专利名称：(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗癫痫药物的制备方法，特别是(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的合成新工艺。
背景技术：
抗癫痫药物是预防和治疗由癫痫病发作引起的阵发性、暂时性脑功能失调的一类药物。左乙拉西坦(Levetiracetam)是由比利时UCB公司研制开发的抗癫痫药物，与已有的抗癫痫药物相比，本品没有表现出抑制和兴奋神经传递的作用，此外，本品能选择性保护局限性和原发全身性癫痫且不影响其他抗癫痫药物的体内代谢。
关于左乙拉西坦的制备方法曾在文献中有过报道US4676943、EP0165919B1、和CN1015541B分别介绍了(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左依拉西坦)的合成路线，主要有二条，一是以正丙醛为起始原料，经斯特雷克反应、水解、拆分、酯化、酰胺、合环六步反应制备目标化合物；二是以正丁酸为起始原料，经溴化、酯化、N-烃化、水解、拆分、酰胺化共六步反应制备目标化合物。第一条合成路线的优点是原料种类较少、价格便宜、成本低；缺点是收率偏低仅为4.7％，反应步骤长，反应过于复杂，不适合工业化生产。第二条合成路线文献总收率为8.7％，该方法前几步均为经典反应，但所采的原料成本高于第一种方法，同时操作中需要一些耐腐蚀的反应设备，反应条件苛刻。
发明内容
本发明的合成工艺是在原文献的基础之上进行的创新性工艺改进。本方法首次采用非对应异构体拆分的方法，将(±)-a-氨基丁酰胺盐酸盐经拆分分别获得光学纯的(S)-a-氨基丁酰胺盐酸盐和(R)-a-氨基丁酰胺盐酸盐。明显简化了原文献中以a-氨基丁酸为起始原料经拆分、酯化、酰胺化三步反应制备(S)光学中间体的方法。同时本发明所制备的光学中间体(S)-a-氨基丁酰胺盐酸盐能通过环合反应获得光学纯的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其旋光值、熔点等理化性质与原文献一致。
本发明的技术方案如下1、一种以正丙醛、氰化钠为起始原料经斯特雷克、水解、拆分、合环四步反应制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成新工艺，其特征在于在拆分反应中以混旋a-氨基丁酰胺盐酸盐(III)为原料，在有机溶剂的碱性条件下，采用非对映异构体拆分方法，分别获得光学纯的(S)-a-氨基丁酰胺盐酸盐(IV)；和(R)-a-氨基丁酰胺盐酸盐(IV)。
2、根据权利要求1所述的合成新工艺，其特征在于拆分的有机溶剂为C1-C4的低级醇或它们的混合溶剂。
3、根据权利要求1所述的合成新工艺，其特征在于拆分的碱化溶剂为氢氧化钠、氨水、三乙胺、或氢氧化钾。
4、根据权利要求1所述的合成新工艺，其特征在于非对映异构体拆分法所用的拆分剂为L-+-酒石酸、(+)或(-)-扁桃酸、(+)或(-)苹果酸、(+)或(-)乳酸。
5、根据权利要求1所述的合成新工艺，其特征在于拆分所得粗品重结晶所用的溶剂为C1-C4的低级醇或50％-98％醇-水混合物。
6、根据权利要求2或5所述的合成新工艺，其特征在于所述的C1-C4的低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇。
一般的拆分方法有诱导拆分法、形成非对映异构体盐拆分等多种方法，关于所采用的由混旋化合物与光学拆分剂形成不对映异构体，依据在溶剂的溶解度的不同，进行分离、提纯的方法，可以参照一些文献的方法，如半量拆分法、相互拆分法等。经大量实验确定本发明采用非对映异构体拆分方法，其所选用的拆分剂包括L-+-酒石酸、(+)或(-)扁桃酸、(+)或(-)苹果酸、(+)或(-)乳酸。特别优选的是(+)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(+)-苹果酸；碱化试剂为氢氧化钠、氨水、三乙胺、或氢氧化钾；拆分的有机溶剂为C1-C4的低级醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或它们的混合溶剂；最佳的拆分有机溶剂为甲醇或乙醇或甲醇-异丙醇混合溶剂；所得油状物在酸性的有机溶剂中成盐，可以是盐酸-乙醇、盐酸-乙醚或盐酸-异丙醇，特别优选盐酸-异丙醇；所得拆分粗品重结晶可以用甲醇、乙醇、异丙醇、水、水-乙醇混合溶剂；特别优选的溶剂为乙醇、70-95％的乙醇-水溶液，对于拆分的盐，进行分离，可以选择离子交换树脂、吸附树脂、或利用钠盐在溶剂中的理化性质，进行分离，本发明的游离碱为水溶性物质，对于他的分离，可根据各种钠盐在溶剂中的性质进行分离。采用非对映异构体拆分方法制备的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)经红外、质谱、单晶X-射线衍射确证结构完全正确具体见
。
下面是本发明(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(V)的合成路线；其中反应式一是以混旋a-氨基丁酰胺盐酸盐(III)为原料经非对映异构体拆分后分别获得光学纯的(S)-a-氨基丁酰胺盐酸盐(IV)；和(R)-a-氨基丁酰胺盐酸盐(IV)。反应式二是合成(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(V)的合成路线。
反应式一 反应式二 本发明的优点在于(1)利用化学拆分的方法，由混旋的-a-氨基丁酰胺制备光学纯的(S)-a-氨基丁酰胺盐酸盐和(R)-a-氨基丁酰胺盐酸盐明显简化合成反应步骤(有原文献的六步反应缩短为四步反应)。(2)显著提高了合成反应的收率，由原文献收率的4.7％提高到10％。(3)采用NaCN替代文献的HCN气体，简化了操作危险程度，避免了空气污染。(4)简化了工艺操作，更适合大规模工业花生产。
图1为左乙拉西坦红外光谱2为左乙拉西坦质谱3为单晶X-射线衍射左乙拉西坦分子结构立体(正面)图具体实施例下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不限制本发明。
实施例1.α-氨基-丁腈的合成(II)在2L三颈瓶中，加入63.7g(1.3mol)氰化钠，400ml 20％的氨水，然后再加入78.7g(1.47mol)氯化铵，搅拌下溶解。滴加58g(1mol)正丙醛溶液，室温搅拌过夜，用二氯甲烷200ml提取三次。合并有机提取液，加入分子筛干燥。减压浓缩，得粗品α-氨基-丁腈约60g，呈黄色油状液体。水溶液中加入热的硫酸亚铁溶液，搅拌均匀去除过量的氰离子，并用硫酸亚铁溶液洗用过的反应瓶、烧杯等容器，最后合并废水溶液倒入废桶中。
实施例2.α-氨基-丁腈的合成(II)在5L三口瓶中加入氰化钠320g(6.2mol)，氯化铵402g(7.4mol)，氨水2500ml，搅拌待固体溶解后，室温滴加丙醛290g(5mol)，搅拌5小时，用二氯甲烷(2000ml)分四次提取，合并有机层，干燥后蒸尽溶剂，得浅黄色油状物416g。
实施例3.α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(III)将实施例1所得α-氨基-丁腈粗品60g(0.714mol)加入三颈瓶中，冰浴下，搅拌滴加450g(3.64mol)饱和氯化氢异丙醇溶液(30％)，室温搅拌过夜。升温至回流，搅拌30分钟，冷却，过滤得浅黄色粗品70g，mp204℃。将粗品加入圆底烧瓶，加入500ml乙醇(95％)，加热回流，至全溶，冷却，析出白色结晶，过滤、干燥得47.6g，mp222℃，含量99.3％，收率40％(第一步、二步合并计算收率)实施例4.α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(III)将实施例2得到的油状物416g(4.95mol)，在冰浴下滴加2980ml的饱和盐酸异丙醇中，室温搅拌过夜，缓慢升温至回流，回流搅拌1小时，冷却，过滤，得粗品643g。将粗品加入5L的圆底瓶中，加入3860ml的乙醇(95％)，加热回流，冷却、过滤得产品333g，mp220℃，收率40.2％。(第一步、二步合并计算收率)
实施例5(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(IV)在5L三角瓶中，加入300g(2.17mol)混旋的α-氨基丁酰胺盐酸盐，加入1.8L甲醇471.6g(4.66mol)三乙胺，振摇至全溶-(1)；在另一3L瓶中，加入360g(2.37mol)，(+)扁桃酸，1.6L甲醇，搅拌全溶-(2)。将(2)缓慢加入(1)中，振摇放冷逐渐析出结晶。过滤、得粗品219g，mp135-140℃。将粗品加入80％的乙醇1500ml，加热回流至全溶，放冷析出结晶，过滤得精品(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺·(+)扁桃酸盐206g，mp140-145℃。将精品加入三口瓶中，加入甲醇，氢氧化钠95g(2.39mol)，加热回流，搅拌0.5小时，冷却，过滤，用甲醇洗三次，浓缩，得黄色油状物。将黄色油状物滴加到295g氯化氢异丙醇(30％)中，搅拌均匀，得白色结晶，冷却，过滤，用异丙醇洗三次，得(S)-(+)-α-氨基丁酰胺盐酸盐103g(IV)，熔点260-262℃，含量99.65％[α]D25+27.4°(c＝1，甲醇)，收率34.5％实施例6(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(IV)溶液1在瓶中，加入119.5g(0.863mol)混旋的α-氨基丁酰胺盐酸盐，加入300ml乙醇，48g(1.2mol)氢氧化钠，振摇至全溶；溶液2在瓶中，加入177.6g(1.18mol)L-(+)酒石酸，400ml乙醇，搅拌全溶。将溶液2缓慢加入溶液1中，振摇放冷逐渐析出结晶。过滤、得粗品105g，mp145-150℃。将粗品加入70％的乙醇700ml，加热回流至全溶，放冷，至4℃，过滤得精品(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺·(+)酒石酸盐101.5g，mp155-160℃。将101.5g精品加入三口瓶中，加入甲醇，氢氧化钠38g(0.949mol)，加热回流，搅拌0.5小时，冷却，过滤，用甲醇洗三次，浓缩，得黄色油状物。将黄色油状物滴加到500g氯化氢异丙醇(30％)中，搅拌均匀，得白色结晶，冷却，过滤用异丙醇洗三次，得(S)-(+)-α-氨基丁酰胺盐酸盐41.9g(IV)，熔点260-262℃，含量99.3％，[α]D25+25.7°(c＝1，甲醇)，收率35.1％。
实施例7(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(IV)投料量150g(1.083mol)混旋的α-氨基丁酰胺盐酸盐；氢氧化钾127g(2.27mol)；甲醇800ml-200ml异丙醇；(+)苹果酸159.6g(1.19mol)。操作同实施例5得粗品105g，以95％乙醇7300ml加热回流的精品101克mp155-160℃，收率37.2％，精品经碱游离，盐酸异丙醇成盐得(S)-(+)-α-氨基丁酰胺盐酸盐30g(IV)，熔点260-262℃，含量99.18％，[α]D25+34.7°(c＝1，甲醇)，收率32.2％。
实施例8(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(IV)
投料量300g(2.166mol)混旋的α-氨基丁酰胺盐酸盐；三乙胺646ml(4.66mol)，甲醇3400ml，L-(+)酒石酸360g(2.4mol)，操作同实施例5得粗品219g，以75％乙醇1400ml加热回流的精品194.5克mp158-160℃，收率35.6％，精品经碱游离，盐酸异丙醇成盐得(S)-(+)-α-氨基丁酰胺盐酸盐100g(IV)，熔点260-262，含量99.11％[α]D25+25.4°(c＝1，甲醇)，收率34.5％实施例9(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(IV)投料量100g(0.722mol)混旋的α-氨基丁酰胺盐酸盐；氢氧化钠60g(1.5mol)甲醇800ml，(+)扁桃酸120g(0.789mol)，操作同实施例5得粗品72.5g，以90％乙醇800ml加热回流的精品64.5克mp140-145℃，精品经碱游离，盐酸异丙醇成盐得(S)-(+)-α-氨基丁酰胺盐酸盐28g(IV)，熔点260-262℃，含量99.35％，[α]D25+33.6°(c＝1，甲醇)，收率31.8％。
实施例10(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(IV)将(实施例5)滤出粗品(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺·(+)酒石酸盐的母液浓缩至一半的溶剂，冷却，过滤，然后浓缩溶剂至干，游离(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺·(+)酒石酸盐，最后由该游离碱直接制得光学纯度的(R)-(-)-α-氨基丁酰胺盐酸盐35.8g，mp260-262℃，含量99.1％，[α]D25-25.4°(c＝1，甲醇)，收率30％。
实施例11(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(IV)操作同实施例10，只是将(实施例5)改为实施例6，(R)-(-)-α-氨基丁酰胺盐酸盐得量89g，mp260-2℃，含量99.45％，[α]D25-27.4°(c＝1，甲醇)，收率35％。
实施例12(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(IV)操作同实施例10，只是将(实施例5)改为实施例7，(R)-(-)-α-氨基丁酰胺盐酸盐得量28g，mp260-262℃，含量99.5％，[α]D25-34.2°(c＝1，甲醇)，收率23.5％。
实施例13(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(IV)将(实施例8)滤出粗品(S)-(+)-α-氨基-丁酰胺·(+)酒石酸盐的母液浓缩至一半的溶剂，冷却，过滤，然后浓缩溶剂至干，游离(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺·(+)酒石酸盐，最后由该游离碱直接制得光学纯度的(R)-(-)-α-氨基丁酰胺盐酸盐37.2g，mp260-262℃，含量98.9％，[α]D25-25.4°(c＝1，甲醇)，收率31.2％。
实施例14(R)-(-)-α-氨基-丁酰胺盐酸盐的制备(IV)操作同实施例10，只是将(实施例5)改为实施例9，(R)-(-)-α-氨基丁酰胺盐酸盐得量30g，mp260-262℃，含量99.15％，[α]D25-27.4°(c＝1，甲醇)，收率25.14％。
实施例15.(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(V)将(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐(IV)119.5g(0.863mol)加入到三颈瓶中，加入300ml二氯甲烷，加入部分氢氧化钾40g(0.714mol)，苄基三乙胺氯化铵10g(0.576mol)、无水硫酸钠138g(0.972mol)，搅拌10分钟。冰浴下滴加4-氯代-丁酰氯131g(0.929mol)与二氯甲烷200ml溶液，温度控制在10-15℃，约0.5小时，室温搅拌反应5小时。再加入其余的160g(2.857mol)氢氧化钾，反应7小时后，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯，加热全溶，过滤，浓缩得粗品158g。将粗品中加入乙酸乙酯，加热溶解，过滤，冷却得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺122.4g，mp117℃，含量99.8％[α]D25-90.3°(C＝1，丙酮)，收率72％。
实施例16.(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(V)将160g(1.55mol)的(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐(IV)加入到三颈瓶中，加入2L二氯甲烷，加入部分氢氧化钾240g(6mol)，苄基三乙胺氯化铵14g(0.062mol)、无水硫酸钠192g(1.35mol)，搅拌10分钟。冰浴下滴加4-氯代-丁酰氯172g(1.22mol)与二氯甲烷400ml溶液，温度控制在10-15℃，约0.5小时，室温搅拌反应5小时。再加入其余的80g(2mol)氢氧化钾，反应7小时后，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯，加热全溶，过滤，浓缩得粗品160g。将粗品中加入乙酸乙酯，加热溶解，过滤，冷却得(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺137g，mp117℃，含量99.8％[α]D25-91.16°(C＝1，丙酮)，收率69.4％。
权利要求
1.一种以正丙醛、氰化钠为起始原料经斯特雷克、水解、拆分、合环四步反应制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成新工艺，其特征在于在拆分反应中以混旋a-氨基丁酰胺盐酸盐(III)为原料，在有机溶剂的碱性条件下，采用非对映异构体拆分方法，分别获得光学纯的(S)-a-氨基丁酰胺盐酸盐(IV)；和(R)-a-氨基丁酰胺盐酸盐(IV)。
2.根据权利要求1所述的合成新工艺，其特征在于拆分的有机溶剂为C1-C4的低级醇或它们的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的合成新工艺，其特征在于拆分的碱化溶剂为氢氧化钠、氨水、三乙胺、或氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的合成新工艺，其特征在于非对映异构体拆分方法所用的拆分剂为L-+-酒石酸、(+)或(-)-扁桃酸、(+)或(-)苹果酸、(+)或(-)乳酸。
5.根据权利要求1所述的合成新工艺，其特征在于拆分所得粗品重结晶所用的溶剂为C1-C4的低级醇或50％-98％醇-水混合物。
6.根据权利要求2或5所述的合成新工艺，其特征在于所述的C1-C4的低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇。
全文摘要
本发明公开了一种抗癫痫药(S)－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的合成新工艺，以正丙醛、氰化钠为起始原料经斯特雷克、水解、拆分、环合四步反应制得左乙拉西坦。该方法采用非对映异构体拆分方法，在有机溶剂的碱性条件下分别制得(S)－a－氨基丁酰胺盐酸盐(IV)；和(R)－a－氨基丁酰胺盐酸盐(IV)。本发明的合成路线从文献的六步缩短为四步，使收率从4.7％提高到10％。本发明的合成新工艺操作简便，收率高，成本低，更加适合大规模的工业化生产。
文档编号C07D207/00GK1583721SQ0313058
公开日2005年2月23日 申请日期2003年8月20日 优先权日2003年8月20日
发明者李毅亮, 赵倩, 鲍玉荣, 康健磊 申请人:天津泰普药品科技发展有限公司