专利名称：2－苯基－丙酸龙脑酯衍生物及其合成方法
技术领域：
本发明属于2-苯基-丙酸龙脑酯衍生物及其合成方法。
背景技术：
对于不是由致病病原体引起的炎症，其治疗手段主要依靠两大类药物。甾体类抗炎药物(SAIDs steroidal anti-inflammatorydrugs)和非甾体类抗炎药物(NSAIDs non-steroidalanti-inflammatory drugs)。非甾体类抗炎药物是指一大类具有抗炎、止痛和解热作用的非类固醇类药物。1899年，第一个非甾体类抗炎药阿司匹林问世，也标志着人类用合成药物抗炎治疗的开始。随后，一批其他的非甾体类抗炎药物相继问世。非甾体类抗炎药物在治疗炎症、发热和疼痛方面发挥着无可替代的作用。
Di Wu(J.Agric.Food.Chem.2002)等人在植物Kava中及Lobitz，G.O.等人(Pharmaceutical and Pharmacological Letters)在植物Verbesina中发现了以龙脑酯为核心结构的分子。但是，所发现的分子经药效测试发现，均存在COX-2选择性不高的缺点。
发明内容
本发明对其结构进行进一步的改进，以达到对COX-2有选择性抑制作用的目的。龙脑分子的结构独特，既具有较大刚性又具有较大脂溶性。抗炎药物分子作用的靶酶为COX-1，COX-2，其X射线衍射结构表明，它们都有″袋状″活性部位，但COX-2比COX-1通道大；COX-2内部比COX-1有更大脂溶性。本发明设计出使龙脑负载有抗炎结构化合物，该药物将能够与COX-2选择性作用并表现出较高药理活性的效果。
本发明的目是提供一种2-苯基-丙酸龙脑酯衍生物；本发明的另一目的是提供一种2-苯基-丙酸龙脑酯衍生物的合成方法。
2-苯基-丙酸龙脑酯及其衍生物的合成。
2-苯基-丙酸及其衍生物，在二环己基酰亚胺(DCC)和二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，与龙脑反应，获得目标产物。
反应如图所示反应如图所示 标记“*”位置为旋光性R或S构型R＝甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，甲磺酸基、磺酰胺基、氟、氯、溴、吡啶基、吲哚基，哌啶基R′OH＝龙脑本发明使用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或乙醚。
合成方案氮气保护下，将1摩尔旋光性R或S构型的2-苯基-丙酸或其衍生物溶于有机溶剂中，加入龙脑，2-苯基-丙酸或其衍生物与龙脑摩尔比为1∶1～3，加入催化剂二环己基酰亚胺和二甲氨基吡啶，其中二环己基酰亚胺与2-苯基-丙酸或其衍生物摩尔比为0.8～20∶1，二甲氨基吡啶与2-苯基-丙酸或其衍生物摩尔比为0.1～10∶1，在0～100℃搅拌4-24小时，过滤、浓缩、硅胶色谱柱分离，得产品。
本发明方法原料易得、反应条件温和、宜于规模型工业化生产。
具体实施例方式
实施例12-(R)-(4-甲基-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(R)-(4-甲基-苯基)-丙酸10mmol溶于100ml二氯甲烷中，加入龙脑10mmol二环己基酰亚胺10mmol，二甲氨基吡啶2mmol，25℃搅拌10小时，过滤掉沉淀，浓缩，硅胶色谱柱分离，得产品。
实施例22-(S)-(4-乙基-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(S)-(4-乙基-苯基)-丙酸10mmol溶于100ml四氢呋喃中，加入龙脑11mmol二环己基酰亚胺11mmol，二甲氨基吡啶2mmol，40℃搅拌15小时，过滤掉沉淀，浓缩，硅胶色谱柱分离，得产品。
实施例32-(R)-(4-丙基-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(R)-(4-丙基-苯基)-丙酸10mmol溶于100ml甲苯中，加入龙脑12mmol二环己基酰亚胺10mmol，二甲氨基吡啶3mmol，70℃搅拌16小时，过滤掉沉淀，浓缩，硅胶色谱柱分离，得产品。
实施例42-(S)-(4-正丁基-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(S)-(4-正丁基-苯基)-丙酸10mmol溶于100ml氯仿中，加入龙脑10mmol二环己基酰亚胺11mmol，二甲氨基吡啶2.5mmol，30℃搅拌13小时，过滤掉沉淀，浓缩，硅胶色谱柱分离，得产品。
实施例52-(R)-(4-异丁基-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(R)-(4-异丁基-苯基)-丙酸10mmol溶于100ml乙醚，加入龙脑10mmol二环己基酰亚胺11mmol，二甲氨基吡啶2.5mmol，20℃搅拌13小时，过滤掉沉淀，浓缩，硅胶色谱柱分离，得产品。
实施例62-(R)-(4-吲哚基-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(R)-(4-吲哚基-苯基)-丙酸龙脑酯根据实施例1的方法进行合成，采用2-(R)-(4-吲哚基-苯基)-丙酸和龙脑作为起始原料。
实施例72-(S)-(4-哌啶-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(S)-(4-哌啶-苯基)-丙酸龙脑酯根据实施例1的方法进行合成，采用2-(S)-(4-哌啶-苯基)-丙酸和龙脑作为起始原料。
实施例82-(R)-(4-吡啶-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(R)-(4-吡啶-苯基)-丙酸龙脑酯根据实施例1的方法进行合成，采用2-(R)-(4-吡啶-苯基)-丙酸和龙脑作为起始原料。
实施例92-(S)-(4-甲磺酸基-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(S)-(4-甲磺酸基-苯基)-丙酸龙脑酯根据实施例1的方法进行合成，采用2-(S)-(4-甲磺酸基-苯基)-丙酸和龙脑作为起始原料。
实施例102-(S)-(4-磺酰胺基-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(S)-(4-磺酰胺基-苯基)-丙酸龙脑酯根据实施例1的方法进行合成，采用2-(S)-(4-磺酰胺基-苯基)-丙酸和龙脑作为起始原料。
实施例112-(S)-(4-氟-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(S)-(4-氟-苯基)-丙酸龙脑酯根据实施例1的方法进行合成，采用2-(S)-(4-氟-苯基)-丙酸和龙脑作为起始原料。
实施例122-(S)-(4-氯-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(S)-(4-氯-苯基)-丙酸龙脑酯根据实施例1的方法进行合成，采用2-(S)-(4-氯-苯基)-丙酸和龙脑作为起始原料。
实施例132-(S)-(4-溴-苯基)-丙酸龙脑酯的合成2-(S)-(4-溴-苯基)-丙酸龙脑酯根据实施例1的方法进行合成，采用2-(S)-(4-溴-苯基)-丙酸和龙脑作为起始原料。
权利要求
1.一种2-苯基-丙酸龙脑酯化合物具有如下结构 其中R表示氢、C1-4烷基、卤素、甲磺酸基、磺酰胺基、吡啶基、吲哚基或哌啶基；R′＝龙脑标记*位置为旋光性R或S构型。
2.如权利要求1所述2-苯基-丙酸龙脑酯化合物，其特征在于所述C1-4烷基为甲基，乙基，丙基，正丁基或异丁基。
3.一种2-苯基-丙酸龙脑酯化合物的制备方法，其特征在于氮气保护下，将1摩尔旋光性R或S构型的2-苯基-丙酸或其衍生物溶于有机溶剂中，加入龙脑，2-苯基-丙酸或其衍生物与龙脑摩尔比为1∶1～3，加入催化剂二环己基酰亚胺和二甲氨基吡啶，其中二环己基酰亚胺与2-苯基-丙酸或其衍生物摩尔比为0.8～20∶1，二甲氨基吡啶与2-苯基-丙酸或其衍生物摩尔比为0.1～10∶1，在0～100℃搅拌4-24小时，过滤、浓缩、硅胶色谱柱分离，得产品。
4.权利要求3的2-苯基-丙酸龙脑酯化合物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或乙醚。
全文摘要
本发明涉及2－苯基－丙酸龙脑酯衍生物及其合成方法，通过2－苯基－丙酸及其衍生物在催化剂作用下与龙脑反应，对龙脑为核心结构进行了进一步，以达到对COX－2有选择性抑制作用的目的。设计出了使龙脑负载有抗炎结构化合物，该化合物将能够与COX－2选择性作用并表现出较高药理活性的效果，本发明方法原料易得、反应条件温和、宜于规模型工业化生产。
文档编号C07D213/00GK1488620SQ0312710
公开日2004年4月14日 申请日期2003年8月22日 优先权日2003年8月22日
发明者高照波, 高连勋, 邱雪鹏 申请人:中国科学院长春应用化学研究所