2小时，然后减压蒸除溶剂。将固体残余物加入到3ml甲醇中并将混合物在70℃加热2小时。然后蒸除溶剂，将粗品固体通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇95/5)。
元素的微量分析C H N％计算值74.295.5412.84％实测值74.425.9411.85实施例231-[3-(1-甲基-1H-咪唑4-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例22相同的操作条件下制备，用碘甲烷代替苄基溴。
元素的微量分析C H N％计算值69.985.5915.55％实测值69.255.8715.58实施例241-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮步骤a3-苯基-1-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物按照与实施例1相同的方法，用市售产品3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮和制备例13的产物合成。
步骤b1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例21的步骤b相同的操作条件下制备，用前面步骤制得的化合物作为原料。
熔点(毛细管)230-232℃元素的微量分析C H N％计算值69.355.2416.17％实测值68.895.2415.94实施例251-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例23相同的操作条件下制备，用实施例24的化合物作为原料。
熔点(毛细管)232-235℃元素的微量分析C H N％计算值69.985.5915.55％实测值70.095.6015.34实施例261-[3-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例22相同的操作条件下制备，用实施例24的化合物作为原料。
熔点(毛细管)182-185℃元素的微量分析C H N％计算值74.295.5412.84％实测值72.725.5012.50实施例272-[3-(2，4-二氧代-3-苯基-3，4-二氢-1(2H)-喹唑啉基)丙基]-1，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物该化合物在与实施例25相同的操作条件下制备，使用大大过量的碘甲烷。
熔点(毛细管)＞240℃元素的微量分析C H N I％计算值52.604.6111.1525.26％实测值50.534.5510.5322.98实施例284-(1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯该化合物在与实施例1相同的操作条件下制备，用制备例2的化合物作为原料并事先将制备例14的化合物用盐酸“脱三苯甲基化”。
质谱[M+H]+＝462实施例294-(1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯该化合物在与实施例22’相同的操作条件下制备，在步骤a中用制备例2和14的化合物作为原料并在步骤b中用碘甲烷代替苄基溴。
质谱[M+H]+＝76实施例304-(1-[3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯在与实施例22’相同的操作条件下，在步骤a中用制备例2和14的化合物作为原料制备该化合物。
质谱[M+H]+＝552实施例314-(1-{3-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯在与实施例30相同的操作条件下，用1-溴甲基-4-氯苯代替苄基溴作为原料制备该化合物。
质谱[M+H]+＝586实施例324-(1-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯该化合物在与实施例30相同的操作条件下制备，用1-溴甲基-4-氰基苯代替苄基溴作为原料。
质谱[M+H]+＝577实施例334-(1-{3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯该化合物在与实施例30相同的操作条件下制备，用1-氯甲基-4-甲氧基苯代替苄基溴作为原料。
质谱[M+H]+＝582实施例344-(1-{3-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯该化合物在与实施例30相同的操作条件下制备，用1-溴甲基-4-甲苯代替苄基溴作为原料。
质谱[M+H]+＝566实施例353-(4-氨基苯基)-1-{3-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物用实施例34的产物作为原料通过Boc基团的常规脱保护(盐酸的乙酸乙酯溶液)来制备。实施例363-(4-氨基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮二盐酸盐该化合物用实施例17的产物作为原料通过Boc基团的常规脱保护(盐酸的乙酸乙酯溶液)来制备。
熔点(毛细管)分解＞230℃元素的微量分析C H N Cl％计算值55.304.8816.13 16.32％实测值55.684.5315.90 16.98实施例373-(4-氯苯基)-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例29相同的操作条件下制备，用制备例15的化合物代替制备例2的化合物。
质谱[M+H]+＝395实施例381-[3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-(4-氯苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例30相同的操作条件下制备，用制备例15的化合物代替制备例2的化合物。
质谱[M+H]+＝471实施例393-(4-氯苯基)-1-{3-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例34相同的操作条件下制备，用制备例15的化合物代替制备例2的化合物。
质谱[M+H]+＝485实施例403-(4-氯苯基)-1-{3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例33相同的操作条件下制备，用制备例15的化合物代替制备例2的化合物。
质谱[M+H]+＝501.1实施例413-(4-氯苯基)-1-{3-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例31相同的操作条件下制备，用制备例15的化合物代替制备例2的化合物。
质谱[M+H]+＝505实施例423-(4-氯苯基)-1-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例32相同的操作条件下制备，用制备例15的化合物代替制备例2的化合物。
质谱[M+H]+＝496实施例433-(3-溴苯基)-1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例21相同的操作条件下制备，在步骤a中用制备例1的化合物作为原料。
质谱[M+H]+＝25实施例443-(3-溴苯基)-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例22’相同的操作条件下制备，在步骤a中用制备例1和14的化合物作为原料并在步骤b中用碘甲烷代替苄基溴。
质谱[M+H]+＝439实施例453-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例44相同的操作条件下制备，用1-溴甲基-4-甲苯代替碘甲烷作为原料。
质谱[M+H]+＝529实施例463-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例44相同的操作条件下制备，用1-溴甲基-4-氯苯代替碘甲烷。
质谱[M+H]+＝548.9实施例473-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例44相同的操作条件下制备，用1-溴甲基-4-氰基苯代替碘甲烷。
质谱[M+H]+＝540实施例481-[3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-(3-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例44相同的操作条件下制备，用苄基溴代替碘甲烷作为原料。
质谱[M+H]+＝515实施例493-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例44相同的操作条件下制备，用1-氯甲基-4-甲氧基苯代替碘甲烷作为原料。
质谱[M+H]+＝545.1实施例503-(2-甲氧基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例22’相同的操作条件下制备，在步骤a中用制备例14和16的化合物作为原料并按照实施例21的步骤b进行步骤b。
质谱[M+H]+＝377.1实施例513-(2-甲氧基苯基)-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例22’相同的操作条件下制备，在步骤a中用制备例14和16的化合物作为原料并在步骤b中用碘甲烷代替苄基溴。
质谱[M+H]+＝391.1实施例521-[3-(1-苄基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-(2-甲氧基苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例51相同的操作条件下制备，用苄基溴代替碘甲烷。
质谱[M+H]+＝466.7实施例533-(2-甲氧基苯基)-1-{3-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例51相同的操作条件下制备，用1-溴甲基-4-甲苯代替碘甲烷。
质谱[M+H]+＝481.1实施例543-(2-甲氧基苯基)-1-{3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例51相同的操作条件下制备，用1-氯甲基-4-甲氧基苯代替碘甲烷。
质谱[M+H]+＝497.1实施例553-(2-甲氧基苯基)-1-{3-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例51相同的操作条件下制备，用1-溴甲基-4-氯苯代替碘甲烷。
质谱[M+H]+＝501.1实施例563-(2-甲氧基苯基)-1-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例51相同的操作条件下制备，用1-溴甲基-4-氰基苯代替碘甲烷。
质谱[M+H]+＝492.1实施例573-(4-氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例22’相同的操作条件下制备，在步骤a中使用制备例14和15的化合物并按照实施例21的步骤b进行步骤b。
质谱[M+H]+＝381实施例581-{3-[1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例22’相同的操作条件下制备，在步骤b中用1-溴甲基-4-甲苯代替苄基溴。
质谱[M+H]+＝451.1实施例591-{3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例58相同的操作条件下制备，用1-氯甲基-4-甲氧基苯代替1-溴甲基-4-甲苯。
质谱[M+H]+＝467.1实施例601-{3-[1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例58相同的操作条件下制备，用1-溴甲基-4-氯苯代替1-溴甲基-4-甲苯。
质谱[M+H]+＝471实施例611-{3-[1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮该化合物在与实施例58相同的操作条件下制备，用1-溴甲基-4-氰基苯代替1-溴甲基-4-甲苯。
质谱[M+H]+＝462.1实施例623-(2-氟苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例17的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝365.1实施例633-(2-氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例18的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝381.1实施例643-(2-溴苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例19的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝425实施例653-(2-三氟甲基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例20的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝15实施例663-(2-硝基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例21的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝392实施例673-(2-苯氨基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例22的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝438实施例683-(2-苄基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例23的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝37.1实施例693-(2-氰基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例60的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝372.1实施例703-(3-氟苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例24的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝365.1实施例713-(3-氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例25的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝381实施例723-(3-三氟甲基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例26的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝415实施例733-(3-硝基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例27的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝392.1实施例743-(3-氰基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例28的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝372.1实施例753-(3-甲氧基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例29的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝377.1实施例763-(3-二甲基氨基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例30的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝390.1实施例773-(3，5-二氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例31的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝415实施例783-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例32的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝483实施例793-(4-氟苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例34的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝365.1实施例803-(4-氯苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例15的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝381实施例813-(4-溴苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例35的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝425实施例823-(4-三氟甲基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例36的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝415.1实施例833-(4-硝基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例37的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝392.1实施例843-(4-氰基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例38的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝372.1实施例853-(4-甲基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例39的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝361实施例863-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例40的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝377实施例873-(4-二甲基氨基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例41的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝390.1实施例883-(4-苯氨基苯基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例42的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝438.1实施例893-(2-吡啶基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例43的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝348.1实施例903-(3-吡啶基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例44的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝348.1实施例913-(4-吡啶基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例45的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝348.1实施例923-环己基-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例46的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝353实施例933-二环[2.2.1]庚-2-基-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例47的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝365实施例943-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例48的化合物代替3-苯基2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝391.1实施例953-(1-萘基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例49的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝397.1实施例963-苄基-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例50的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝361.1实施例973-(2-苯乙基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例51的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝375.2实施例983-(3-苯基丙基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例52的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝389.2实施例993-(4-苯基丁基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例53的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝403.3实施例1003-(2-吡啶基甲基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例54的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝362.1实施例1013-(3-吡啶基甲基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例55的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝362.1实施例1023-(环丙基甲基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例56的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝325.2实施例1033-(金刚烷基甲基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例57的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝19实施例1043-(2-氧代-2-苯乙基)-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例58的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
质谱[M+H]+＝389.1实施例1051-[2-苄基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮二-三氟乙酸盐实验方案与实施例21的相同，所不同的是在步骤a中用2-苄基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)-1-丙醇代替制备例14的产物；在步骤b中用三氟乙酸代替盐酸进行酸化，然后在与实施例23相同的操作条件下进行咪唑的甲基化。
元素的微量分析C H N％计算值56.644.168.26％实测值55.114.157.94实施例1061-[2-苯基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮实验方案与实施例21的相同，所不同的是在步骤a中用2-苯基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)-1-丙醇代替制备例14的产物；在步骤b之后，在与实施例23相同的操作条件下进行咪唑的甲基化。
元素的微量分析CH N％计算值74.29 5.5412.84％实测值73.94 5.3412.70实施例1074-(1-[2-(4-溴苄基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例61的产物代替制备例6的产物。
质谱[M+H]+＝630实施例1084-[3-(3-溴苯基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-喹唑啉基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)丙基]氰基苯基实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例1的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例62的产物代替制备例6的产物。
质谱[M+H]+＝540实施例1094-(1-[2-(4-氰基苄基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基氨基甲酸叔丁酯实验方案与实施例1的相同，所不同的是用制备例2的化合物代替3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮并用制备例62的产物代替制备例6的产物。
质谱[M+H]+＝577药理学研究实施例A酶试验从大鼠的大脑纯化两种酶FTase和GGTase-I。研磨并离心后，将上清液用30％硫酸铵沉淀并将形成的上清液再次用50％硫酸铵沉淀。然后将沉积物通过苯基琼脂糖柱，并按照下文描述的“闪烁亲近测定”法对用氯化钠洗脱后收集的级分的酶含量进行评价。然后合并分别对应于两种酶之一的级分并在-80℃冷冻直至使用。
在96孔板中通过放射性闪烁亲近测定法对FTase的酶活性进行测定。在放射性标记的供体底物([3H]焦磷酸法呢酯)以及各种浓度的试验化合物的二甲亚砜(DMSO)溶液的存在下，将由偶联到生物素上的核纤层蛋白B的羧基末端序列组成的受体底物(YRASNRSCAIM)进行保温。通过加入FTase酶在37℃下引发反应并持续1小时，然后用适当的缓冲液停止反应，所述缓冲液含有用闪烁剂浸渍的小珠的悬浮液。这些小珠还与链霉抗生物素偶联，以通过与生物素偶联来捕获易发生法呢基化的肽，由此使放射性标记的法呢基与闪烁剂接触。将平板在放射性计数器中读数，然后将数据转化成对照的百分比，以便用引起法呢基化50％抑制的试验产物的浓度的形式(IC50)来表示结果。
对于GGTase-I，采用相同的试验，将受体底物用生物素化的序列TKCVIL代替并用[3H]香叶基香叶基焦磷酸代替供体底物。结果本发明化合物对于FTase的IC50值在微摩尔水平以下，表明它们是该酶的强效抑制剂，并且还证实其相对于GGTase-I而言具有明显的选择性，其对GGTase-I的IC50值在微摩尔水平以上。
例如，实施例2的化合物对FTase的IC50值为19nM。实施例B细胞增殖试验a)用大鼠成纤维细胞的RAT2细胞系和用于插入v-H-ras基因的适宜的转染体来测试所要求保护的产物对细胞的效力。RAT2细胞可用于鉴定试验产物本身的毒性，而显示出形态学改变和更快生长速率的转染的细胞则用来测定对细胞内FTase的所需的特异性作用。
将亲本细胞和转染的细胞在含有10％血清的培养基的存在下在用于细胞培养的96孔板中进行培养。24小时后，向相同的培养基中加入测试产物达4天的时间，并通过使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的细胞活度法间接地评估最终的细胞量。结果在本发明化合物的情况下，在数十纳摩尔的范围内观察到了用v-H-ras转染的细胞其生长减慢。该作用反映了转染的细胞向亲本细胞系生长特性的回复，并且该作用还伴随着转染体的形态学向亲本表型的回复(扩展，并且失去折射能力)。在RAT2细胞上，在微摩尔的范围内观察到了特异性作用和细胞毒性作用之间数个对数单位的差异，对于活性最强的产物，最优选的差异为至少4个单位。
例如，实施例2的化合物抑制用癌基因v-H-ras转染的细胞生长的IC50为9nM。b)用从临床活组织检查获得的人癌细胞系进行进一步的试验。所用的细胞系均来自ATCC(美国典型培育物保藏中心)并且试验在96孔板中进行，使细胞系与产物接触相当于四个倍增期的时间。结果通过MTT法进行间接计数可以将抗增殖活性用IC50值来表示，本发明化合物的IC50值在微摩尔数量级。实施例C药物组合物制备每片含有10mg剂量的1000片片剂的配方实施例2的化合物 10g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 3g滑石 3g
权利要求
1.式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐 其中√A表示键或亚烷基、亚链烯基、亚炔基、T、*-A1-T-、*-T-A1-、*-A1-T-A’1-或*-A1-T-A’1-T’-基团(其中T和T’可以相同或不同，分别表示羰基、羰基氧基、硫代、亚磺酰基、磺酰基、氧基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、羰基氨基、羰基氨基烷基、羰基氨基芳基、氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基羰基、氨基芳基羰基、磺酰基氨基、磺酰基氨基烷基、磺酰基氨基芳基、氨基磺酰基、氨基烷基磺酰基或氨基芳基；A1和A1’可以相同或不同，分别表示亚烷基、亚链烯基或亚炔基；符号“*”表示连接到喹唑啉环的氮原子N3上的点)，√B表示未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基氨基芳基或未取代的或取代的芳基烷基芳基，√D表示其中的烃子可以被未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的杂芳基烷基或未取代的或取代的环烷基烷基所取代的亚烷基，√X表示氧或硫原子，√R1表示卤原子或烷基、烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基或烷氧基羰基氨基，√R2表示氢原子或烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，所有的这些基团均可以是未取代的或被选自卤原子或烷基、烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基、烷氧基羰基氨基、未取代的或取代的芳基氨基或未取代的或取代的芳基烷基的取代基所取代，√m表示0至4并包括0和4在内的整数，√n表示0至3并包括0和3在内的整数，其中- 当m大于1时，R1基团可以彼此相同或不同，- 当n大于1时，R2基团可以彼此相同或不同，- 当咪唑基的两个氮原子被取代时，咪唑基变成阳离子的咪唑啉鎓基团，- 术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的烃链，- 术语“烷氧基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基氧基，- 术语“亚烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的二价烃链，- 术语“亚链烯基”是指含有1至3个双键和2至6个碳原子的直链或支链的二价烃链，- 术语“亚炔基”是指含有1至3个三键和2至6个碳原子的直链或支链的二价烃链，- 术语“环烷基”是指含有3至10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或多环基团，- 术语“杂环烷基”是指5至7元的、含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的单环或多环基团，- 术语“芳基”是指苯基、萘基或联苯基，- 术语“杂芳基”是指芳香族的或含有至少一个芳环的、具有5至11个环原子并且含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环基团，- 限定术语烷基的表达式“未取代的或取代的”是指烃链的1至3个碳原子可以被1至3个相同或不同的取代基所取代，所述的取代基选自卤原子或烷基、烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基或烷氧基羰基氨基，- 若无相反说明，限定术语芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基芳基和芳基氨基芳基的表达式“未取代的或取代的”是指这些基团的环状部分可以被1至3个相同或不同的取代基所取代，所述的取代基选自卤原子或烷基、烷氧基、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、全卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基甲酰基或烷氧基羰基氨基，- 术语“全卤代烷基”是指被1至9个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基或丁基。
2.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中A表示键、磺酰基或亚烷基。
3.权利要求1或2所述的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中B表示未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂芳基。
4.权利要求1至3中的任何一项所述的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中m是0。
5.权利要求1至4中的任何一项所述的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中X表示氧原子。
6.权利要求1至5中的任何一项所述的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中D表示被未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的芳基烷基所取代的亚烷基。
7.权利要求1至6中的任何一项所述的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中R2表示氢原子、烷基或未取代的或取代的芳基烷基。
8.权利要求1至7中的任何一项所述的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中n是0、1或2。
9.权利要求1至8中的任何一项所述的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中m是0，X表示氧原子，A表示键、磺酰基或亚烷基，B表示未取代的或取代的苯基、苄基苯基、吡啶基、苯氨基苯基或噻吩基，D表示未取代的或被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的苯基甲基所取代的亚烷基，n是0、1或2并且R2表示烷基或未取代的或取代的芳基烷基。
10.权利要求1至8中的任何一项所述的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中m是0，X表示氧原子，A表示键、磺酰基或亚烷基，B表示未取代的或取代的苯基、苄基苯基、吡啶基、苯氨基苯基或噻吩基，D表示未取代的或被未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的苯基甲基所取代并且连接到咪唑基的其中一个氮原子上的亚烷基，n是0、1或2并且R2表示烷基或未取代的或取代的芳基烷基。
11.权利要求1至10中的任何一项所述的式(I)化合物，其是4-(1-[2-苄基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2，4-二氧代-1，4-二氢-3(2H)-喹唑啉基)-苯基氨基甲酸叔丁酯。
12.权利要求1至10中的任何一项所述的式(I)化合物，其是1-[2-苄基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(3-溴苯基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
13.权利要求1至9中的任何一项所述的式(I)化合物，其是3-(3-溴苯基)-1-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基}-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
14.权利要求1至9中的任何一项所述的式(I)化合物，其是1-[2-苄基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]-3-苯基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮二-三氟乙酸盐。
15.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其特征在于，用式(II)化合物作为原料 其中R1、A、B和m如式(I)中所定义，将其在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的存在下，与式(III)的醇类化合物缩合 其中Ar表示未取代的或取代的苯基，q是0至2并包括0和2在内的整数，R2和D如式(I)中所定义，p是0至1并包括0和1在内的整数，以生成式(IV)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定义，将式(IV)化合物与酮官能团硫化试剂反应以生成式(V)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定义，式(IV)和式(V)化合物可以用式(VI)表示 其中Ar、R1、R2、A、B、D、m、p和q如上文中所定义，X如式(I)中所定义，*当D通过氮原子N1’连接到咪唑基上时(此时p为0)，式(VI)化合物相当于式(I/a)化合物，其是式(I)化合物的一种具体情况 其中R1、R2、A、B、D、X、m和q如上文中所定义，可将该化合物与如下试剂反应Hal-R3，其中Hal表示卤素原子，R3可以具有R2除芳基或杂芳基之外的任何一种含义，以生成阳离子化合物(I/b)，其是式(I)化合物的一种具体情况 其中R1、R2、R3、A、B、X、D、m和q如上文中所定义，Hal(-)表示对应于卤素原子Hal的阴离子，*当D通过碳原子C2’、C4’和C5’连接到咪唑基上时(此时p为1)，式(VI)化合物相当于式(VII)化合物 其中Ar、R1、R2、A、B、X、D、m和q如上文中所定义，该化合物可以→或者与酸例如盐酸反应以得到脱除保护的化合物(I/c)，其是式(I)化合物的一种具体情况 其中R1、R2、A、B、D、X、m和q如上文中所定义，其中咪唑基的氮原子N1’可以在碱性介质中，任选地在适当催化剂的存在下被如下试剂取代Hal-R4，其中Hal如上文中所定义，R4可以具有R2除氢原子和芳基及杂芳基以外的任何一种含义，以生成式(I/d)化合物，其是式(I)化合物的一种具体情况 其中R1、R2、R4、A、B、D、X、m和q如上文中所定义，→或者与如下的烷基化试剂反应Hal-R5，其中Hal表示卤原子，R5可以具有R2除氢原子和芳基及杂芳基之外的任何一种含义，以生成式(VIII)的阳离子化合物 其中Ar、R1、R2、R5、A、B、D、X、m、Hal(-)和q如上文中所定义，通过在甲醇中加热将其脱保护，以生成式(I/e)化合物，其是式(I)化合物的一种具体情况 其中R1、R2、R5、A、B、D、X、m和q如上文中所定义，式(I/a)至(I/e)化合物的全体构成了式(I)化合物的全部，-如果需要，可以按照常规纯化技术将其纯化，-通过常规分离技术任选地将其分离成其异构体(非对映体、对映体和几何异构体)，-如果需要，可以在合成过程中将其中间体进行保护和脱保护，以有利于生成所需产物，-如果需要，可以用可药用酸或碱将其转化成加成盐。
16.包含作为活性成分的至少一种权利要求1至14中的任何一项所述的化合物以及一种或多种可药用的、惰性、无毒的赋形剂或载体的药物组合物。
17.包含至少一种权利要求1至14中任何一项所述的活性成分的权利要求16所述的药物组合物用于生产可用于治疗癌症疾病的药物。
18.包含至少一种权利要求1至14中任何一项所述的活性成分的权利要求16所述的药物组合物用于生产可用于治疗血管成形术或血管手术后的再狭窄以及I型神经纤维瘤的药物。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中A、B、D、X、R
文档编号C07D521/00GK1445226SQ0312070
公开日2003年10月1日 申请日期2003年3月18日 优先权日2002年3月18日
发明者S·戈尔德施泰因, A·戴诺, A·蒂泽, J－L·福谢尔, N·库哈尔奇克, J·希克曼, A·皮埃尔, G·塔克, L·克劳斯－贝尔捷 申请人:瑟维尔实验室